Ceralasertib (AZD6738) alene og i kombinasjon med Olaparib eller Durvalumab hos pasienter med solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må gi skriftlig informert samtykke før studiespesifikke prosedyrer eller vurderinger utføres.

2. ARID1A-undergruppe (N = 39):

   1. Histologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk solid tumor malignitet med progresjon på minst én tidligere systemisk terapi, inkludert en av følgende tumortyper:

      • Nyrecellekarsinom med dominerende klarcellet histologi (Kohort A)
      • Urotelialt karsinom (kohort B)
      • Alle kreft i bukspyttkjertelen (Kohort C)
      • Andre solide svulster unntatt klarcellet eggstokkreft og endometriekreft (Kohort D)
      • Endometrie- og eggstokkreft (Kohort E)
   2. Formalinfiksert parafininnstøpt tumorvev som kan evalueres for BAF250a-uttrykk ved ARID1A-immunhistokjemi. Primært eller metastatisk tumorvev er tillatt. Pasienter uten evaluerbart arkivvev kan gjennomgå valgfri tumorbiopsi under screening hvis andre kvalifikasjonskriterier er oppfylt
   3. Målbar sykdom ved RECIST 1.1

3. ATM Tap undergruppe (N = 20):

   1. Histologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk solid tumor malignitet med progresjon på minst én tidligere systemisk terapi, inkludert en av følgende tumortyper:

      • Metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (N = 10).

        • Pasienter kan ha evaluerbar eller målbar sykdom etter RECIST 1.1-kriterier.
        • Tidligere behandling med minst én androgensignalhemmer (f.eks. abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid).
        • Pasienter vil bli pålagt å opprettholde kastratnivåer av testosteron under studiebehandling med bruk av luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH)-analog (unntatt pasienter med bilateral orkiektomi i anamnesen).
        • Progresjon etter PCWG3-kriterier ved studiestart
      • Alle andre solide tumormaligniteter (N = 10). Pasienter er pålagt å ha målbar bløtvevssykdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier.
   2. Arkivert tumorvev som kan evalueres for ATM-uttrykk ved immunhistokjemi (IHC)
   3. Bevis på ATM-tap ved enten patogen ATM-mutasjon i Chemiluminescent Immunoassay (CLIA)-godkjent analyse og/eller tap av ATM-ekspresjon av IHC (Ventana Ab). En interimsanalyse vil bli utført etter at 10 pasienter er registrert. Hvis mindre enn 50 % av svulstene har fravær av ATM-ekspresjon av IHC, vil påfølgende registrering av de resterende 10 pasientene være nødvendig for å ha bevis for både ATM-mutasjon og tap av ATM-ekspresjon (< 5 % av tumorceller som uttrykker ATM) ved bruk av CLIA- sertifisert IHC-test (Ventana).

4. ATM Endometrial Cancer Cohort (N = 30):

   1. Histologisk bekreftet endometriekreft

      o Minst 15 pasienter må ha tilstedeværelsen av patogen ARID1A-endring på CLIA-godkjent neste generasjons sekvenseringspanel uten bevis for mikrosatellitt-ustabilitet definert av neste generasjons sekvensering og/eller tilstedeværelse av intakte reparasjonsproteiner for mismatch ved immunhistokjemi.

   2. Målbar sykdom ved RECIST 1.1.
   3. Tilgjengelighet av arkivsvulstvev for retrospektiv testing av BAF250a-uttrykk av IHC.

   4. Har mottatt minst én tidligere linje med systemisk terapi for behandling av lokalt avansert eller metastatisk sykdom, inkludert progresjon på minst én tidligere behandlingslinje som inneholder en immunkontrollpunkthemmer som ble administrert i en minimumsvarighet på 6 uker

      • Må ikke ha opplevd en toksisitet som førte til permanent seponering av tidligere immunsjekkpunkthemmer.
      • Alle uønskede hendelser (AE) mens du mottar tidligere immunkontrollpunkthemmer må være fullstendig forsvunnet eller forsvunnet til baseline før screening for denne studien.
      • Må ikke ha opplevd en >= grad 3 immunrelatert AE eller en immunrelatert nevrologisk eller okulær AE av noen grad mens du tidligere har fått immunkontrollpunkthemmer. MERK: Pasienter med endokrin AE av
      • Må ikke ha krevd bruk av ytterligere immunsuppresjon annet enn kortikosteroider for behandling av en AE, ikke ha opplevd tilbakefall av en AE hvis den ble utfordret på nytt, og for øyeblikket ikke kreve vedlikeholdsdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende per dag.
   5. Kroppsvekt >30 kg

   6. Ingen aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom , revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

      • Pasienter med vitiligo eller alopecia.
      • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning.
      • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi.
      • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter samråd med hovedetterforskeren.
      • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene.
5. Bevis på klinisk eller radiografisk progresjon før studiestart (unntatt metastatisk kastrat-resistent prostatakreft (mCRPC) kohort som krever progresjon etter PCWG3-kriterier).
6. Alder >= 18 år ved signering av informert samtykkeskjema.
7. Oppløsning av alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter til grad 1 eller lavere (unntatt alopecia).
8. Pasienter må være minst 3 uker eller 5 halveringstider (den som er kortest) fra siste standard eller eksperimentell ikke-cytotoksisk behandling før første dose av protokollbehandling. Pasienter må være > 21 dager fra siste dose av cytotoksisk kjemoterapi før C1D1. Minimum utvaskingsperiode for immunterapi er 42 dager før C1D1.
9. Strålebehandling må fullføres > 7 dager før kurs 1 dag 1 (C1D1) eller > 28 dager før C1D1 for pasienter som får stråling til mer enn 30 % av benmargen.

10. Tilstrekkelig organfunksjon som definert av:

    • Hemoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dL i fravær av transfusjon innen 14 dager før screening laboratorievurdering.
    • Antall blodplater (Plt) > 100 000 x 10^9/L.
    • Absolutt nøytrofiltall > 1,5 x 10^9/L.
    • Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 45 ml/min basert på Cockcroft-Gault-ligningen eller 24 timers urinsamling.
    • Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 x øvre normalgrense (ULN) (< 5x ULN hos pasienter med kjente levermetastaser).
    • Totalt bilirubin < 1,5 x ULN (direkte bilirubin < 1,5 x ULN hos pasienter med kjent Gilberts sykdom eller UGT1A1 homozygot).
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.

12. Effekten av ceralasertib og olaparib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi ATR- og PARP-hemmere så vel som andre terapeutiske legemidler som brukes i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke 2 svært effektive former for prevensjon før studiestart og for varighet av studiedeltakelsen. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

    1. Mannlige pasienter som er seksuelt aktive må være villige til å bruke barriereprevensjon under studiens varighet og i 1 uke etter siste studielegemiddeladministrasjon, med alle seksuelle partnere. Mannlige pasienter må bruke kondom under behandling og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikament(er) når de har samleie med en gravid kvinne eller med en kvinne i fertil alder. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon i 6 måneder etter siste dose av studiemedikament(er) hvis de er i fertil alder. Ekte avholdenhet for begge kjønn er en akseptabel form for prevensjon og må dokumenteres som sådan.

    2. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager før C1D1-behandling. Bevis for postmenopausal status eller ikke-fødende status må dokumenteres. Postmenopausal er definert som:

       • Eldret mer enn 50 år og amenoréisk i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger.
       • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering, stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for > 1 år siden, cellegift-indusert overgangsalder med > 1 års intervall siden siste mens
       • Amenorrhoeic i 12 måneder og serum follikkelstimulerende hormon (FSH), luteiniserende hormon (LH) og plasma østradiol nivåer i postmenopausal området for institusjonen for kvinner under 50 år.
13. Evne til å forstå et skriftlig informert samtykkedokument, og i stand til å overholde protokollen for varigheten av studien, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med sekundær malignitet som krever behandling innen 1 år før screening, med unntak av karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft med lav/middels risiko (=< Gleason 7, =< T2N0M0 og prostata- spesifikt antigen (PSA) =< 20 ng/ml ved diagnose) (ikke aktuelt for prostatakreftkohort), duktalt karsinom in situ, stadium I livmorkreft og ikke-muskelinvasivt urotelialt karsinom
2. Pasienter som mottar, eller har mottatt innen 14 dager etter C1D1, kortikosteroider i en dose > 10 mg/dag av prednison (eller tilsvarende).
3. Pasienter med myelodysplastisk syndrom eller trekk som tyder på myelodysplastisk syndrom.
4. Tidligere behandling med ATR-hemmer
5. Store kirurgiske inngrep < 28 dager før C1D1. Pasienter må ha kommet seg til grad =< 1 for eventuelle uønskede hendelser knyttet til det kirurgiske inngrepet.

6. Ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS). Pasienter med tidligere behandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert hvis:

   • Ingen krav om kortikosteroider ved studiestart
   • Radiografisk og klinisk stabil i minst 4 uker før studiestart
   • Ingen tegn på intra-tumoral blødning
   • Ingen bevis på nåværende eller tidligere leptomeningeal sykdom.

7. Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan øke risikoen for redusert absorpsjon av medisiner, inkludert:

   • Manglende evne til å svelge orale medisiner
   • Aktiv magesårsykdom
   • Kjente intra-luminale metastatiske lesjoner
   • Anamnese med abdominal fistel eller tarmperforering
   • Historie med tarmobstruksjon innen 6 måneder før studiestart
   • Kjent malabsorpsjonssyndrom
   • Betydelig reseksjon av tynntarmen.
8. Fridericias QT-korreksjonsformel (QTcF) > 470 ms (kvinner) eller > 450 ms (menn) ved screening-elektrokardiografi (EKG), eller umiddelbar familiehistorie med medfødt langt QT-syndrom eller plutselig hjertedød ved alder under 40 år.

9. Anamnese med én eller flere av følgende kardiovaskulære tilstander i løpet av de siste 6 månedene:

   • Hjerteinfarkt
   • Ustabil angina
   • Forbigående iskemisk angrep eller cerebrovaskulær ulykke
   • Ukontrollert arytmi. Ratekontrollert atrieflimmer/fladder er ikke en eksklusjon for studien.
   • Klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt eller dokumentert venstre ventrikkel (LV) ejeksjonsfraksjon på < 50 % (screening ikke nødvendig).
10. Ukontrollert hypertensjon som definert ved systolisk blodtrykk > 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mm Hg. Justering av antihypertensivt regime og ny screening er tillatt.
11. Relativ hypotensjon med hvileblodtrykk på mindre enn 90 mm Hg systolisk og mindre enn 60 mm Hg diastolisk eller symptomatisk ortostatisk hypotensjon.
12. Enhver alvorlig og/eller ustabil eksisterende medisinsk, psykiatrisk eller annen tilstand som kan forstyrre pasientens sikkerhet eller overholdelse av studieprosedyrer, inkludert ukontrollert infeksjon som krever parenteral antibiotika.

13. Samtidig bruk av sterke cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A4)-hemmere, sterke CYP3A4-induktorer, CYP3A4-substrater med smal terapeutisk indeks eller CYP2B6-substrater med smal terapeutisk indeks, avhengig av hva som er kortere enn 21 dager eller 5 halveringstider. C1D1 av studiebehandling

    • Bruk av urtetilskudd eller "folkemidler" (og medisiner og matvarer som i betydelig grad modulerer CYP3A-aktivitet) bør frarådes. Dersom det anses nødvendig, kan slike produkter administreres med forsiktighet og bruksgrunnen dokumenteres i saksrapportskjemaet (CRF).
14. En kjent overfølsomhet overfor olaparib, ceralasertib, durvalumab (som gjelder for studiemedikamentene pasienten får), eller ethvert hjelpestoff av produktet eller enhver kontraindikasjon mot kombinasjonsmiddelet mot kreft i henhold til lokal forskrivningsinformasjon.
15. En kjent kronisk aktiv hepatitt B eller C (definert ved positiv viral belastning; screening ikke nødvendig).
16. Immunkompromitterte pasienter, inkludert de som er serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV), de som får kronisk immunsuppresjon, eller de som tidligere har fått allogen eller navlestrengsblodtransplantasjon.