Ceralasertib (AZD6738) 单独和与 Olaparib 或 Durvalumab 联合治疗实体瘤患者

纳入标准：

1. 在执行特定于研究的程序或评估之前，患者必须提供书面知情同意书。

2. ARID1A 子组（N = 39）：

   1. 组织学证实的局部晚期或转移性实体瘤恶性肿瘤，在至少一种既往全身治疗后进展，包括以下肿瘤类型之一：

      • 以透明细胞组织学为主的肾细胞癌（队列 A）
      • 尿路上皮癌（队列 B）
      • 所有胰腺癌（队列 C）
      • 其他实体瘤，不包括透明细胞卵巢癌和子宫内膜癌（队列 D）
      • 子宫内膜癌和卵巢癌（队列 E）
   2. 福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤组织可通过 ARID1A 免疫组织化学评估 BAF250a 表达。 原发性或转移性肿瘤组织是允许的。 如果满足其他资格标准，则没有可评估档案组织的患者可以在筛选期间进行可选的肿瘤活检
   3. RECIST 1.1 可测量的疾病

3. ATM 丢失分组 (N = 20)：

   1. 组织学证实的局部晚期或转移性实体瘤恶性肿瘤，在至少一种既往全身治疗后进展，包括以下肿瘤类型之一：

      • 转移性去势抵抗性前列腺癌（N = 10）。

        • 根据 RECIST 1.1 标准，患者可能患有可评估或可测量的疾病。
        • 先前使用至少一种雄激素信号抑制剂（例如 阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺）。
        • 在使用促黄体激素释放激素 (LHRH) 类似物进行研究治疗期间，患者将需要保持去势睾酮水平（有双侧睾丸切除术史的患者除外）。
        • 进入研究时按 PCWG3 标准进行的进展
      • 所有其他实体瘤恶性肿瘤 (N = 10)。 RECIST 1.1 标准要求患者患有可测量的软组织疾病。
   2. 可通过免疫组织化学 (IHC) 评估 ATM 表达的存档肿瘤组织
   3. 化学发光免疫测定 (CLIA) 批准的测定中致病性 ATM 突变导致 ATM 丢失的证据和/或 IHC (Ventana Ab) 导致 ATM 表达丢失的证据。 入组 10 名患者后将进行中期分析。 如果 IHC 检测不到 50% 的肿瘤没有 ATM 表达，则需要使用 CLIA 对剩余 10 名患者进行后续登记，以提供 ATM 突变和 ATM 表达缺失的证据（< 5% 的肿瘤细胞表达 ATM）-经过认证的 IHC 测试 (Ventana)。

4. ATM 子宫内膜癌队列（N = 30）：

   1. 经组织学证实的子宫内膜癌

      o 至少 15 名患者必须在 CLIA 批准的下一代测序面板上存在致病性 ARID1A 改变，没有下一代测序定义的微卫星不稳定性和/或免疫组织化学存在完整错配修复蛋白的证据。

   2. RECIST 1.1 可测量的疾病。
   3. 用于通过 IHC 回顾性测试 BAF250a 表达的存档肿瘤组织的可用性。

   4. 已接受过至少一种用于治疗局部晚期或转移性疾病的先前系统治疗，包括至少一种包含免疫检查点抑制剂的先前治疗线进展至少 6 周

      • 不得经历过导致永久停用先前免疫检查点抑制剂的毒性。
      • 在筛选本研究之前，接受先前免疫检查点抑制剂的所有不良事件 (AE) 必须完全解决或解决到基线。
      • 在接受先前的免疫检查点抑制剂治疗时，不得经历过 >= 3 级免疫相关 AE 或任何级别的免疫相关神经系统或眼部 AE。 注意：患有内分泌 AE 的患者
      • 不得需要使用除皮质类固醇以外的额外免疫抑制来治疗 AE，如果再次挑战，则 AE 不会复发，并且目前不需要每天 > 10 mg 泼尼松或等效剂量的维持剂量。
   5. 体重 >30 公斤

   6. 无活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如，结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外）、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

      • 白斑或脱发患者。
      • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）接受激素替代治疗后情况稳定。
      • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病。
      • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只有在与首席研究员协商后才能包括在内。
      • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者。
5. 进入研究前临床或影像学进展的证据（转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 队列除外，其需要根据 PCWG3 标准进展）。
6. 签署知情同意书时年龄 >= 18 岁。
7. 解决所有先前治疗相关的毒性，严重程度为 1 级或更低（脱发除外）。
8. 患者必须距离最后一次标准或实验性非细胞毒性治疗至少 3 周或 5 个半衰期（以较短者为准），然后再进行首剂方案治疗。 患者距离 C1D1 之前最后一次细胞毒性化疗剂量必须 > 21 天。 免疫疗法的最短清除期为 C1D1 之前的 42 天。
9. 放射治疗必须在第 1 天第 1 天 (C1D1) 之前 > 7 天或接受超过 30% 骨髓放射治疗的患者在 C1D1 之前 > 28 天完成。

10. 充分的器官功能定义如下：

    • 血红蛋白 (Hgb) >= 9.0 g/dL 在筛选实验室评估前 14 天内没有输血。
    • 血小板 (Plt) 计数 > 100,000 x 10^9/L。
    • 中性粒细胞绝对计数 > 1.5 x 10^9/L。
    • 根据 Cockcroft-Gault 方程或 24 小时尿液收集估计的肾小球滤过率 (GFR) >= 45 ml/min。
    • 天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) < 2.5 x 正常值上限 (ULN)（< 5x ULN 对于已知肝转移的患者）。
    • 总胆红素 < 1.5 x ULN（在已知吉尔伯特病或 UGT1A1 纯合子患者中，直接胆红素 < 1.5 x ULN）。
11. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。

12. ceralasertib 和 olaparib 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且由于 ATR 和 PARP 抑制剂以及本试验中使用的其他治疗药物已知具有致畸作用，因此有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和为了研究参与的持续时间。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

    1. 性活跃的男性患者必须愿意在研究期间和最后一次研究药物给药后 1 周内与所有性伴侣使用屏障避孕。 男性患者在治疗期间和最后一剂研究药物后 6 个月内与孕妇或有生育能力的女性发生性关系时必须使用避孕套。 男性患者的女性伴侣如果有生育能力，也应在最后一次研究药物给药后 6 个月内使用高效避孕方法。 任何性别的真正禁欲都是可接受的避孕方式，必须记录在案。

    2. 育龄妇女必须在 C1D1 治疗前 7 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性。 必须记录绝经后状态或未生育状态的证据。 绝经后定义为：

       • 停止所有外源性激素治疗后，年龄超过 50 岁且闭经至少 12 个月。
       • 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术但不是输卵管结扎术进行不可逆手术绝育的记录，最后一次月经> 1年前的放射诱导卵巢切除术，自上次月经> 1年间隔的化疗引起的绝经
       • 绝经 12 个月且血清促卵泡激素 (FSH)、黄体生成素 (LH) 和血浆雌二醇水平在该机构的绝经后范围内，适用于 50 岁以下的女性。
13. 能够理解书面知情同意书，并能够在研究期间遵守协议，包括接受治疗和安排的访问和检查。

排除标准：

1. 筛选前 1 年内需要治疗的继发性恶性肿瘤病史，但宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、低/中风险局限性前列腺癌（=< Gleason 7，=< T2N0M0 和前列腺-诊断时特异性抗原 (PSA) =< 20 ng/mL）（不适用于前列腺癌队列）、原位导管癌、I 期子宫癌和非肌肉浸润性尿路上皮癌
2. 接受或在 C1D1 后 14 天内接受皮质类固醇治疗的患者，剂量 > 10 mg/天的泼尼松（或等效药物）。
3. 患有骨髓增生异常综合征或提示骨髓增生异常综合征的特征的患者。
4. 先前使用 ATR 抑制剂治疗
5. C1D1 之前 < 28 天的主要外科手术。 对于与外科手术相关的任何不良事件，患者必须已恢复到等级 =< 1。

6. 未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移。 如果符合以下条件，则先前接受过中枢神经系统 (CNS) 转移的患者符合条件：

   • 研究开始时不需要皮质类固醇
   • 进入研究前至少 4 周放射学和临床稳定
   • 没有肿瘤内出血的证据
   • 没有证据表明目前或既往患有软脑膜疾病。

7. 临床上显着的胃肠道异常可能会增加药物吸收减少的风险，包括：

   • 无法吞咽口服药物
   • 活动性消化性溃疡病
   • 已知的腔内转移性病变
   • 腹瘘或肠穿孔史
   • 进入研究前 6 个月内有肠梗阻史
   • 已知的吸收不良综合征
   • 显着切除小肠。
8. Fridericia 的 QT 校正公式 (QTcF) > 470 ms（女性）或 > 450 ms（男性）筛查心电图 (ECG)，或先天性长 QT 综合征或 40 岁以下心源性猝死的直系家族史。

9. 过去 6 个月内任何一种或多种以下心血管疾病的病史：

   • 心肌梗塞
   • 不稳定型心绞痛
   • 短暂性脑缺血发作或脑血管意外
   • 不受控制的心律失常。 速率控制的心房颤动/扑动不排除在研究之外。
   • III 级或 IV 级充血性心力衰竭或记录的左心室 (LV) 射血分数 < 50%（不需要筛查）。
10. 未控制的高血压定义为收缩压 > 160 毫米汞柱和/或舒张压 > 100 毫米汞柱。 允许调整抗高血压方案和重新筛查。
11. 静息收缩压低于 90 毫米汞柱和舒张压低于 60 毫米汞柱的相对低血压或症状性直立性低血压。
12. 任何严重和/或不稳定的预先存在的医疗、精神病或其他可能影响患者安全或遵守研究程序的情况，包括需要肠外抗生素的不受控制的感染。

13. 在 21 天或 5 个半衰期内同时使用强细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A (CYP3A4) 抑制剂、强 CYP3A4 诱导剂、具有窄治疗指数的 CYP3A4 底物或具有窄治疗指数的 CYP2B6 底物，以较短者为准，之前研究治疗的 C1D1

    • 不鼓励使用草药补充剂或“民间疗法”（以及显着调节 CYP3A 活性的药物和食物）。 如果认为有必要，可以谨慎使用此类产品，并在病例报告表 (CRF) 中记录使用原因。
14. 已知对奥拉帕尼、ceralasertib、durvalumab（适用于患者正在接受的研究药物）或产品的任何赋形剂过敏，或根据当地处方信息对联合抗癌剂有任何禁忌症。
15. 已知的慢性活动性乙型或丙型肝炎（由阳性病毒载量定义；不需要筛查）。
16. 免疫功能低下的患者，包括人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性的患者、接受慢性免疫抑制的患者，或先前接受过同种异体或脐带血移植的患者。