MR 길항제 및 STRIATIN

가설:

고혈압성 선조체 위험 대립유전자 보인자는 비특이적 접근법(암로디핀)보다 특정 알도스테론 매개 치료 접근법(미네랄로코르티코이드 수용체 차단)으로 혈압이 훨씬 더 크게 감소할 것입니다.

이론적 해석:

스트리아틴 결핍 대 야생형 마우스는 염분에 민감한 혈압을 가지며 자유염분 식단에서 알도스테론 수치가 부적절하게 증가했습니다. 관찰 연구에서 조사관은 인간의 경우 줄무늬 위험 대립 유전자 보유자도 염분 민감성 혈압을 가지고 있음을 문서화했습니다. 알도스테론은 나트륨 보유를 증가시키기 때문에 과도한 알도스테론 수치는 소금에 민감한 혈압의 한 가지 메커니즘일 수 있습니다. 이 프로젝트의 목표는 유전적 마커가 미네랄로코르티코이드 수용체 차단(맞춤형 정밀 의학)에 ​​고유하게 반응하는 개인을 식별한다는 것을 문서화하는 것입니다. 조사관은 고혈압 선조체 위험 대립유전자 보인자에서 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 대 칼슘 채널 차단제를 대조하는 새로운 이중 사지, ​​원리 증명, 무작위, 이중 맹검, 능동 통제 연구를 수행할 것입니다. 우리의 1차 결과는 소금에 민감한 혈압인 2차 결과와 자유 염분 식단에서 평가된 수축기 혈압입니다.

예비 결과:

연구자들은 최근 HyperPATH의 2개 대규모 코호트에서 줄무늬체 위험 대립유전자 운반자가 자유로운 염분 식이요법과 염분 민감성 혈압에서 혈압을 증가시켰다고 보고했습니다. 스트라이아틴 위험 대립유전자와 염분 민감성 혈압 사이의 연관성은 모든 참가자 그룹(고혈압 환자, 백인, 아프리카인, 남성, 여성, 노인 및 청소년)에서 나타났습니다. 연구자들은 줄무늬 결핍 마우스를 만들었다. 또한 소금에 민감한 혈압을 가졌습니다. 게다가, 야생형 쥐와 비교하여, 스트리아틴 결핍 쥐는 자유염분 식이에서 알도스테론 수치가 증가했습니다. 나트륨 섭취량에 대한 부적절한 알도스테론 수치는 소금에 민감한 혈압과 고혈압의 잘 알려진 중요한 매개자입니다. 따라서, 인간 스트리아틴 위험 대립유전자 보유자가 알도스테론 생성을 조절하지 못하는 경우, 이 유전적 바이오마커는 알도스테론 매개 염 민감성 혈압 및 고혈압에 대한 위험이 증가된 피험자를 식별할 수 있습니다.

대상 인구:

대부분의 선조체 rs2540923 위험 대립 유전자 보유자는 HyperPATH 코호트에서 나올 것으로 추정됩니다. 관찰된 소금 민감성 혈압 반응에는 인종, 연령 또는 민족적 차이가 없기 때문에 HyperPATH 코호트에서와 동일한 수의 여성과 남성 및 동일한 비율의 아프리카인이 연구될 것입니다. BWH 및 Partners Healthcare의 연구 환자 데이터 레지스트리 및 Partners Biobank에서 추가 피험자를 모집합니다. MGB 환자 게이트웨이를 사용하여 연구자가 피험자와 직접 연락할 수 있는 RODY(Research Opportunities Direct to You) 프로그램에 동의한 피험자와 연락할 것입니다. RODY 프로그램에 동의한 환자의 식별된 데이터 세트를 얻기 위해 먼저 연구 환자 데이터 레지스트리를 사용합니다. 그런 다음 환자 게이트웨이를 통해 해당 피험자에게 모집 이메일을 보냅니다. 우리는 또한 Partners Biobank를 사용하여 rs888083 대립유전자와 6744560이 Partners Biobank에서 유전자형이 지정되었기 때문에 줄무늬 rs888083 대립유전자와 rs6744560 대립유전자를 가진 잠재적인 연구 피험자와 접촉할 것입니다. Partners Biobank 직원은 Biobank PI와 당사 PI가 공동 서명한 재연락 편지와 옵트아웃 카드를 환자에게 보낼 것입니다. Partners Biobank에 참여하는 데 동의한 환자는 추가 정보/샘플을 위해 향후 Biobank에서 다시 연락하고/하거나 다른 연구 조사에 참여하는 데 관심이 있는지 묻는 것에 동의합니다. 또한 Biobank는 다시 연락한 모든 환자의 환자 MRN, 이름, 전화번호 및 우편 주소를 포함하는 식별된 데이터 세트를 제공합니다. Biobank가 환자에게 재연락 편지를 보낸 후 영업일 기준 10일이 지나면 목록에 있는 각 환자(옵트아웃 카드를 보내지 않은 환자)에게 전화를 걸어 연구에 참여하고 싶은지 물어볼 것입니다. 이러한 소스의 풍부함의 예로서, Research Patient Data Registry에는 18~65세의 90,000명 이상의 고혈압 환자가 포함되어 있으며 13.5%는 아프리카계이고 52.8%는 여성입니다. Partners Biobank에는 18-65세 사이의 14,000명 이상의 고혈압 환자가 포함되어 있습니다. 약 105명의 개인을 모집하여 분석을 위해 각 약물 그룹에 45명의 개인이 있으므로 연구에 동의할 약 1000명의 개인을 등록하는 것을 목표로 합니다. 이것은 우리가 비선조체 위험 대립유전자 보유자로서의 지위로 인해 자격이 없는 개인이 90%이고 대립유전자 보유자 중 10-15%가 비완성자를 가질 것이라고 가정합니다. 우리의 이전 연구에 기초하여 우리는 고혈압 환자의 약 10%가 rs2540923 위험 대립유전자의 보인자가 될 것이라고 추정했습니다. HyperPATH에는 4000명의 개인에 대한 DNA, 병력, 선별 검사실 테스트 및 신체 검사가 있습니다. 약 60%는 고혈압을 갖고 있고 10%는 위험 대립유전자를 가지고 있습니다. 즉, 약 250명의 개인입니다. 우리는 이 코호트의 이전 사용에서 이 프로젝트의 4년 동안 75-80명의 개인을 모집할 수 있을 것으로 추정합니다. 따라서 우리는 4년 동안 25-30명의 새로운 피험자를 모집해야 합니다. 즉, 연간 6-8명입니다. 연구 환자 데이터 레지스트리는 우리가 가장 큰 성공을 거둔 소스입니다. 연구 참여 요청을 보낸 사람 중 약 20%가 전자 선별 단계에 들어갑니다. 이 피험자의 약 50%가 클리닉 스크리닝 단계에 들어가고 약 25%는 이 프로젝트에서 제안된 것과 비슷하거나 더 많은 시간이 소요되는 연구에 등록됩니다. 따라서 연구 환자 데이터 레지스트리에 있는 90,000명의 고혈압 환자 중 약 200명을 매달 초대하여 연구에 참여해야 합니다. 모든 피험자는 rs2540923에서 유전자형이 지정되고 위험 대립유전자 보유자는 프로토콜에 입력되고 맹목적으로 하나 또는 다른 치료 부문으로 무작위 배정됩니다.

규약:

1. 선별된 적격 고혈압 환자는 2주에서 3주 동안 단일 맹검 위약 휴약 단계에 들어갑니다. 알약 수는 준수 여부를 결정하는 데 사용됩니다. 혈압이 145-170/90-109 mmHg이고 알약 수가 80-100%인 사람은 2-3주 후에 무작위 단계에 들어가 소금 섭취에 관해 상담을 받게 됩니다.
2. 첫 번째 단계: 피험자는 6일 동안 10mEq Na+, 100mEq K+ 계산식을 먹습니다. 식사는 CCI Dietary Core에서 제공합니다. 7일째에 피험자는 CCI 외래 임상 센터에 올 것입니다. 60-90분 동안 반듯이 누운 후 피험자는 향후 분석을 위해 혈액 샘플을 채취하고 자동 기록 혈압계(Space Labs, Snoqualmie, WA)를 사용하여 혈압을 측정합니다. 판독값은 20분 동안 2분마다 얻어지며 가장 높은 값과 가장 낮은 값은 버리고 나머지는 평균을 냅니다. 6일 오전부터 7일 오전까지 24시간. 균형을 확인하기 위해 소변을 수집하여 크레아티닌과 나트륨을 수집하고 향후 분석을 위해 보관합니다.
3. 두 번째 단계: 피험자는 자유 소금 식이 섭취에 관해 상담을 받습니다. 대상자는 고염 국물 패킷, 칼슘 정제(중탄산칼슘) 및 칼륨 정제(중탄산칼륨)를 제공받아 모든 대상에서 유사한 섭취를 보장하기 위해 식단을 보충합니다[Na+(200mEq), 칼륨(K+, 100mEq) 및 칼슘(800mg)]. HyperPATH 프로토콜에 들어가기 전에 대상자의 60-70%가 이 수준 이상의 Na+ 섭취량을 섭취했습니다. 6일째 아침에 피험자는 연구 직원이 제공한 혈압 기계를 사용하여 24시간 혈압 기록을 시작합니다. 6일 동안 이 식단을 완료한 후 피험자는 CCI(Center for Clinical Investigation) 외래 임상 센터에 와서 60-90분 동안 반듯이 누운 상태를 유지한 후 향후 분석을 위해 혈액 샘플을 채취하고 자동 혈압계를 사용하여 혈압을 측정합니다. 기록 혈압계(Space Labs, Snoqualmie, WA). 판독값은 20분 동안 2분마다 얻어지며 가장 높은 값과 가장 낮은 값은 버리고 나머지는 평균을 냅니다. 6일 오전부터 7일 오전까지 24시간. 소변은 균형을 확인하기 위해 크레아티닌과 Na+에 대해 수집되고 향후 분석을 위해 저장됩니다. 2)와 3)의 BP 데이터를 통해 HyperPATH 코호트에서 500회 이상 성공적으로 수행된 접근법인 SSBP를 계산할 수 있습니다.
4. 고혈압 스트리아틴 위험 보유자 피험자는 무작위 배정되어 2개의 1차 치료 그룹 중 하나로 이중 맹검되고 이전에 보고된 바와 같이(1, 2) 매일 에플레논 50, 100 및 200mg 또는 암로디핀 2.5, 5 매일 10mg. 연구 기간은 16주입니다.
5. 참가자는 2개의 연구 약물(암로디핀 및 에플레레논) 중 4개에서 1개의 블록으로 무작위 배정됩니다. 약물 클래스 할당은 각 피험자에 대해 연구 내내 동일하게 유지됩니다. PI 또는 Co-PI는 Brigham and Womens Hospital Investigational Drug Pharmacy Service에 두 번의 방문 시 각각 현재 복용량을 늘리거나 유지하도록 통지합니다. Brigham and Womens Hospital Investigational Drug Pharmacy Service는 무작위화 스키마, 연구 약물 할당 기록 및 처방전 조제를 담당할 것입니다. 다른 모든 사람들(PI, Co-PI, 연구 직원, 피험자)은 약물 할당에 대해 눈이 멀게 됩니다.
6. 집에 앉아 아침에 혈압과 맥박을 매일 측정하고 이메일이나 전화로 연구 직원에게 제공된 정보와 함께 안전 점검으로 연구 직원이 매주 모니터링합니다. 다음 방문 7일 전의 혈압 결과는 가장 높은 값과 가장 낮은 값을 버리고 평균을 냅니다. 이 평균 혈압 값은 다음 방문 후 약물 용량을 적정할지 여부를 결정하는 데 사용됩니다. 피험자가 목표 혈압(140/90 mmHg 이하)에 도달한 경우 피험자는 현재 혈압을 유지합니다. 정량. 그렇지 않은 경우, 프로토콜에 따라 피험자의 복용량이 상향 조정됩니다. 지정된 시간 24시간 이내에 혈압 데이터가 수신되지 않으면 연구팀 구성원이 피험자에게 연락을 취할 것입니다. 커프 혈압이 24시간 간격으로 연속 2회에 걸쳐 170/109mmHg보다 크거나 피험자가 심혈관 증상을 나타내면 피험자는 연구를 종료하고 휴약 기간 전에 사용된 약물을 다시 시작합니다. 피험자의 의사에게 연락을 취할 것입니다.
7. eplerenone은 Serum K+ 수준을 증가시킬 수 있기 때문에 연구 기간 동안 매월 그 수준을 모니터링할 것입니다. 이것은 방문 시 용량 증가가 이루어지지 않는 한 매월 방문 시 얻을 수 있습니다. 그러면 1주일 후에 Serum K+를 얻을 수 있습니다. Serum K+가 24시간 간격으로 연속 2회 5.5mM보다 크면 피험자는 연구에서 종료됩니다. 예상치 못한 부작용이 발견되면 Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Service에 통보하여 암호를 해독하고 에이전트를 식별합니다.
8. 무작위 배정 후 4주가 지난 후 피험자가 제제의 첫 번째 용량을 완료하면 피험자는 24시간 나트륨(200mEq), 칼륨(100mEq) 및 칼슘(800mg)의 식이 섭취에 관해 상담을 받게 됩니다. . 피험자는 목표 Na+ 섭취량에 도달하고 있는지 확인하기 위해 보충 고염 국물 패킷을 받게 됩니다. 6일 동안 이 식이요법을 마친 후 대상자는 임상 조사 센터 - 외래 임상 센터로 돌아가 60-90분 동안 반듯이 누운 후 다시 향후 분석을 위해 혈액 샘플을 채취하고 자동 기록 혈압계를 사용하여 혈압을 측정합니다. 판독값은 20분 동안 2분마다 얻어지며 가장 높은 값과 가장 낮은 값은 버리고 나머지는 평균을 냅니다. 이 측정은 각 약제의 단일 용량에 대한 혈압 반응을 평가하는 데 사용됩니다. 6일 오전부터 7일 오전까지 24시간. 균형을 확인하기 위해 소변을 수집하여 크레아티닌과 나트륨을 수집하고 향후 분석을 위해 보관합니다.
9. 집에 앉아 아침에 혈압과 맥박을 매일 측정하고 이메일이나 전화로 연구 직원에게 제공된 정보와 함께 안전 점검으로 연구 직원이 매주 모니터링합니다. 다음 방문 7일 전의 혈압 결과는 가장 높은 값과 가장 낮은 값을 버리고 평균을 냅니다. 이 평균 혈압 값은 다음 방문 후 약물 용량을 적정할지 여부를 결정하는 데 사용됩니다. 피험자가 목표 혈압(140/90 mmHg 이하)에 도달한 경우 피험자는 현재 혈압을 유지합니다. 정량. 그렇지 않은 경우, 프로토콜에 따라 피험자의 복용량이 상향 조정됩니다. 지정된 시간 24시간 이내에 혈압 데이터가 수신되지 않으면 연구팀 구성원이 피험자에게 연락을 취할 것입니다. 커프 혈압이 24시간 간격으로 연속 2회에 걸쳐 170/109mmHg보다 크거나 피험자가 심혈관 증상을 나타내면 피험자는 연구를 종료하고 휴약 기간 전에 사용된 약물을 다시 시작합니다. 피험자의 의사에게 연락을 취할 것입니다.
10. eplerenone은 Serum K+ 수준을 증가시킬 수 있기 때문에 연구 기간 동안 매월 그 수준을 모니터링할 것입니다. 이것은 방문 시 용량 증가가 이루어지지 않는 한 매월 방문 시 얻을 수 있습니다. 그러면 1주일 후에 Serum K+를 얻을 수 있습니다. Serum K+가 24시간 간격으로 연속 2회 5.5mM보다 크면 피험자는 연구에서 종료됩니다. 예상치 못한 부작용이 발견되면 Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Service에 통보하여 암호를 해독하고 에이전트를 식별합니다.
11. 무작위 배정 후 8주 후 피험자가 약제의 두 번째 용량을 완료하면 피험자는 나트륨(200mEq), 칼륨(100mEq) 및 칼슘(800mg)의 24시간 식이 섭취에 관해 상담을 받게 됩니다. . 피험자는 목표 Na+ 섭취량에 도달하고 있는지 확인하기 위해 보충 고염 국물 패킷을 받게 됩니다. 6일 동안 이 식이요법을 마친 후 대상자는 임상 조사 센터-외래 임상 센터로 돌아가 60-90분 동안 반듯이 누운 후 다시 향후 분석을 위해 혈액 샘플을 채취하고 자동 기록을 사용하여 혈압을 측정합니다. 혈압계. 판독값은 20분 동안 2분마다 얻어지며 가장 높은 값과 가장 낮은 값은 버리고 나머지는 평균을 냅니다. 6일 오전부터 7일 오전까지 24시간. 균형을 확인하기 위해 소변을 수집하여 크레아티닌과 나트륨을 수집하고 향후 분석을 위해 보관합니다.
12. 집에 앉아 아침에 혈압과 맥박을 매일 측정하고 이메일이나 전화로 연구 직원에게 제공된 정보와 함께 안전 점검으로 연구 직원이 매주 모니터링합니다. 지정된 시간 24시간 이내에 혈압 데이터가 수신되지 않으면 연구팀 구성원이 피험자에게 연락을 취할 것입니다. 커프 혈압이 24시간 간격으로 연속 2회에 걸쳐 170/109mmHg보다 크거나 피험자가 심혈관 증상을 나타내면 피험자는 연구를 종료하고 휴약 기간 전에 사용된 약물을 다시 시작합니다. 피험자의 의사에게 연락을 취할 것입니다.
13. eplerenone은 Serum K+ 수준을 증가시킬 수 있기 때문에 연구 기간 동안 매월 그 수준을 모니터링할 것입니다. 이것은 방문 시 용량 증가가 이루어지지 않는 한 매월 방문 시 얻을 수 있습니다. 그러면 1주일 후에 Serum K+를 얻을 수 있습니다. Serum K+가 24시간 간격으로 연속 2회 5.5mM보다 크면 피험자는 연구에서 종료됩니다. 예상치 못한 부작용이 발견되면 Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Service에 통보하여 암호를 해독하고 에이전트를 식별합니다.
14. 무작위 배정 후 12주 후인 연구가 끝날 때 피험자들은 자유로운 소금 식이 섭취에 관해 상담을 받게 됩니다. 대상자는 고염 국물 패킷, 칼슘 정제(중탄산칼슘) 및 칼륨 정제(중탄산칼륨)를 제공받아 모든 대상에서 유사한 섭취를 보장하기 위해 식단을 보충합니다[Na+(200mEq), 칼륨(K+, 100mEq) 및 칼슘(800mg)]. HyperPATH 프로토콜에 들어가기 전에 대상자의 60-70%가 이 수준 이상의 Na+ 섭취량을 섭취했습니다. 6일째 아침에 피험자는 연구 직원이 제공한 혈압 기계를 사용하여 24시간 혈압 기록을 시작합니다. 6일 동안 이 식단을 완료한 후 피험자는 CCI(Center for Clinical Investigation) 외래 임상 센터에 와서 60-90분 동안 반듯이 누운 상태를 유지한 후 향후 분석을 위해 혈액 샘플을 채취하고 자동 혈압계를 사용하여 혈압을 측정합니다. 기록 혈압계(Space Labs, Snoqualmie, WA). 판독값은 20분 동안 2분마다 얻어지며 가장 높은 값과 가장 낮은 값은 버리고 나머지는 평균을 냅니다. 6일 오전부터 7일 오전까지 24시간. 소변은 균형을 확인하기 위해 크레아티닌과 Na+에 대해 수집되고 향후 분석을 위해 저장됩니다.
15. 그러면 피험자는 연구를 완료하고 세척 기간 전에 사용된 약물을 다시 시작할 것입니다. 피험자의 의사에게 연락을 취할 것입니다.

예상 결과:

우리의 예비 결과에 기초하여 연구자들은 다음과 같이 예상합니다. 1) 각 제제의 첫 번째 용량에 대한 반응으로 위험 대립 유전자 운반자는 암로디핀보다 eplerenone에서 훨씬 더 큰 혈압 감소를 보일 것입니다. 2) 목표 혈압을 달성하기 위해 암로디핀을 사용할 때보다 훨씬 더 적은 용량의 eplerenone이 필요합니다. 3) SSBP의 더 큰 감소는 암로디핀보다 eplerenone에서 발생할 것입니다. 입증된 경우, 이러한 결과는 다음을 뒷받침할 것입니다. b) 유전자형은 HTN에서 치료 반응을 예측하는 데 사용될 수 있음 - 복합적이고 일반적인 상태에 대한 약물유전학의 긍정적인 적용; c) 결정적인 임상 시험을 정적으로 적절히 강화하고 설계하는 데 필요한 특정 정보를 제공합니다. 조사관은 또한 이 새로운 시험을 설계할 때 AIMS 2 및 3에서 수행된 연구에서 얻은 데이터를 사용할 것입니다. 연구자들은 이 새로운 치료 시험이 STRN 위험 대립유전자의 보균자 대 비보유자(대조군)의 특정 치료에 대한 BP 및 SSBP 반응을 대조할 뿐만 아니라 STRN과 STRN을 연결하는 가능한 메커니즘의 인간 관련성을 평가할 것으로 예상합니다. 기계적 연구(이 프로젝트의 AIMS 2 및 3)에서 생성된 데이터에 의해 제안될 SSBP. 예를 들어, AIM 3에서 STRN 결핍으로 인해 소금 섭취량에 대한 RBF 반응이 감소하는 것으로 나타나면 조사관은 특정 요법에 대한 BP 및 SSBP의 반응을 측정하는 것 외에도 RBF에 대한 치료 효과를 측정합니다.

대체 결과 및 잠재적 함정:

첫째, 부정적인 결과는 진정한 치료 실패가 아닐 수 있지만 다음과 같은 이차적 결과일 수 있습니다. 1) 치료 기간이 너무 짧습니다. 2) eplerenone에 의해 차단되지 않는 ALDO 매개 효과; 또는 3) MR을 차단함으로써 메커니즘이 악화되는 ALDO 매개 효과. 이러한 가능성은 조사자가 STRN/ALDO 상호작용의 기본 메커니즘을 결정하는 AIM 2에서 부분적으로 다루어질 것입니다. 둘째, 긍정적인 결과는 활성화된 MR이 STRN의 위험 대립형질 운반체와 관련된 증가된 자유염 BP 및 SSBP의 근접 매개체임을 나타낼 수 있습니다. 그러나 연구자들은 대조군(비위험 대립유전자 보유자)을 포함하지 않았기 때문에 위의 예상 결과에 요약된 대로 향후 연구를 수행해야 합니다. 셋째, STRN 위험 대립 유전자 보유자는 자유 염 BP와 SSBP를 증가시키지만 주요 메커니즘은 신장 맥관 구조의 기능 장애입니다. 이 가능성은 AIM 3에서 다루어질 것입니다. 넷째, 연구의 길이는 위양성(false positive)으로 이어질 수 있습니다. 그러나 연구자들은 다음과 같은 이유로 시험 기간이 적절하다고 생각합니다. 2) eplerenone 치료의 경우, 치료를 1년으로 연장하더라도 3개월 후 혈압이 가장 낮고 큰 변화가 없습니다. 마지막으로, 연구가 너무 복잡합니다. 수사관은 탈락자가 너무 많습니다. 연구자들은 1000명 이상의 피험자에 대해 이 연구와 훨씬 더 복잡한 연구를 완료했으며 이 연구에 대해 가정한 완료율을 달성했습니다.