Ceralasertib (AZD6738) solo y en combinación con olaparib o durvalumab en pacientes con tumores sólidos

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de la realización de procedimientos o evaluaciones específicos del estudio.

2. Subgrupo ARID1A (N = 39):

   1. Tumor maligno sólido localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente con progresión en al menos una terapia sistémica previa, incluido uno de los siguientes tipos de tumor:

      • Carcinoma de células renales con histología predominante de células claras (Cohorte A)
      • Carcinoma urotelial (Cohorte B)
      • Todos los cánceres de páncreas (Cohorte C)
      • Otros tumores sólidos excluyendo cáncer de ovario de células claras y cáncer de endometrio (Cohorte D)
      • Cáncer de endometrio y ovario (cohorte E)
   2. Tejido tumoral embebido en parafina fijado en formalina evaluable para la expresión de BAF250a mediante inmunohistoquímica ARID1A. Se permite el tejido tumoral primario o metastásico. Los pacientes sin tejido de archivo evaluable pueden someterse a una biopsia tumoral opcional durante la selección si se han cumplido otros criterios de elegibilidad.
   3. Enfermedad medible por RECIST 1.1

3. Subgrupo de pérdida de cajero automático (N = 20):

   1. Tumor maligno sólido localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente con progresión en al menos una terapia sistémica previa, incluido uno de los siguientes tipos de tumor:

      • Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (N = 10).

        • Los pacientes pueden tener una enfermedad evaluable o medible según los criterios RECIST 1.1.
        • Tratamiento previo con al menos un inhibidor de la señalización de andrógenos (p. abiraterona, enzalutamida, apalutamida, darolutamida).
        • Se requerirá que los pacientes mantengan los niveles de castración de testosterona durante el tratamiento del estudio con el uso del análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) (excepto para los pacientes con antecedentes de orquiectomía bilateral).
        • Progresión según los criterios PCWG3 al ingreso al estudio
      • Todos los demás tumores malignos de tumores sólidos (N = 10). Los pacientes deben tener una enfermedad medible de los tejidos blandos según los criterios RECIST 1.1.
   2. Tejido tumoral de archivo evaluable para la expresión de ATM mediante inmunohistoquímica (IHC)
   3. Evidencia de pérdida de ATM por mutación patógena de ATM en ensayo aprobado por inmunoensayo quimioluminiscente (CLIA) y/o pérdida de expresión de ATM por IHC (Ventana Ab). Se realizará un análisis intermedio después de que se inscriban 10 pacientes. Si menos del 50 % de los tumores tienen ausencia de expresión de ATM por IHC, se requerirá la inscripción posterior de los 10 pacientes restantes para tener evidencia tanto de mutación de ATM como de pérdida de expresión de ATM (< 5 % de células tumorales que expresan ATM) usando CLIA- Prueba IHC certificada (Ventana).

4. Cohorte de cáncer de endometrio ATM (N = 30):

   1. Cáncer de endometrio confirmado histológicamente

      o Un mínimo de 15 pacientes deben tener la presencia de alteración patógena ARID1A en el panel de secuenciación de próxima generación aprobado por CLIA sin evidencia de inestabilidad de microsatélites definida por secuenciación de próxima generación y/o presencia de proteínas reparadoras de desajustes intactas por inmunohistoquímica.

   2. Enfermedad medible por RECIST 1.1.
   3. Disponibilidad de tejido tumoral de archivo para pruebas retrospectivas de expresión de BAF250a por IHC.

   4. Ha recibido al menos una línea previa de terapia sistémica para el tratamiento de enfermedad metastásica o localmente avanzada, incluida la progresión en al menos una línea anterior de terapia que contiene un inhibidor del punto de control inmunitario que se administró durante un mínimo de 6 semanas.

      • No debe haber experimentado una toxicidad que condujo a la interrupción permanente del inhibidor del punto de control inmunitario anterior.
      • Todos los eventos adversos (AE) mientras recibía un inhibidor del punto de control inmunitario anterior deben haberse resuelto por completo o haberse resuelto al valor inicial antes de la selección para este estudio.
      • No debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunitario >= Grado 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunitario de cualquier grado mientras recibía previamente un inhibidor del punto de control inmunitario. NOTA: Los pacientes con EA endocrino de
      • No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional que no sean corticosteroides para el manejo de un EA, no haber experimentado la recurrencia de un EA si se volvió a desafiar y no requerir actualmente dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o equivalente por día.
   5. Peso corporal >30 kg

   6. Sin trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [por ejemplo, colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves , artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

      • Pacientes con vitíligo o alopecia.
      • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal.
      • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
      • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el investigador principal.
      • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta.
5. Evidencia de progresión clínica o radiográfica antes del ingreso al estudio (excepto la cohorte de cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (mCRPC) que requiere progresión según los criterios PCWG3).
6. Edad >= 18 años al momento de firmar el consentimiento informado.
7. Resolución de todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo a grado 1 de gravedad o menos (excepto alopecia).
8. Los pacientes deben tener al menos 3 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) desde la última terapia estándar o experimental no citotóxica antes de la primera dosis de la terapia del protocolo. Los pacientes deben tener > 21 días desde la última dosis de quimioterapia citotóxica antes de C1D1. El período mínimo de lavado para la inmunoterapia es de 42 días antes de C1D1.
9. La radioterapia debe completarse > 7 días antes del curso 1 día 1 (C1D1) o > 28 días antes de C1D1 para pacientes que reciben radiación en más del 30 % de la médula ósea.

10. Función adecuada del órgano definida por:

    • Hemoglobina (Hgb) >= 9,0 g/dL en ausencia de transfusión dentro de los 14 días anteriores a la evaluación de laboratorio de detección.
    • Recuento de plaquetas (Plt) > 100.000 x 10^9/L.
    • Recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 x 10^9/L.
    • Tasa de filtración glomerular estimada (TFG) >= 45 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault o la recolección de orina de 24 horas.
    • Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 x límite superior normal (ULN) (< 5x ULN en pacientes con metástasis hepática conocida).
    • Bilirrubina total < 1,5 x ULN (bilirrubina directa < 1,5 x ULN en pacientes con enfermedad de Gilbert conocida u homocigotos UGT1A1).
11. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

12. Se desconocen los efectos de ceralasertib y olaparib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los inhibidores de ATR y PARP, así como otros fármacos terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos antes de ingresar al estudio y para el duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

    1. Los pacientes masculinos sexualmente activos deben estar dispuestos a usar anticonceptivos de barrera durante la duración del estudio y durante 1 semana después de la última administración del fármaco del estudio, con todas las parejas sexuales. Los pacientes varones deben usar un preservativo durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar una forma anticonceptiva altamente efectiva durante 6 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio si están en edad fértil. La verdadera abstinencia para ambos sexos es una forma aceptable de anticoncepción y debe documentarse como tal.

    2. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores al tratamiento con C1D1. Se debe documentar la evidencia del estado posmenopáusico o el estado de no tener hijos. La posmenopausia se define como:

       • Mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses tras la suspensión de todos los tratamientos hormonales exógenos.
       • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ovariectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas, ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace > 1 año, menopausia inducida por quimioterapia con > 1 año de intervalo desde la última menstruación
       • Amenorreica durante 12 meses y niveles séricos de hormona folículo estimulante (FSH), hormona luteinizante (LH) y estradiol plasmático en el rango posmenopáusico para la institución para mujeres menores de 50 años.
13. Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado por escrito y capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de neoplasias malignas secundarias que requieran tratamiento en el año anterior a la selección, con la excepción de carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado de riesgo bajo/intermedio (=< Gleason 7, =< T2N0M0 y próstata- antígeno específico (PSA) = < 20 ng/ml en el momento del diagnóstico) (no aplicable para la cohorte de cáncer de próstata), carcinoma ductal in situ, cáncer de útero en estadio I y carcinoma urotelial no invasivo del músculo
2. Pacientes que reciben, o han recibido dentro de los 14 días de C1D1, corticosteroides a una dosis > 10 mg/día de prednisona (o equivalente).
3. Pacientes con síndrome mielodisplásico o características sugestivas de síndrome mielodisplásico.
4. Tratamiento previo con inhibidor de ATR
5. Procedimientos quirúrgicos mayores < 28 días antes de C1D1. Los pacientes deben haberse recuperado a un grado =< 1 para cualquier evento adverso relacionado con el procedimiento quirúrgico.

6. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas. Los pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) previamente tratadas son elegibles si:

   • No se requieren corticosteroides al ingresar al estudio
   • Estable clínica y radiográficamente durante al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio
   • Sin evidencia de hemorragia intratumoral
   • Sin evidencia de enfermedad leptomeníngea actual o previa.

7. Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden aumentar el riesgo de disminución de la absorción de medicamentos, que incluyen:

   • Incapacidad para tragar medicamentos orales.
   • Enfermedad de úlcera péptica activa
   • Lesiones metastásicas intraluminales conocidas
   • Antecedentes de fístula abdominal o perforación intestinal
   • Antecedentes de obstrucción intestinal en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
   • Síndrome de malabsorción conocido
   • Resección significativa del intestino delgado.
8. Fórmula de corrección de QT de Fridericia (QTcF) > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres) en electrocardiografía (ECG) de detección, o antecedentes familiares inmediatos de síndrome de QT largo congénito o muerte súbita cardíaca antes de los 40 años.

9. Antecedentes de una o más de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses:

   • Infarto de miocardio
   • angina inestable
   • Ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular
   • Arritmia no controlada. La fibrilación/aleteo auricular de frecuencia controlada no es una exclusión del estudio.
   • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LV) documentada de < 50% (no se requiere detección).
10. Hipertensión no controlada definida por presión arterial sistólica > 160 mm Hg y/o presión arterial diastólica > 100 mm Hg. Se permite el ajuste del régimen antihipertensivo y la reevaluación.
11. Hipotensión relativa con presión arterial en reposo de menos de 90 mm Hg sistólica y menos de 60 mm Hg diastólica o hipotensión ortostática sintomática.
12. Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave y/o inestable que pueda interferir con la seguridad del paciente o el cumplimiento de los procedimientos del estudio, incluida la infección no controlada que requiere antibióticos parenterales.

13. El uso concomitante de inhibidores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A4), inductores potentes de CYP3A4, sustratos de CYP3A4 con índice terapéutico estrecho o sustratos de CYP2B6 con índice terapéutico estrecho dentro de los 21 días o 5 semividas, lo que sea más corto, antes de C1D1 del tratamiento del estudio

    • Se debe desaconsejar el uso de suplementos herbales o "remedios caseros" (y medicamentos y alimentos que modulan significativamente la actividad de CYP3A). Si se considera necesario, dichos productos pueden administrarse con precaución y el motivo de uso documentado en el formulario de informe de caso (CRF).
14. Una hipersensibilidad conocida a olaparib, ceralasertib, durvalumab (según corresponda a los medicamentos del estudio que recibe el paciente), o cualquier excipiente del producto o cualquier contraindicación para la combinación de agentes anticancerígenos según la información de prescripción local.
15. Una hepatitis B o C activa crónica conocida (definida por carga viral positiva; no se requiere detección).
16. Pacientes inmunocomprometidos, incluidos aquellos con serología positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), aquellos que reciben inmunosupresión crónica o aquellos con trasplante alogénico o de sangre de cordón umbilical previo.