MRアンタゴニストとSTRIATIN

仮説：

高血圧性線条体リスク対立遺伝子キャリアは、非特異的アプローチ (アムロジピン) よりも、特定のアルドステロン媒介治療アプローチ (ミネラルコルチコイド受容体遮断) で有意に大きな血圧低下を示します。

根拠:

線条体欠乏マウスと野生型マウスは塩感受性血圧を示し、リベラルな塩食でアルドステロンレベルが不適切に上昇しました。 観察研究では、研究者は、ヒトでは、線条体リスク対立遺伝子キャリアも塩感受性血圧を有することを記録しました. アルドステロンはナトリウム保持を増加させるので、過剰なアルドステロンレベルは、彼らの塩感受性血圧のメカニズムの1つである可能性があります. このプロジェクトの目標は、遺伝子マーカーが、ミネラルコルチコイド受容体の遮断に独自に応答する個人を特定することを文書化することです - 個別化された精密医療. 研究者は、高血圧性線条体リスク対立遺伝子キャリアにおけるミネラルコルチコイド受容体拮抗薬とカルシウムチャネル遮断薬を対比する、新しい二肢、原理証明、無作為化、二重盲検、実薬対照試験を実施します。 私たちの主要な結果は、リベラルな塩食で評価された収縮期血圧であり、二次的な結果は塩感受性血圧です.

予備結果:

研究者らは最近、HyperPATH からの 2 つの大規模なコホートで、線条体リスク対立遺伝子キャリアがリベラル ソルト ダイエットで血圧を上昇させ、塩感受性血圧を上昇させたことを報告しました。 線条体リスク対立遺伝子と塩感受性血圧との間の関連性は、すべての参加者グループ (高血圧症、白人、アフリカ人、男性、女性、老若男女) で見られました。 次に、研究者は線条体欠損マウスを作成しました。 塩分過敏血圧もありました。 さらに、野生型マウスと比較して、線条体欠損マウスは、塩分を控えた食事でアルドステロンレベルが増加しました。 ナトリウム摂取量に対して不適切なアルドステロン値は、塩分に敏感な血圧や高血圧の重要なメディエーターとしてよく知られています。 したがって、ヒト線条体リスク対立遺伝子キャリアがアルドステロン産生の調節不全を持っている場合、この遺伝子バイオマーカーは、アルドステロン媒介塩感受性血圧および高血圧のリスクが高い被験者を特定できます.

対象集団:

線条体 rs2540923 リスク対立遺伝子キャリアのほとんどは、HyperPATH コホートに由来すると推定されます。 観察された塩感受性血圧反応に人種、年齢、または民族の違いがないため、HyperPATH コホートと同数の女性と男性、および同じ割合のアフリカ人が研究されます。 追加の被験者は、BWH and Partners Healthcare の Research Patient Data Registry と Partners Biobank から募集されます。 MGB 患者ゲートウェイを使用して、Research Opportunities Direct to You (RODY) プログラムに同意した被験者に連絡します。これにより、研究者は被験者に直接連絡することができます。 まず、Research Patient Data Registry を使用して、RODY プログラムに同意した患者の特定されたデータセットを取得します。 その後、患者ゲートウェイを介してそれらの被験者に募集メールを送信します。 rs888083 対立遺伝子と 6744560 は Partners Biobank で遺伝子型が特定されているため、Partners Biobank を使用して、線条体 rs888083 対立遺伝子と rs6744560 対立遺伝子を持つ潜在的な研究対象者に連絡します。 Partners Biobank のスタッフは、Biobank の PI と私たちの PI が共同署名した再連絡レターと、オプトアウト カードを患者に送信します。 Partners Biobank への参加に同意した患者は、将来追加情報/サンプルについて Biobank から再度連絡を受けること、および/または他の研究への参加に関心があるかどうかを尋ねられることに同意するものとします。 バイオバンクはまた、患者のMRN、名前、電話番号、再連絡を受けたすべての患者の住所を含む特定されたデータセットを提供します. バイオバンクが患者に再連絡レターを送信してから 10 営業日後に、リストにある各患者 (オプトアウト カードを送信しなかった患者) に電話をかけて、研究に参加するかどうかを尋ねます。 これらのソースの豊富さの一例として、Research Patient Data Registry には 18 ～ 65 歳の 90,000 人を超える高血圧患者が含まれており、13.5% がアフリカ系で、52.8% が女性です。 Partners Biobank には、18 ～ 65 歳の 14,000 人を超える高血圧患者が含まれています。 約 105 人をリクルートして、各薬物グループに 45 人を分析に参加させます。そのため、研究に同意する約 1000 人を登録することを目指します。 これは、90% の個人が非線条症リスク アレル キャリアとしてのステータスのために不適格であり、アレル キャリアである人の 10 ～ 15% が非完了者であると想定しています。 以前の研究に基づいて、高血圧患者の約 10% が rs2540923 リスク対立遺伝子のキャリアになると推定しました。 HyperPATH の 4000 人について、DNA、病歴、スクリーニング検査、身体検査を行っています。 約 60% が高血圧で、10% がリスク対立遺伝子を持っています。つまり、約 250 人です。 このコホートの以前の使用から、このプロジェクトの 4 年間で 75 ～ 80 人の個人を募集できると見積もっています。 したがって、4 年間で 25 ～ 30 人の新しい被験者、つまり年間 6 ～ 8 人を募集する必要があります。 研究の患者データ レジストリは、私たちが最も成功している情報源です。 研究への参加依頼を送信した人の約 20% が電子スクリーニング段階に入ります。 これらの被験者の約 50% がクリニックのスクリーニング段階に入り、そのうちの約 25% が、このプロジェクトで提案されたものと同等またはそれ以上の時間を要する研究に登録されます。 したがって、研究患者データ登録簿にある 90,000 人の高血圧患者のうち、毎月約 200 人を招待して研究に参加してもらう必要があります。 すべての被験者はrs2540923で遺伝子型が決定され、リスクアレルキャリアがプロトコルに入力され、1つまたは他の治療群に盲目的に無作為化されます。

プロトコル：

1. スクリーニングされた適格な高血圧患者は、2 ～ 3 週間の単盲検プラセボ ウォッシュアウト フェーズに入ります。 ピルカウントは、コンプライアンスを決定するために使用されます。 血圧が 145-170/90-109 mmHg で、2 週間から 3 週間後の錠剤数が 80 から 100% の人は、無作為化段階に入り、塩分摂取についてカウンセリングを受けます。
2. 最初のステップ: 被験者に 10 mEq Na+、100 mEq K+ の計算された食事を 6 日間与えます。 食事は、CCI ダイエット コアによって提供されます。 7日目に、被験者はCCI外来臨床センターに来ます。 60〜90分間仰向けになった後、被験者は将来の分析のために血液サンプルを採取し、自動記録血圧計（Space Labs、Snoqualmie、WA）を使用して血圧を測定します。 読み取り値は 2 分ごとに 20 分間取得され、最高値と最低値が破棄され、残りが平均化されます。 6日の朝から7日目の朝まで24時間。 クレアチニンとナトリウムのバランスをチェックするために尿を採取し、将来の分析のために保存します。
3. 第 2 ステップ: 対象者は、自由な塩分の食事摂取に関してカウンセリングを受けます。 被験者には、高塩分ブロス パケット、カルシウム タブレット（重炭酸カルシウムとして）、およびカリウム タブレット（重炭酸カリウムとして）が与えられ、すべての被験者で同様の摂取量を確保するために食事を補います [Na+ (200 mEq)、カリウム (K+、100 mEq)]およびカルシウム（800 mg）]。 HyperPATH プロトコルに入る前に、被験者の 60 ～ 70% がこれ以上の Na+ 摂取量を摂取していました。 6日目の朝、研究スタッフが提供する血圧計を使用して、被験者は24時間の血圧記録を開始します。 6日間のこの食事の完了後、被験者は臨床調査センター（CCI）の外来臨床センターに来て、60〜90分間仰向けになった後、将来の分析のために血液サンプルを採取し、自動血圧計を使用して血圧を測定します。記録血圧計 (Space Labs、Snoqualmie、WA)。 読み取り値は 2 分ごとに 20 分間取得され、最高値と最低値は破棄され、残りは平均化されます。 6日の朝から7日目の朝まで24時間。 クレアチニンと Na+ のバランスをチェックするために尿を採取し、将来の分析のために保存します。 2) と 3) の BP データにより、HyperPATH コホートで 500 回以上成功したアプローチである SSBP を計算できます。
4. 高血圧性線条体リスクキャリアの被験者は無作為化され、2つの主要治療グループの1つに二重盲検化され、以前に報告されたように（1、2）、エプレレノン50、100、および200 mgを毎日またはアムロジピン2.5、5で効果を発揮するように4週間ごとに滴定されます。そして毎日10mg。 研究期間は16週間です。
5. 参加者は、2つの治験薬（アムロジピンとエプレレノン）のうち4つから1つのブロックに無作為化されます。 薬物クラスの割り当ては、各被験者の研究を通じて同じままです。 PI または Co-PI は、2 回の訪問のそれぞれで、ブリガム アンド ウィメンズ病院の治験薬薬局サービスに、現在の用量を段階的に増やすか維持するよう通知します。 ブリガム アンド ウィメンズ病院治験薬薬局サービスは、無作為化スキーマ、治験薬割り当ての記録、および処方箋の調剤を担当します。 他のすべて（PI、Co-PI、研究スタッフ、被験者）は、薬物の割り当てに関して盲検化されます。
6. 自宅に座って、朝のカフ血圧と脈拍を毎日取得し、電子メールまたは電話で研究スタッフに提供される情報を使用して、安全性チェックとして研究スタッフによって毎週監視されます。 次の来院までの 7 日間の血圧の結果が平均化され、最高値と最低値が破棄されます。 この平均血圧値は、次回の来院後に薬物用量を滴定するかどうかを決定するために使用されます用量。 そうでない場合、被験者の用量はプロトコルに従って漸増されます。 血圧データが指定された時間の24時間以内に受信されない場合、研究チームのメンバーは被験者に連絡します. カフ血圧が 24 時間間隔で 2 回連続して 170/109 mmHg を超えた場合、または被験者が心血管症状を発症した場合、被験者は研究を終了し、ウォッシュアウト期間の前に使用された薬物療法を再開します。 対象の医師に連絡します。
7. エプレレノンは血清 K+ レベルを上昇させる可能性があるため、調査中はそのレベルを毎月監視します。 これは、訪問時に線量の増加が行われない限り、毎月の訪問時に取得されます。 その後、1週間後に血清K+を入手します。 血清 K+ が 24 時間間隔で 2 回連続して 5.5 mM を超える場合、被験者は試験から除外されます。 予想外の有害事象が認められた場合、ブリガム アンド ウィメンズ病院の治験薬薬局サービスに通知され、コードを解読して病原体を特定します。
8. 無作為化から4週間が経過し、被験者が薬剤の最初の投与を完了したとき、被験者は、ナトリウム（200mEq）、カリウム（100mEq）、およびカルシウム（800mg）の24時間の食事摂取に関してカウンセリングを受けます。 . 被験者は、目標の Na+ 摂取量に到達していることを確認するために、高塩分ブロスの補助パケットを受け取ります。 この食事療法を 6 日間行った後、対象者は臨床調査センター - 外来臨床センターに戻り、60 ～ 90 分間仰臥位のままにしてから、今後の分析のために血液サンプルを採取し、自動記録血圧計を使用して血圧を測定します。 読み取り値は 2 分ごとに 20 分間取得され、最高値と最低値が破棄され、残りが平均化されます。 この測定値は、各薬剤の単回投与に対する血圧反応を評価するために使用されます。 6日の朝から7日目の朝まで24時間。 クレアチニンとナトリウムのバランスをチェックするために尿を採取し、将来の分析のために保存します。
9. 自宅に座って、朝のカフ血圧と脈拍を毎日取得し、電子メールまたは電話で研究スタッフに提供される情報を使用して、安全性チェックとして研究スタッフによって毎週監視されます。 次の来院までの 7 日間の血圧の結果が平均化され、最高値と最低値が破棄されます。 この平均血圧値は、次回の来院後に薬物用量を滴定するかどうかを決定するために使用されます用量。 そうでない場合、被験者の用量はプロトコルに従って漸増されます。 血圧データが指定された時間の24時間以内に受信されない場合、研究チームのメンバーは被験者に連絡します. カフ血圧が 24 時間間隔で 2 回連続して 170/109 mmHg を超えた場合、または被験者が心血管症状を発症した場合、被験者は研究を終了し、ウォッシュアウト期間の前に使用された薬物療法を再開します。 対象の医師に連絡します。
10. エプレレノンは血清 K+ レベルを上昇させる可能性があるため、調査中はそのレベルを毎月監視します。 これは、訪問時に線量の増加が行われない限り、毎月の訪問時に取得されます。 その後、1週間後に血清K+を入手します。 血清 K+ が 24 時間間隔で 2 回連続して 5.5 mM を超える場合、被験者は試験から除外されます。 予想外の有害事象が認められた場合、ブリガム アンド ウィメンズ病院の治験薬薬局サービスに通知され、コードを解読して病原体を特定します。
11. 無作為化から8週間が経過し、被験者が薬剤の2回目の投与を完了したとき、被験者は、ナトリウム（200mEq）、カリウム（100mEq）、およびカルシウム（800mg）の24時間の食事摂取に関してカウンセリングを受けます。 . 被験者は、目標の Na+ 摂取量に到達していることを確認するために、高塩分ブロスの補助パケットを受け取ります。 この食事療法を 6 日間行った後、対象者は臨床調査センター - 外来臨床センターに戻り、60 ～ 90 分間仰臥位のままにしてから、今後の分析のために血液サンプルを採取し、自動記録を使用して血圧を測定します。血圧計。 読み取り値は 2 分ごとに 20 分間取得され、最高値と最低値が破棄され、残りが平均化されます。 6日の朝から7日目の朝まで24時間。 クレアチニンとナトリウムのバランスをチェックするために尿を採取し、将来の分析のために保存します。
12. 自宅に座って、朝のカフ血圧と脈拍を毎日取得し、電子メールまたは電話で研究スタッフに提供される情報を使用して、安全性チェックとして研究スタッフによって毎週監視されます。 血圧データが指定された時間の24時間以内に受信されない場合、研究チームのメンバーは被験者に連絡します. カフ血圧が 24 時間間隔で 2 回連続して 170/109 mmHg を超えた場合、または被験者が心血管症状を発症した場合、被験者は研究を終了し、ウォッシュアウト期間の前に使用された薬物療法を再開します。 対象の医師に連絡します。
13. エプレレノンは血清 K+ レベルを上昇させる可能性があるため、調査中はそのレベルを毎月監視します。 これは、訪問時に線量の増加が行われない限り、毎月の訪問時に取得されます。 その後、1週間後に血清K+を入手します。 血清 K+ が 24 時間間隔で 2 回連続して 5.5 mM を超える場合、被験者は試験から除外されます。 予想外の有害事象が認められた場合、ブリガム アンド ウィメンズ病院の治験薬薬局サービスに通知され、コードを解読して病原体を特定します。
14. 無作為化から１２週間後の研究の終わりに、被験者は自由な塩分の食事摂取に関してカウンセリングを受ける。 被験者には、高塩分ブロス パケット、カルシウム タブレット（重炭酸カルシウムとして）、およびカリウム タブレット（重炭酸カリウムとして）が与えられ、すべての被験者で同様の摂取量を確保するために食事を補います [Na+ (200 mEq)、カリウム (K+、100 mEq)]およびカルシウム（800 mg）]。 HyperPATH プロトコルに入る前に、被験者の 60 ～ 70% がこれ以上の Na+ 摂取量を摂取していました。 6日目の朝、研究スタッフが提供する血圧計を使用して、被験者は24時間の血圧記録を開始します。 6日間のこの食事の完了後、被験者は臨床調査センター（CCI）の外来臨床センターに来て、60〜90分間仰向けになった後、将来の分析のために血液サンプルを採取し、自動血圧計を使用して血圧を測定します。記録血圧計 (Space Labs、Snoqualmie、WA)。 読み取り値は 2 分ごとに 20 分間取得され、最高値と最低値は破棄され、残りは平均化されます。 6日の朝から7日目の朝まで24時間。 クレアチニンと Na+ のバランスをチェックするために尿を採取し、将来の分析のために保存します。
15. その後、被験者は研究を完了し、ウォッシュアウト期間の前に使用された薬で再開されます。 対象の医師に連絡します。

予想される結果:

予備結果に基づいて、研究者は次のように予測しています。 2) 目標血圧を達成するために必要なエプレレノンの用量は、アムロジピンよりも大幅に少なくなります。 3) アムロジピンよりもエプレレノンの方が、SSBP が大幅に低下します。 証明された場合、これらの結果は次のことをサポートします。a) 活性化された MR (ALDO の増加に続発する可能性が高い) が STRN リスク対立遺伝子キャリアの HTN に寄与しているという原理の証拠。 b) 遺伝子型を使用して、HTN の治療反応を予測できること - 薬理遺伝学を複雑で一般的な状態に積極的に適用すること。 c) 適切に静的に電力を供給し、最終的な臨床試験を設計するために必要な特定の情報を提供します。 研究者はまた、AIMS 2 および 3 で実施された研究から得られたデータを利用して、この新しい試験を設計します。 研究者は、この新しい治療試験が、STRN リスク対立遺伝子の保因者と非保因者 (対照群) の特定の治療に対する BP および SSBP の反応を対比するだけでなく、STRN と関連する可能性のあるメカニズムの人間との関連性を評価することになると予想しています。 SSBP は、機構研究 (このプロジェクトの AIMS 2 および 3) で生成されたデータによって示唆されます。 たとえば、AIM 3 が、STRN 欠乏がリベラルな塩分摂取に対する RBF 反応の減少をもたらすことを示している場合、特定の治療に対する BP および SSBP の反応を測定することに加えて、研究者は RBF に対する治療の効果を測定します。

別の結果と潜在的な落とし穴:

第一に、否定的な結果は真の治療の失敗ではないかもしれませんが、以下の二次的なものである可能性があります: 1) 治療期間が短すぎる。 2) エプレレノンによってブロックされない ALDO 媒介効果。または 3) MR をブロックすることによってメカニズムが悪化する ALDO 媒介効果。 これらの可能性は、研究者がSTRN/ALDO相互作用の根底にあるメカニズムを決定しているAIM 2で部分的に対処されます. 第二に、肯定的な結果は、活性化されたMRが、STRNのリスクアレルキャリアに関連するリベラルソルトBPおよびSSBPの増加の近接メディエーターであることを示している可能性があります。 ただし、研究者は対照群（リスクのない対立遺伝子キャリア）を含めていなかったため、上記の予想される結果で概説したように、将来の研究を実施する必要があります. 第三に、STRN リスク対立遺伝子保有者はリベラル塩血圧と SSBP が増加していますが、主な機序は腎血管系の機能不全です。 この可能性は AIM 3 で対処されます。第 4 に、研究の長さは偽陽性につながる可能性があります。つまり、長さが長くないため、最初の違いがより長い治療暴露で消えることがわかりません。 ただし、研究者は、次の理由により、試験の長さが適切であると考えています。 2) エプレレノン治療では、治療を 1 年に延長しても、3 か月後に血圧が最低値になり、有意な変化はありません。 最後に、研究は複雑すぎます。 調査員はドロップアウトが多すぎます。 研究者は、1000 人以上の被験者を対象に、この研究とさらに複雑な研究​​を完了し、この研究で想定されている完了率を達成しました。