MR Antagonista e STRIATIN

IPOTESI:

I portatori di alleli a rischio di striatina ipertesi mostreranno riduzioni della pressione arteriosa significativamente maggiori con un approccio terapeutico mediato dall'aldosterone specifico (blocco del recettore dei mineralcorticoidi) rispetto a un approccio non specifico (amlodipina).

FONDAMENTO LOGICO:

I topi carenti di striatina rispetto a quelli di tipo selvatico hanno una pressione sanguigna sensibile al sale e livelli di aldosterone aumentati in modo inappropriato con una dieta a base di sale liberale. Negli studi osservazionali, i ricercatori hanno documentato che negli esseri umani i portatori dell'allele a rischio di striatina hanno anche una pressione sanguigna sensibile al sale. Poiché l'aldosterone aumenta la ritenzione di sodio, i livelli eccessivi di aldosterone potrebbero essere un meccanismo per la loro pressione sanguigna sensibile al sale. L'obiettivo di questo progetto è documentare che un marcatore genetico identifica gli individui che rispondono in modo univoco al blocco del recettore dei mineralcorticoidi: medicina di precisione personalizzata. I ricercatori eseguiranno un nuovo studio a due arti, di prova di principio, randomizzato, in doppio cieco, controllato attivo che contrappone un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi rispetto a un bloccante dei canali del calcio nei portatori di allele a rischio di striatina ipertesi. Il nostro risultato primario sarà la pressione sanguigna sistolica valutata con una dieta a base di sale liberale, mentre il nostro risultato secondario sarà la pressione sanguigna sensibile al sale.

RISULTATI PRELIMINARI:

I ricercatori hanno recentemente riferito che in due grandi coorti di HyperPATH, i portatori di allele a rischio di striatina hanno aumentato la pressione sanguigna con una dieta salata liberale e una pressione sanguigna sensibile al sale. Il legame tra l'allele di rischio della striatina e la pressione sanguigna sensibile al sale è stato osservato in TUTTI i gruppi di partecipanti: ipertesi, caucasici, africani, maschi, femmine, anziani e giovani. Gli investigatori hanno quindi creato un topo carente di striatina. Aveva anche una pressione sanguigna sensibile al sale. Inoltre, rispetto ai topi wild-type, i topi carenti di striatina avevano livelli di aldosterone aumentati con una dieta a base di sale liberale. Un livello di aldosterone inappropriato per il livello di assunzione di sodio è un noto e importante mediatore della pressione sanguigna sensibile al sale e dell'ipertensione. Pertanto, se i portatori dell'allele a rischio di striatina umana hanno una produzione di aldosterone disregolata, questo biomarcatore genetico potrebbe identificare i soggetti ad aumentato rischio di pressione sanguigna e ipertensione sensibili al sale mediate dall'aldosterone.

POPOLAZIONE SOGGETTA:

Si stima che la maggior parte dei portatori dell'allele a rischio striatina rs2540923 provenga dalla nostra coorte HyperPATH. Poiché non ci sono differenze razziali, di età o etniche nelle risposte della pressione arteriosa sensibile al sale osservate, sarà studiato un numero uguale di femmine e maschi e la stessa proporzione di africani come nella coorte HyperPATH. Ulteriori soggetti saranno reclutati dal BWH and Partners Healthcare's Research Patient Data Registry e dalla Partners Biobank. Utilizzeremo il gateway paziente MGB per contattare i soggetti che hanno acconsentito al programma Research Opportunities Direct to You (RODY), che consente ai ricercatori di contattare direttamente i soggetti. Per prima cosa utilizzeremo il registro dei dati dei pazienti di ricerca per ottenere un set di dati identificati di pazienti che hanno acconsentito al programma RODY. Invieremo quindi un'e-mail di reclutamento a tali soggetti tramite il gateway del paziente. Utilizzeremo anche Partners Biobank per contattare potenziali soggetti di studio con l'allele striatina rs888083 e l'allele rs6744560, poiché l'allele rs888083 e il 6744560 sono stati genotipizzati in Partners Biobank. Partner Lo staff di Biobank invierà ai pazienti una lettera di ricontatto, co-firmata dal PI di Biobank e dal nostro PI, e una carta di rinuncia. I pazienti che acconsentono a partecipare alla Partners Biobank acconsentono a essere ricontattati dalla Biobank in futuro per ulteriori informazioni/campioni e/o per chiedere se sarebbero interessati a partecipare ad altri studi di ricerca. La Biobanca ci fornirà anche un set di dati identificato che include gli MRN dei pazienti, i nomi, i numeri di telefono e gli indirizzi postali di tutti i pazienti ricontattati. Dieci giorni lavorativi dopo che la Biobanca ha inviato le lettere di ricontatto ai pazienti, chiameremo ciascun paziente nell'elenco (che non ci ha inviato la carta di rinuncia) per chiedere se desidera partecipare al nostro studio. Come esempio della ricchezza di queste fonti, Research Patient Data Registry contiene oltre 90.000 pazienti ipertesi, di età compresa tra 18 e 65 anni, di cui il 13,5% di origine africana e il 52,8% donne. Partners Biobank contiene oltre 14.000 soggetti ipertesi di età compresa tra 18 e 65 anni. Recluteremo circa 105 individui per avere 45 individui in ciascun gruppo di farmaci per le analisi, quindi miriamo ad arruolare circa 1000 individui che saranno acconsentiti allo studio. Ciò presuppone che avremo il 90% di individui non idonei a causa dello status di portatori di alleli a rischio non striatina e di coloro che sono portatori di alleli avremo il 10-15% di non completatori. Sulla base dei nostri studi precedenti, abbiamo stimato che circa il 10% degli ipertesi sarà portatore dell'allele di rischio rs2540923. Abbiamo DNA, anamnesi, test di laboratorio di screening ed esami fisici su 4000 individui in HyperPATH. Circa il 60% ha ipertensione e il 10% porta l'allele di rischio, cioè circa 250 individui. Stimiamo dal nostro precedente utilizzo di questa coorte che saremo in grado di reclutare 75-80 persone durante i 4 anni di questo progetto. Pertanto, dovremo reclutare 25-30 nuovi soggetti in quattro anni, cioè 6-8 all'anno. La ricerca Patient Data Registry è la fonte da cui abbiamo il maggior successo. Circa il 20% di coloro a cui inviamo richieste di partecipazione allo studio entra nella fase di screening elettronico. Circa il 50% di questi soggetti entra nella fase di screening clinico e circa il 25% di essi viene arruolato in uno studio paragonabile o che richiede più tempo rispetto a quello proposto in questo progetto. Pertanto, dovremo invitare ogni mese circa 200 dei 90.000 ipertesi nel registro dei dati dei pazienti di ricerca a partecipare al nostro studio. Tutti i soggetti saranno genotipizzati a rs2540923 e i portatori di alleli a rischio verranno inseriti nel protocollo e randomizzati alla cieca in uno o nell'altro braccio di trattamento.

PROTOCOLLO:

1. Gli ipertesi selezionati e idonei entreranno in una fase di washout con placebo in singolo cieco di due o tre settimane. Il conteggio delle pillole verrà utilizzato per determinare la conformità. Quelli con pressione sanguigna compresa tra 145-170/90-109 mmHg e conta delle pillole tra l'80-100% dopo due o tre settimane entreranno nella fase randomizzata e consigliati sull'assunzione di sale.
2. Il primo passo: i soggetti verranno alimentati con una dieta calcolata di 10 mEq Na+, 100 mEq K+ per 6 giorni. I pasti saranno forniti dal CCI Dietary Core. Il 7° giorno, i soggetti verranno al Centro clinico ambulatoriale CCI. Dopo essere rimasti supini per 60-90 minuti, i soggetti riceveranno campioni di sangue per analisi future e la loro pressione sanguigna misurata utilizzando uno sfigmomanometro a registrazione automatica (Space Labs, Snoqualmie, WA). Le letture saranno ottenute ogni 2 minuti per 20 minuti con i valori più alti e più bassi scartati e il resto mediato. Dalla mattina del 6 alla mattina del 7 giorno, 24 ore. l'urina verrà raccolta per la creatinina e il sodio come controllo dell'equilibrio e conservata per analisi future.
3. Il secondo passo: i soggetti saranno consigliati in merito all'assunzione dietetica di sale liberale. Ai soggetti verranno somministrati pacchetti di brodo ad alto contenuto di sale, compresse di calcio (come bicarbonato di calcio) e compresse di potassio (come bicarbonato di potassio) per integrare la loro dieta per garantire assunzioni simili in tutti i soggetti [Na+ (200 mEq), potassio (K+, 100 mEq) e calcio (800 mg)]. Questo o un livello superiore di assunzione di Na+ è stato consumato dal 60-70% dei soggetti prima di entrare nel protocollo HyperPATH. La mattina del sesto giorno il soggetto inizierà una registrazione della pressione sanguigna di 24 ore, utilizzando una macchina per la pressione sanguigna fornita dal personale dello studio. Dopo il completamento di questa dieta per 6 giorni, il soggetto verrà al Centro clinico ambulatoriale del Center for Clinical Investigation (CCI) e dopo essere rimasto supino per 60-90 minuti riceverà campioni di sangue per analisi future e la sua pressione sanguigna misurata utilizzando un sistema automatico sfigmomanometro a registrazione (Space Labs, Snoqualmie, WA). Le letture saranno ottenute ogni 2 minuti per 20 minuti con i valori più alti e più bassi scartati e il resto mediato. Dalla mattina del 6 alla mattina del 7 giorno, 24 ore. l'urina verrà raccolta per la creatinina e il Na+ come controllo dell'equilibrio e conservata per future analisi. I dati BP da 2) e 3) ci permetteranno di calcolare SSBP, un approccio eseguito con successo più di 500 volte nella coorte HyperPATH.
4. I soggetti portatori di rischio di striatina ipertesi saranno randomizzati, in doppio cieco a uno dei due gruppi di trattamento primario e titolati per effetto ogni quattro settimane, come riportato in precedenza (1, 2), eplerenone 50, 100 e 200 mg al giorno o amlodipina 2,5, 5 e 10 mg al giorno. La durata dello studio sarà di sedici settimane.
5. I partecipanti saranno randomizzati in blocchi da quattro a 1 di 2 farmaci in studio (amlodipina ed eplerenone). L'assegnazione della classe di farmaci rimarrà la stessa per tutto lo studio per ogni soggetto. Il PI o il Co-PI informerà il servizio di farmacia sperimentale sui farmaci del Brigham and Women's Hospital di aumentare o mantenere la dose attuale in ciascuna delle due visite. Il Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Service sarà responsabile dello schema di randomizzazione, della registrazione dell'assegnazione del farmaco oggetto dello studio e dell'erogazione delle prescrizioni. Tutti gli altri (PI, Co-PI, personale di ricerca, soggetto) saranno accecati dall'assegnazione del farmaco.
6. Seduti a casa, la pressione sanguigna e il polso del bracciale mattutino saranno ottenuti quotidianamente e monitorati settimanalmente dal personale dello studio come controllo di sicurezza con le informazioni fornite al personale dello studio tramite e-mail o telefono. Verrà calcolata la media dei risultati della pressione arteriosa dei 7 giorni precedenti la visita successiva, con i valori più alti e più bassi scartati. Questo valore medio della pressione arteriosa verrà utilizzato per determinare se la dose del farmaco verrà titolata dopo la visita successiva. dose. In caso contrario, la dose del soggetto viene titolata secondo il protocollo. Un membro del gruppo di ricerca contatterà il soggetto se i dati sulla pressione arteriosa non vengono ricevuti entro 24 ore dall'orario designato. Se la pressione sanguigna del bracciale è superiore a 170/109 mmHg in due occasioni consecutive a distanza di 24 ore, o il soggetto sviluppa sintomi cardiovascolari, il soggetto verrà interrotto dallo studio e ripreso con i farmaci utilizzati prima del periodo di sospensione. Verrà contattato il medico del soggetto.
7. Poiché l'eplerenone può aumentare i livelli sierici di K+, ne monitoreremo il livello mensilmente durante lo studio. Questo sarà ottenuto al momento della loro visita mensile a meno che non venga effettuato un aumento della dose al momento della visita. Quindi, il siero K+ sarà ottenuto una settimana dopo. Se il siero K + è superiore a 5,5 mM in due occasioni consecutive a distanza di 24 ore, il soggetto sarà terminato dallo studio. Se viene rilevato un evento avverso imprevisto, il servizio di farmacia sperimentale sui farmaci del Brigham and Women's Hospital verrà informato in modo da decifrare il codice e identificare l'agente.
8. Al termine di quattro settimane dalla randomizzazione e i soggetti hanno completato la prima dose dell'agente, al soggetto verrà consigliato un apporto dietetico di 24 ore di sodio (200 mEq), potassio (100 mEq) e calcio (800 mg) . I soggetti riceveranno pacchetti supplementari di brodo ad alto contenuto di sale per assicurarsi che stiano raggiungendo l'obiettivo di assunzione di Na +. Dopo il completamento di questa dieta per 6 giorni, il soggetto ritorna al Centro di Investigazione Clinica - Centro Clinico Ambulatoriale e dopo essere rimasto supino per 60-90 minuti di nuovo avrà campioni di sangue prelevati per analisi future e la sua pressione sanguigna misurata utilizzando uno sfigmomanometro a registrazione automatica. Le letture saranno ottenute ogni 2 minuti per 20 minuti con i valori più alti e più bassi scartati e il resto mediato. Questa misurazione verrà utilizzata per valutare la risposta della pressione sanguigna a una singola dose di ciascun agente. Dalla mattina del 6 alla mattina del 7 giorno, 24 ore. l'urina verrà raccolta per la creatinina e il sodio come controllo dell'equilibrio e conservata per analisi future.
9. Seduti a casa, la pressione sanguigna e il polso del bracciale mattutino saranno ottenuti quotidianamente e monitorati settimanalmente dal personale dello studio come controllo di sicurezza con le informazioni fornite al personale dello studio tramite e-mail o telefono. Verrà calcolata la media dei risultati della pressione arteriosa dei 7 giorni precedenti la visita successiva, con i valori più alti e più bassi scartati. Questo valore medio della pressione arteriosa verrà utilizzato per determinare se la dose del farmaco verrà titolata dopo la visita successiva. dose. In caso contrario, la dose del soggetto viene titolata secondo il protocollo. Un membro del gruppo di ricerca contatterà il soggetto se i dati sulla pressione arteriosa non vengono ricevuti entro 24 ore dall'orario designato. Se la pressione sanguigna del bracciale è superiore a 170/109 mmHg in due occasioni consecutive a distanza di 24 ore, o il soggetto sviluppa sintomi cardiovascolari, il soggetto verrà interrotto dallo studio e ripreso con i farmaci utilizzati prima del periodo di sospensione. Verrà contattato il medico del soggetto.
10. Poiché l'eplerenone può aumentare i livelli sierici di K+, ne monitoreremo il livello mensilmente durante lo studio. Questo sarà ottenuto al momento della loro visita mensile a meno che non venga effettuato un aumento della dose al momento della visita. Quindi, il siero K+ sarà ottenuto una settimana dopo. Se il siero K + è superiore a 5,5 mM in due occasioni consecutive a distanza di 24 ore, il soggetto sarà terminato dallo studio. Se viene rilevato un evento avverso imprevisto, il servizio di farmacia sperimentale sui farmaci del Brigham and Women's Hospital verrà informato in modo da decifrare il codice e identificare l'agente.
11. Al termine delle otto settimane dalla randomizzazione e i soggetti hanno completato la seconda dose dell'agente, al soggetto verrà consigliato un apporto dietetico di 24 ore di sodio (200 mEq), potassio (100 mEq) e calcio (800 mg) . I soggetti riceveranno pacchetti supplementari di brodo ad alto contenuto di sale per assicurarsi che stiano raggiungendo l'obiettivo di assunzione di Na +. Dopo il completamento di questa dieta per 6 giorni, il soggetto ritorna al Centro per le indagini cliniche - Centro clinico ambulatoriale e dopo essere rimasto supino per 60-90 minuti, riceverà nuovamente campioni di sangue per analisi future e gli verrà misurata la pressione sanguigna utilizzando una registrazione automatica sfigmomanometro. Le letture saranno ottenute ogni 2 minuti per 20 minuti con i valori più alti e più bassi scartati e il resto mediato. Dalla mattina del 6 alla mattina del 7 giorno, 24 ore. l'urina verrà raccolta per la creatinina e il sodio come controllo dell'equilibrio e conservata per analisi future.
12. Seduti a casa, la pressione sanguigna e il polso del bracciale mattutino saranno ottenuti quotidianamente e monitorati settimanalmente dal personale dello studio come controllo di sicurezza con le informazioni fornite al personale dello studio tramite e-mail o telefono. Un membro del gruppo di ricerca contatterà il soggetto se i dati sulla pressione arteriosa non vengono ricevuti entro 24 ore dall'orario designato. Se la pressione sanguigna del bracciale è superiore a 170/109 mmHg in due occasioni consecutive a distanza di 24 ore, o il soggetto sviluppa sintomi cardiovascolari, il soggetto verrà interrotto dallo studio e ripreso con i farmaci utilizzati prima del periodo di sospensione. Verrà contattato il medico del soggetto.
13. Poiché l'eplerenone può aumentare i livelli sierici di K+, ne monitoreremo il livello mensilmente durante lo studio. Questo sarà ottenuto al momento della loro visita mensile a meno che non venga effettuato un aumento della dose al momento della visita. Quindi, il siero K+ sarà ottenuto una settimana dopo. Se il siero K + è superiore a 5,5 mM in due occasioni consecutive a distanza di 24 ore, il soggetto sarà terminato dallo studio. Se viene rilevato un evento avverso imprevisto, il servizio di farmacia sperimentale sui farmaci del Brigham and Women's Hospital verrà informato in modo da decifrare il codice e identificare l'agente.
14. Alla fine dello studio, dodici settimane dopo la randomizzazione, i soggetti saranno informati riguardo all'assunzione dietetica di sale liberale. Ai soggetti verranno somministrati pacchetti di brodo ad alto contenuto di sale, compresse di calcio (come bicarbonato di calcio) e compresse di potassio (come bicarbonato di potassio) per integrare la loro dieta per garantire assunzioni simili in tutti i soggetti [Na+ (200 mEq), potassio (K+, 100 mEq) e calcio (800 mg)]. Questo o un livello superiore di assunzione di Na+ è stato consumato dal 60-70% dei soggetti prima di entrare nel protocollo HyperPATH. La mattina del sesto giorno il soggetto inizierà una registrazione della pressione sanguigna di 24 ore, utilizzando una macchina per la pressione sanguigna fornita dal personale dello studio. Dopo il completamento di questa dieta per 6 giorni, il soggetto verrà al Centro clinico ambulatoriale del Center for Clinical Investigation (CCI) e dopo essere rimasto supino per 60-90 minuti riceverà campioni di sangue per analisi future e la sua pressione sanguigna misurata utilizzando un sistema automatico sfigmomanometro a registrazione (Space Labs, Snoqualmie, WA). Le letture saranno ottenute ogni 2 minuti per 20 minuti con i valori più alti e più bassi scartati e il resto mediato. Dalla mattina del 6 alla mattina del 7 giorno, 24 ore. l'urina verrà raccolta per la creatinina e il Na+ come controllo dell'equilibrio e conservata per future analisi.
15. Il soggetto avrà quindi completato lo studio e verrà ripreso con i farmaci utilizzati prima del periodo di sospensione. Verrà contattato il medico del soggetto.

RISULTATI PREVISTI:

Sulla base dei nostri risultati preliminari, i ricercatori prevedono che: 1) in risposta alla prima dose di ciascun agente, i portatori di alleli a rischio avranno riduzioni della pressione arteriosa significativamente maggiori con eplerenone che con amlodipina; 2) sarà necessaria una dose significativamente inferiore di eplerenone per raggiungere l'obiettivo di pressione arteriosa rispetto all'amlodipina; e 3) si verificherà una maggiore riduzione della PAS con eplerenone che con amlodipina. Se provati, questi risultati sosterranno: a) la prova di principio che un MR attivato, probabilmente secondario all'aumento di ALDO, sta contribuendo all'HTN nei portatori di alleli a rischio STRN, una conclusione dedotta dagli studi HET-KO descritti nei nostri Risultati Preliminari; b) quel genotipo può essere utilizzato per prevedere la risposta terapeutica in HTN - un'applicazione positiva della farmacogenetica a una condizione complessa e comune; e c) fornire informazioni specifiche necessarie per alimentare staticamente e progettare in modo appropriato una sperimentazione clinica definitiva. Gli investigatori attingeranno anche ai dati ottenuti dagli studi eseguiti in AIMS 2 e 3 nella progettazione di questo nuovo studio. I ricercatori prevedono che questo nuovo studio di trattamento metterà a confronto non solo le risposte BP e SSBP a trattamenti specifici nei portatori rispetto ai non portatori (un gruppo di controllo) dell'allele di rischio STRN, ma valuterà anche la rilevanza umana dei probabili meccanismi che collegano STRN a SSBP, come sarà suggerito dai dati generati negli studi meccanicistici (AIMS 2 e 3 di questo progetto). Ad esempio, se l'AIM 3 mostra che il deficit di STRN si traduce in una ridotta risposta di RBF a un'assunzione abbondante di sale, oltre a misurare la risposta di BP e SSBP a una terapia specifica, i ricercatori misureranno l'effetto del trattamento su RBF.

RISULTATI ALTERNATIVI E POTENZIALI TRAPPOLE:

In primo luogo, un esito negativo potrebbe non essere un vero fallimento del trattamento, ma secondario a: 1) durata del trattamento troppo breve; 2) un effetto ALDO mediato non bloccato dall'eplerenone; o 3) un effetto mediato da ALDO il cui meccanismo è peggiorato bloccando il MR. Queste possibilità, in parte, saranno affrontate nell'AIM 2 dove i ricercatori stanno determinando il/i meccanismo/i alla base dell'interazione STRN/ALDO. In secondo luogo, un risultato positivo potrebbe indicare che un MR attivato è un mediatore prossimo dell'aumento della pressione arteriosa liberale e della SSBP associati ai portatori di alleli a rischio di STRN. Tuttavia, poiché i ricercatori non includevano un gruppo di controllo (portatori di alleli non a rischio), sarebbe necessario eseguire uno studio futuro come indicato nei Risultati previsti sopra. In terzo luogo, i portatori dell'allele a rischio STRN hanno un aumento della PA e della SSBP del sale liberale, ma il meccanismo principale è la disfunzione del sistema vascolare renale. Questa possibilità sarà affrontata nell'AIM 3. In quarto luogo, la durata dello studio potrebbe portare a un falso positivo, ovvero la durata non è sufficientemente lunga per vedere scomparire una differenza iniziale con una più lunga esposizione terapeutica. Tuttavia, i ricercatori ritengono che la durata della sperimentazione sia appropriata perché: 1) la maggior parte degli studi clinici che utilizzano questi agenti raggiunge risposte pressorie stabili durante questo intervallo di tempo; 2) con il trattamento con eplerenone, la pressione arteriosa raggiunge i nadir dopo tre mesi senza variazioni significative anche se la terapia viene estesa a un anno. Infine, lo studio è troppo complicato. Gli investigatori avranno troppi abbandoni. I ricercatori hanno completato questo e studi ancora più complicati su più di 1000 soggetti e hanno raggiunto il tasso di completamento ipotizzato per questo studio.