Ceralasertib (AZD6738) Yksin ja yhdessä Olaparibin tai Durvalumabin kanssa potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaiden on annettava kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden tai arvioiden suorittamista.

2. ARID1A-alaryhmä (N = 39):

   1. Histologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain pahanlaatuisuus, jonka eteneminen on tapahtunut vähintään yhden aikaisemman systeemisen hoidon aikana, mukaan lukien jokin seuraavista kasvaintyypeistä:

      • Munuaissolusyöpä, jossa vallitsee selkeä soluhistologia (kohortti A)
      • Uroteelinen karsinooma (kohortti B)
      • Kaikki haimasyövät (kohortti C)
      • Muut kiinteät kasvaimet, paitsi selväsoluinen munasarjasyöpä ja kohdun limakalvosyöpä (kohortti D)
      • Endometrium- ja munasarjasyöpä (kohortti E)
   2. Formaliinilla kiinnitetty parafiiniin upotettu kasvainkudos, joka voidaan arvioida BAF250a:n ilmentymiselle ARID1A-immunohistokemialla. Primaarinen tai metastaattinen kasvainkudos on sallittu. Potilaille, joilla ei ole arvioitavaa arkistokudosta, voidaan tehdä valinnainen kasvainbiopsia seulonnan aikana, jos muut kelpoisuuskriteerit ovat täyttyneet
   3. Mitattavissa oleva sairaus RECISTillä 1.1

3. Pankkiautomaattien menetysalaryhmä (N = 20):

   1. Histologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain pahanlaatuisuus, jonka eteneminen on tapahtunut vähintään yhden aikaisemman systeemisen hoidon aikana, mukaan lukien jokin seuraavista kasvaintyypeistä:

      • Metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä (N = 10).

        • Potilailla voi olla arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteerien mukaan.
        • Aiempi hoito vähintään yhdellä androgeenisignaalin estäjällä (esim. abirateroni, enzalutamidi, apalutamidi, darolutamidi).
        • Potilaiden on ylläpidettävä testosteronin kastraattitasoja luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin (LHRH) analogia käytettäessä tutkimushoidon aikana (paitsi potilaat, joilla on ollut molemminpuolinen orkiektomia).
        • Edistyminen PCWG3-kriteerien mukaan tutkimukseen saapuessa
      • Kaikki muut kiinteät kasvaimet (N = 10). Potilailla on oltava mitattavissa oleva pehmytkudosairaus RECIST 1.1 -kriteerien mukaan.
   2. Arkistokasvainkudos, joka voidaan arvioida ATM-ilmentymisen suhteen immunohistokemian (IHC) avulla
   3. Todisteet ATM:n häviämisestä joko patogeenisen ATM-mutaation vuoksi kemiluminesenssi-immunomäärityksessä (CLIA) hyväksytyssä määrityksessä ja/tai IHC:n (Ventana Ab) aiheuttaman ATM-ekspression menettämisen. Välianalyysi suoritetaan, kun 10 potilasta on otettu mukaan. Jos alle 50 %:lla kasvaimista ei ole IHC:n ATM-ilmentymistä, jäljelle otettavilta 10 potilaalta vaaditaan todisteita sekä ATM-mutaatiosta että ATM-ekspression häviämisestä (< 5 % kasvainsoluista, jotka ilmentävät ATM:ää) käyttämällä CLIA- sertifioitu IHC-testi (Ventana).

4. ATM Endometrium Cancer -kohortti (N = 30):

   1. Histologisesti vahvistettu kohdun limakalvon syöpä

      o Vähintään 15 potilaalla on oltava patogeeninen ARID1A-muutos CLIA-hyväksytyssä seuraavan sukupolven sekvensointipaneelissa ilman todisteita mikrosatelliitin epävakaudesta, joka on määritelty seuraavan sukupolven sekvensoinnilla ja/tai ehjien epäsopivuuskorjausproteiineilla immunohistokemian perusteella.

   2. Mitattavissa oleva sairaus RECISTillä 1.1.
   3. Arkiston kasvainkudoksen saatavuus BAF250a:n ekspression retrospektiiviseen testaukseen IHC:llä.

   4. on saanut vähintään yhtä aikaisempaa systeemistä hoitoa paikallisesti edenneen tai metastaattisen taudin hoitoon, mukaan lukien eteneminen vähintään yhdellä aikaisemmalla hoitolinjalla, joka sisälsi immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjää ja jota annettiin vähintään 6 viikon ajan

      • Ei saa olla kokenut myrkyllisyyttä, joka olisi johtanut aiemman immuunitarkastuspisteen estäjän lopettamiseen pysyvästi.
      • Kaikkien haittatapahtumien (AE), jotka ovat saaneet aikaisempaa immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjää, on täytynyt olla täysin ratkaistu tai hävinnyt lähtötasolle ennen tämän tutkimuksen seulontaa.
      • Ei saa olla kokenut >= asteen 3 immuunijärjestelmään liittyvää AE:tä tai minkään asteen immuunijärjestelmään liittyvää neurologista tai silmän AE:tä, kun hän on saanut aikaisempaa immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjää. HUOMAA: Potilaat, joilla on endokriininen AE
      • Ei ole tarvinnut käyttää ylimääräistä immunosuppressiota kuin kortikosteroideja haittavaikutusten hoitoon, hän ei ole kokenut haittavaikutuksen uusiutumista, jos se on altistettu uudelleen, eikä tällä hetkellä vaadi ylläpitoannoksia > 10 mg prednisonia tai vastaavaa vuorokaudessa.
   5. Kehon paino > 30 kg

   6. Ei aktiivisia tai aiemmin dokumentoituja autoimmuuni- tai tulehdussairauksia (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiiittiin, Gravesin tauti , nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

      • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö.
      • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito.
      • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa.
      • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisten 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain päätutkijan kuulemisen jälkeen.
      • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla.
5. Todisteet kliinisestä tai radiologisesta etenemisestä ennen tutkimukseen tuloa (paitsi metastaattisen kastraatioresistentin eturauhassyövän (mCRPC) kohortti, joka edellyttää etenemistä PCWG3-kriteerien mukaan).
6. Ikä >= 18 vuotta tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä.
7. Kaikkien aikaisempien hoitoon liittyvien toksisuuksien ratkaiseminen vakavuusasteen 1 tai sitä alempaan asteeseen (paitsi hiustenlähtö).
8. Potilailla on oltava vähintään 3 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on lyhyempi) viimeisestä normaalista tai kokeellisesta ei-sytotoksisesta hoidosta ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta. Potilaiden on oltava yli 21 päivää viimeisestä sytotoksisen kemoterapian annoksesta ennen C1D1:tä. Immunoterapian vähimmäispesuaika on 42 päivää ennen C1D1:tä.
9. Sädehoito tulee suorittaa > 7 päivää ennen kurssia 1 päivä 1 (C1D1) tai > 28 päivää ennen C1D1:tä potilailla, jotka saavat säteilyä yli 30 %:iin luuytimestä.

10. Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:

    • Hemoglobiini (Hgb) >= 9,0 g/dl ilman verensiirtoa 14 päivän aikana ennen seulontalaboratorioarviointia.
    • Verihiutaleet (Plt) > 100 000 x 10^9/l.
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1,5 x 10^9/l.
    • Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (GFR) >= 45 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälön tai 24 tunnin virtsankeräyksen perusteella.
    • Aspartaattiaminotransferaasi (AST)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 2,5 x normaalin yläraja (ULN) (< 5 x ULN potilailla, joilla tiedetään maksametastaaseja).
    • Kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN (suora bilirubiini < 1,5 x ULN potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin tauti tai UGT1A1-homotsygootti).
11. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.

12. Ceralasertibin ja olaparibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska ATR- ja PARP-estäjien sekä muiden tässä tutkimuksessa käytettyjen terapeuttisten lääkkeiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ennen tutkimukseen osallistumista ja opintoihin osallistumisen kesto. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

    1. Seksuaalisesti aktiivisten miespotilaiden on oltava valmiita käyttämään esteehkäisyä tutkimuksen ajan ja viikon ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen kaikkien seksikumppanien kanssa. Miespotilaiden on käytettävä kondomia hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen ollessaan sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, jos he ovat hedelmällisessä iässä. Todellinen pidättäytyminen molemmista sukupuolista on hyväksyttävä ehkäisymuoto, ja se on dokumentoitava sellaisena.

    2. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen C1D1-hoitoa. Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai lapsettomuustilasta on dokumentoitava. Postmenopausaali määritellään seuraavasti:

       • Yli 50-vuotias ja amenorreainen vähintään 12 kuukautta kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen.
       • Dokumentointi peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, molemminpuolisella munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimien ligaatiolla, säteilyn aiheuttama munanpoisto, jossa viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten, kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet > 1 vuoden väli viimeisistä kuukautisista
       • Amenorrea 12 kuukauden ajan ja seerumin follikkelia stimuloiva hormoni (FSH), luteinisoiva hormoni (LH) ja plasman estradiolitasot postmenopausaalisella alueella alle 50-vuotiaiden naisten laitoksessa.
13. Kyky ymmärtää kirjallista tietoon perustuvaa suostumusasiakirjaa ja pystyä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja määräaikaisten käyntien ja tutkimusten ajan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Anamneesissa hoitoa vaativa sekundaarinen pahanlaatuisuus 1 vuoden sisällä ennen seulontaa, lukuun ottamatta kohdunkaulan in situ karsinoomaa, ei-melanooma-ihosyöpää, matalan/keskitason riskin paikallista eturauhassyöpää (=< Gleason 7, =< T2N0M0 ja eturauhassyöpä) spesifinen antigeeni (PSA) = < 20 ng/ml diagnoosin yhteydessä) (ei koske eturauhassyöpäkohorttia), duktaalinen syöpä in situ, I vaiheen kohtusyöpä ja ei-lihakseen invasiivinen uroteelisyövä
2. Potilaat, jotka saavat tai ovat saaneet 14 päivän kuluessa C1D1:stä kortikosteroideja annoksena > 10 mg/vrk prednisonia (tai vastaavaa).
3. Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä tai myelodysplastiseen oireyhtymään viittaavia oireita.
4. Aiempi hoito ATR-estäjillä
5. Suuret kirurgiset toimenpiteet < 28 päivää ennen C1D1:tä. Potilaiden on täytynyt toipua luokkaan = < 1 kaikista kirurgiseen toimenpiteeseen liittyvistä haittatapahtumista.

6. Hoitamattomat keskushermoston etäpesäkkeet. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos:

   • Kortikosteroideja ei vaadita tutkimukseen tullessa
   • Radiografisesti ja kliinisesti stabiili vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa
   • Ei todisteita kasvaimen sisäisestä verenvuodosta
   • Ei näyttöä nykyisestä tai aiemmasta leptomeningeaalisesta sairaudesta.

7. Kliinisesti merkittävät ruoansulatuskanavan poikkeavuudet, jotka voivat lisätä lääkkeiden imeytymisen heikkenemisen riskiä, ​​mukaan lukien:

   • Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavia lääkkeitä
   • Aktiivinen peptinen haavasairaus
   • Tunnetut intraluminaaliset metastaattiset leesiot
   • Aiempi vatsan fisteli tai suolen perforaatio
   • Aiempi suolitukos 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa
   • Tunnettu imeytymishäiriö
   • Merkittävä ohutsuolen resektio.
8. Friderician QT-korjauskaava (QTcF) > 470 ms (naiset) tai > 450 ms (miehet) seulontasähkökardiografiassa (EKG) tai lähisukuhistoriassa synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai äkillinen sydänkuolema alle 40-vuotiaana.

9. Aiemmin yksi tai useampi seuraavista sydän- ja verisuonisairauksista viimeisen 6 kuukauden aikana:

   • Sydäninfarkti
   • Epästabiili angina
   • Ohimenevä iskeeminen kohtaus tai aivoverenkiertohäiriö
   • Hallitsematon rytmihäiriö. Taajuusohjattu eteisvärinä/lepatus ei ole tutkimuksen poissulkeminen.
   • Luokka III tai IV sydämen vajaatoiminta tai dokumentoitu vasemman kammion (LV) ejektiofraktio < 50 % (seulonta ei vaadittu).
10. Hallitsematon verenpaine, joka määritellään systolisella verenpaineella > 160 mmHg ja/tai diastolisella verenpaineella > 100 mmHg. Verenpainetta alentavan hoito-ohjelman muuttaminen ja uudelleenseulonta on sallittua.
11. Suhteellinen hypotensio, jossa systolinen lepopaine on alle 90 mm Hg ja diastolinen alle 60 mm Hg tai oireinen ortostaattinen hypotensio.
12. Mikä tahansa vakava ja/tai epästabiili olemassa oleva lääketieteellinen, psykiatrinen tai muu sairaus, joka voi haitata potilaan turvallisuutta tai noudattamista tutkimusmenetelmissä, mukaan lukien hallitsematon infektio, joka vaatii parenteraalisia antibiootteja.

13. Voimakkaiden sytokromi P450:n, perheen 3, alaperheen A (CYP3A4) estäjien, vahvojen CYP3A4-indusoijien, CYP3A4-substraattien, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, tai CYP2B6-substraattien, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, samanaikainen käyttö 21 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan kumpi on lyhyempi, ennen Tutkimushoidon C1D1

    • Kasviperäisten ravintolisien tai "kansanhoitojen" (ja lääkkeiden ja elintarvikkeiden, jotka säätelevät merkittävästi CYP3A:n toimintaa) käyttöä ei tulisi suositella. Tarvittaessa tällaisia ​​valmisteita voidaan antaa varoen ja käytön syy dokumentoidaan tapausraporttilomakkeella (CRF).
14. Tunnettu yliherkkyys olaparibille, ceralasertibille, durvalumabille (soveltuen potilaan saamiin tutkimuslääkkeisiin) tai jollekin valmisteen apuaineelle tai mikä tahansa vasta-aihe syöpälääkkeen yhdistelmälle paikallisten lääkeohjeiden mukaisesti.
15. Tunnettu krooninen aktiivinen B- tai C-hepatiitti (määritelty positiivisen viruskuorman perusteella; seulonta ei vaadita).
16. Immuunipuutteiset potilaat, mukaan lukien potilaat, jotka ovat serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV), kroonista immunosuppressiota saavat potilaat tai potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen tai napanuoraverensiirto.