MR Antagonist och STRIATIN

HYPOTES:

Allelbärare för hypertensiv striatinrisk kommer att visa signifikant större sänkningar av blodtrycket med en specifik aldosteronmedierad behandlingsmetod (mineralokortikoidreceptorblockad) än med en icke-specifik metod (amlodipin).

LOGISK GRUND:

Striatinbrist kontra vildtypsmöss har saltkänsligt blodtryck och olämpligt ökade aldosteronnivåer på en liberal saltdiet. I observationsstudier har forskarna dokumenterat att hos människor har striatinriskallelbärare också saltkänsligt blodtryck. Eftersom aldosteron ökar natriumretention, kan överskott av aldosteronnivåer vara en mekanism för deras saltkänsliga blodtryck. Målet med detta projekt är att dokumentera att en genetisk markör identifierar individer som är unikt lyhörda för blockad av mineralokortikoidreceptorer - personlig precisionsmedicin. Utredarna kommer att utföra en ny tvåbens, proof-of-princip, randomiserad, dubbelblind, aktiv kontrollerad studie som kontrasterar en mineralokortikoidreceptorantagonist mot en kalciumkanalblockerare i hypertensiva striatinriskallelbärare. Vårt primära resultat kommer att vara systoliskt blodtryck bedömt på en liberal saltdiet med vårt sekundära resultat som saltkänsligt blodtryck.

PRELIMINÄRA RESULTAT:

Utredarna rapporterade nyligen att i två stora kohorter från HyperPATH har striatinriskallelbärarna ökat blodtrycket på en liberal saltdiet och saltkänsligt blodtryck. Kopplingen mellan striatinriskallel och saltkänsligt blodtryck sågs i ALLA deltagargrupper - hypertensiva, kaukasier, afrikaner, män, kvinnor, gamla och unga. Utredarna skapade sedan en mus med striatinbrist. Den hade också saltkänsligt blodtryck. Jämfört med vildtypsmöss hade dessutom möss med striatinbrist ökade aldosteronnivåer på en liberal saltdiet. En olämplig aldosteronnivå för nivån av natriumintag är en välkänd och viktig mediator av saltkänsligt blodtryck och högt blodtryck. Således, om mänskliga striatinriskallelbärare har dysreglerad aldosteronproduktion, kan denna genetiska biomarkör identifiera individer med ökad risk för aldosteronmedierat saltkänsligt blodtryck och hypertoni.

Ämnespopulation:

Det uppskattas att de flesta av striatin-rs2540923-riskallelbärarna kommer från vår HyperPATH-kohort. Eftersom det inte finns några ras-, ålders- eller etniska skillnader i de saltkänsliga blodtryckssvaren som observerats, kommer ett lika antal kvinnor och män och samma andel afrikaner som i HyperPATH-kohorten att studeras. Ytterligare ämnen kommer att rekryteras från BWH och Partners Healthcares Research Patient Data Registry och Partners Biobank. Vi kommer att använda MGB-patientgatewayen för att kontakta försökspersoner som samtyckt till programmet Research Opportunities Direct to You (RODY), som gör det möjligt för forskare att kontakta försökspersoner direkt. Vi kommer först att använda Research Patient Data Registry för att få en identifierad datauppsättning av patienter som samtyckte till RODY-programmet. Vi kommer sedan att skicka ett rekryteringsmail till dessa ämnen via patientgatewayen. Vi kommer också att använda Partners Biobank för att kontakta potentiella försökspersoner med striatin rs888083 allelen och rs6744560 allelen, eftersom rs888083 allelen och 6744560 har genotypats i Partners Biobank. Partners Biobanks personal kommer att skicka ett återkontaktbrev, undertecknat av Biobank PI och vår PI, och ett opt-out-kort till patienter. Patienter som samtycker till att delta i Partners Biobank ger samtycke till att bli återkontaktad av Biobanken i framtiden för ytterligare information/prover, och/eller tillfrågas om de skulle vara intresserade av att gå med i andra forskningsstudier. Biobanken kommer också att förse oss med en identifierad datamängd som inkluderar patient-MRN, namn, telefonnummer och postadresser för alla återkontaktade patienter. Tio arbetsdagar efter att Biobanken skickat återkontaktsbreven till patienterna kommer vi att ringa upp varje patient på listan (som inte skickade oss opt-out-kortet) för att fråga om de vill delta i vår studie. Som ett exempel på rikedomen av dessa källor innehåller Research Patient Data Registry över 90 000 hypertonipatienter i åldrarna 18-65 år med 13,5 % av afrikansk härkomst och 52,8 % kvinnor. Partners Biobank innehåller över 14 000 hypertensiva patienter mellan 18-65 år. Vi kommer att rekrytera cirka 105 individer för att ha 45 individer i varje läkemedelsgrupp för analyser, så vi siktar på att registrera cirka 1 000 individer som kommer att godkännas i studien. Detta förutsätter att vi kommer att ha 90% individer som inte är berättigade på grund av status som en icke-striatin-risk allelbärare, och av de som är allelbärare kommer att ha 10-15% icke-fullbordare. Baserat på våra tidigare studier uppskattade vi att cirka 10 % av hypertonierna kommer att vara bärare av riskallelen rs2540923. Vi har DNA, historia, screeninglaboratorietester och fysiska undersökningar på 4000 individer i HyperPATH. Ungefär 60 % har högt blodtryck och 10 % bär riskallelen, det vill säga ungefär 250 individer. Vi uppskattar från vår tidigare användning av denna kohort att vi kommer att kunna rekrytera 75-80 individer under de fyra åren av detta projekt. Vi kommer alltså att behöva rekrytera 25-30 nya ämnen under fyra år, det vill säga 6-8 per år. Forskningspatientdataregistret är den källa som vi har störst framgång från. Cirka 20 % av dem som vi skickar förfrågningar om att delta i studien går in i den elektroniska screeningsfasen. Ungefär 50 % av dessa försökspersoner går in i klinikscreeningsfasen och cirka 25 % av dem är inskrivna i en studie som är jämförbar eller mer tidskrävande än den som föreslås i detta projekt. Därför kommer vi att behöva bjuda in varje månad cirka 200 av de 90 000 hypertonierna i Research Patient Data Registry att delta i vår studie. Alla försökspersoner kommer att genotypas till rs2540923, och riskallelbärarna kommer att föras in i protokollet och randomiseras blindt till den ena eller andra behandlingsarmarna.

PROTOKOLL:

1. De screenade, kvalificerade hypertonierna kommer att gå in i en två till tre veckor lång enkelblind placebo-tvättfas. Antalet piller kommer att användas för att bestämma överensstämmelse. De med blodtryck mellan 145-170/90-109 mmHg och pillerantal mellan 80-100% efter två till tre veckor kommer att gå in i den randomiserade fasen och ge råd om saltintag.
2. Det första steget: försökspersonerna kommer att matas med en 10 mekv Na+, 100 mekv K+ beräknad diet under 6 dagar. Måltiderna kommer att tillhandahållas av CCI Dietary Core. Den 7:e dagen kommer försökspersonerna till CCI Ambulatory Clinical Center. Efter att ha legat på rygg i 60-90 minuter kommer försökspersonerna att få blodprover för framtida analyser och deras blodtryck mätas med en automatisk registreringssfygmomanometer (Space Labs, Snoqualmie, WA). Avläsningar kommer att erhållas varannan minut i 20 minuter med de högsta och lägsta värdena förkastade och resten beräknas i medeltal. Från morgonen den 6:e till morgonen den 7:e dagen, en 24-timmars. Urin kommer att samlas in för kreatinin och natrium som en kontroll på balansen och lagras för framtida analyser.
3. Det andra steget: Försökspersonerna kommer att rådfrågas angående liberalt saltintag. Försökspersonerna kommer att ges buljongpaket med högt saltinnehåll, kalciumtabletter (som kalciumbikarbonat) och kaliumtabletter (som kaliumbikarbonat) för att komplettera sin kost för att säkerställa liknande intag hos alla försökspersoner [Na+ (200 mEq), kalium (K+, 100 mEq) och kalcium (800 mg)]. Denna eller en högre nivå av Na+-intag konsumerades av 60-70 % av försökspersonerna innan de gick in i HyperPATH-protokollet. På morgonen den sjätte dagen kommer försökspersonen att påbörja en 24-timmars blodtrycksmätning med hjälp av en blodtrycksmaskin som tillhandahålls av studiepersonalen. Efter att ha slutfört denna diet i 6 dagar kommer försökspersonen att komma till Center for Clinical Investigation (CCI) Ambulatory Clinical Center och efter att ha legat på rygg i 60-90 minuter kommer blodprover att tas för framtida analyser, och deras blodtryck mäts med en automatisk inspelningssfygmomanometer (Space Labs, Snoqualmie, WA). Avläsningar kommer att erhållas varannan minut under 20 minuter med de högsta och lägsta värdena förkastade och resten beräknas i medeltal. Från morgonen den 6:e till morgonen den 7:e dagen, en 24-timmars. urin kommer att samlas in för kreatinin och Na+ som en kontroll på balansen och lagras för framtida analyser. BP-data från 2) och 3) kommer att tillåta oss att beräkna SSBP, ett tillvägagångssätt som utförts framgångsrikt mer än 500 gånger i HyperPATH-kohorten.
4. Patienterna med hypertensiva striatinriskbärare kommer att randomiseras, dubbelblindas till en av två primära behandlingsgrupper och titreras till effekt var fjärde vecka, som tidigare rapporterats (1, 2), eplerenon 50, 100 och 200 mg dagligen eller amlodipin 2,5, 5 och 10 mg dagligen. Studietiden kommer att vara sexton veckor.
5. Deltagarna kommer att randomiseras i block om fyra till 1 av 2 studieläkemedel (amlodipin och eplerenon). Läkemedelsklasstilldelningen kommer att förbli densamma under hela studien för varje ämne. PI eller Co-PI kommer att meddela The Brigham and Womens Hospital Investigational Drug Pharmacy Service att eskalera eller bibehålla aktuell dos vid vart och ett av de två besöken. Brigham and Womens Hospital Investigational Drug Pharmacy Service kommer att ansvara för randomiseringsschemat, registrering av tilldelning av studieläkemedel och dispensering av recept. Alla andra (PI, Co-PI, forskarpersonal, försöksperson) kommer att bli blinda när det gäller läkemedelstilldelning.
6. Hemma sittande, blodtryck och puls på morgonmanschetten kommer att erhållas dagligen och övervakas av studiepersonalen varje vecka som en säkerhetskontroll med den information som ges till studiepersonalen via e-post eller telefon. Blodtrycksresultaten från de 7 dagarna före nästa besök kommer att beräknas i genomsnitt, med de högsta och lägsta värdena kasserade. Detta genomsnittliga blodtrycksvärde kommer att användas för att avgöra om läkemedelsdosen kommer att titreras efter nästa besök. Om patienten har nått målblodtrycket (mindre än eller lika med 140/90 mmHg), hålls patienten på sin nuvarande nivå. dos. Om inte, titreras patientens dos upp enligt protokoll. En medlem av forskargruppen kommer att kontakta försökspersonen om blodtrycksdata inte tas emot inom 24 timmar från den angivna tiden. Om blodtrycket i manschetten är högre än 170/109 mmHg vid två på varandra följande tillfällen med 24 timmars mellanrum, eller patienten utvecklar kardiovaskulära symtom, kommer patienten att avslutas från studien och återupptas med mediciner som använts före tvättperioden. Försökspersonens läkare kommer att kontaktas.
7. Eftersom eplerenon kan öka Serum K+-nivåerna kommer vi att övervaka dess nivå varje månad under studien. Detta kommer att erhållas vid tidpunkten för deras månatliga besök om inte en dosökning görs vid tidpunkten för besöket. Därefter kommer Serum K+ att erhållas en vecka senare. Om Serum K+ är större än 5,5 mM vid två på varandra följande tillfällen med 24 timmars mellanrum, kommer patienten att avslutas från studien. Om en oväntad biverkning noteras kommer Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Service att meddelas för att bryta koden och identifiera agenten.
8. Vid slutet av fyra veckor sedan randomiseringen och försökspersonerna har slutfört den första dosen av medlet, kommer försökspersonen att få råd om ett 24-timmars kostintag av natrium (200 mEq), kalium (100 mEq) och kalcium (800 mg) . Försökspersonerna kommer att få kompletterande buljongpaket med hög salthalt för att säkerställa att de når målintaget av Na+. Efter att ha fullbordat denna diet i 6 dagar, återvänder försökspersonen till Center for Clinical Investigation - Ambulatory Clinical Center och efter att ha legat på rygg i 60-90 minuter igen kommer blodprover att tas för framtida analyser och deras blodtryck mätas med en automatisk registrering av sfygmomanometer. Avläsningar kommer att erhållas varannan minut i 20 minuter med de högsta och lägsta värdena förkastade och resten beräknas i medeltal. Denna mätning kommer att användas för att bedöma blodtryckssvaret på en enda dos av varje medel. Från morgonen den 6:e till morgonen den 7:e dagen, en 24-timmars. Urin kommer att samlas in för kreatinin och natrium som en kontroll på balansen och lagras för framtida analyser.
9. Hemma sittande, blodtryck och puls på morgonmanschetten kommer att erhållas dagligen och övervakas av studiepersonalen varje vecka som en säkerhetskontroll med den information som ges till studiepersonalen via e-post eller telefon. Blodtrycksresultaten från de 7 dagarna före nästa besök kommer att beräknas i genomsnitt, med de högsta och lägsta värdena kasserade. Detta genomsnittliga blodtrycksvärde kommer att användas för att avgöra om läkemedelsdosen kommer att titreras efter nästa besök. Om patienten har nått målblodtrycket (mindre än eller lika med 140/90 mmHg), hålls patienten på sin nuvarande nivå. dos. Om inte, titreras patientens dos upp enligt protokoll. En medlem av forskargruppen kommer att kontakta försökspersonen om blodtrycksdata inte tas emot inom 24 timmar från den angivna tiden. Om blodtrycket i manschetten är högre än 170/109 mmHg vid två på varandra följande tillfällen med 24 timmars mellanrum, eller patienten utvecklar kardiovaskulära symtom, kommer patienten att avslutas från studien och återupptas med mediciner som använts före tvättperioden. Försökspersonens läkare kommer att kontaktas.
10. Eftersom eplerenon kan öka Serum K+-nivåerna kommer vi att övervaka dess nivå varje månad under studien. Detta kommer att erhållas vid tidpunkten för deras månatliga besök om inte en dosökning görs vid tidpunkten för besöket. Därefter kommer Serum K+ att erhållas en vecka senare. Om Serum K+ är större än 5,5 mM vid två på varandra följande tillfällen med 24 timmars mellanrum, kommer patienten att avslutas från studien. Om en oväntad biverkning noteras kommer Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Service att meddelas för att bryta koden och identifiera agenten.
11. Vid slutet av åtta veckor sedan randomiseringen och försökspersonerna har slutfört den andra dosen av medlet, kommer försökspersonen att få råd om ett 24-timmars kostintag av natrium (200 mEq), kalium (100 mEq) och kalcium (800 mg) . Försökspersonerna kommer att få kompletterande buljongpaket med hög salthalt för att säkerställa att de når målintaget av Na+. Efter att ha genomfört denna diet i 6 dagar återvänder försökspersonen till Center for Clinical Investigation - Ambulatory Clinical Center och efter att ha legat på rygg i 60-90 minuter kommer blodprover att tas igen för framtida analyser och kommer att få sitt blodtryck mätt med en automatisk registrering sfygmomanometer. Avläsningar kommer att erhållas varannan minut i 20 minuter med de högsta och lägsta värdena förkastade och resten beräknas i medeltal. Från morgonen den 6:e till morgonen den 7:e dagen, en 24-timmars. Urin kommer att samlas in för kreatinin och natrium som en kontroll på balansen och lagras för framtida analyser.
12. Hemma sittande, blodtryck och puls på morgonmanschetten kommer att erhållas dagligen och övervakas av studiepersonalen varje vecka som en säkerhetskontroll med den information som ges till studiepersonalen via e-post eller telefon. En medlem av forskargruppen kommer att kontakta försökspersonen om blodtrycksdata inte tas emot inom 24 timmar från den angivna tiden. Om blodtrycket i manschetten är högre än 170/109 mmHg vid två på varandra följande tillfällen med 24 timmars mellanrum, eller patienten utvecklar kardiovaskulära symtom, kommer patienten att avslutas från studien och återupptas med mediciner som använts före tvättperioden. Försökspersonens läkare kommer att kontaktas.
13. Eftersom eplerenon kan öka Serum K+-nivåerna kommer vi att övervaka dess nivå varje månad under studien. Detta kommer att erhållas vid tidpunkten för deras månatliga besök om inte en dosökning görs vid tidpunkten för besöket. Därefter kommer Serum K+ att erhållas en vecka senare. Om Serum K+ är större än 5,5 mM vid två på varandra följande tillfällen med 24 timmars mellanrum, kommer patienten att avslutas från studien. Om en oväntad biverkning noteras kommer Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Service att meddelas för att bryta koden och identifiera agenten.
14. I slutet av studien, tolv veckor efter randomiseringen, kommer försökspersonerna att få råd om ett liberalt intag av salt i kosten. Försökspersonerna kommer att ges buljongpaket med högt saltinnehåll, kalciumtabletter (som kalciumbikarbonat) och kaliumtabletter (som kaliumbikarbonat) för att komplettera sin kost för att säkerställa liknande intag hos alla försökspersoner [Na+ (200 mEq), kalium (K+, 100 mEq) och kalcium (800 mg)]. Denna eller en högre nivå av Na+-intag konsumerades av 60-70 % av försökspersonerna innan de gick in i HyperPATH-protokollet. På morgonen den sjätte dagen kommer försökspersonen att påbörja en 24-timmars blodtrycksmätning med hjälp av en blodtrycksmaskin som tillhandahålls av studiepersonalen. Efter att ha slutfört denna diet i 6 dagar kommer försökspersonen att komma till Center for Clinical Investigation (CCI) Ambulatory Clinical Center och efter att ha legat på rygg i 60-90 minuter kommer blodprover att tas för framtida analyser, och deras blodtryck mäts med en automatisk inspelningssfygmomanometer (Space Labs, Snoqualmie, WA). Avläsningar kommer att erhållas varannan minut under 20 minuter med de högsta och lägsta värdena förkastade och resten beräknas i medeltal. Från morgonen den 6:e till morgonen den 7:e dagen, en 24-timmars. urin kommer att samlas in för kreatinin och Na+ som en kontroll på balansen och lagras för framtida analyser.
15. Försökspersonen kommer då att ha slutfört studien och kommer att återupptas med mediciner som använts före tvättperioden. Försökspersonens läkare kommer att kontaktas.

FÖRVENTADE RESULTAT:

Baserat på våra preliminära resultat, förutser utredarna att: 1) som svar på den första dosen av varje medel kommer riskallelbärarna att ha signifikant större blodtryckssänkningar med eplerenon än med amlodipin; 2) en signifikant lägre dos av eplerenon kommer att krävas för att uppnå mål-BP än med amlodipin; och 3) större minskning av SSBP kommer att inträffa med eplerenon än med amlodipin. Om de bevisas kommer dessa resultat att stödja: a) principbevis på att en aktiverad MR, sannolikt sekundärt till ökad ALDO, bidrar till HTN i STRN-riskallelbärare, en slutsats som härleds från HET-KO-studier som beskrivs i våra preliminära resultat; b) den genotypen kan användas för att förutsäga terapeutiskt svar i HTN - en positiv tillämpning av farmakogenetik på ett komplext, vanligt tillstånd; och c) tillhandahålla specifik information som är nödvändig för att statiskt driva och utforma en definitiv klinisk prövning. Utredarna kommer också att dra på data som erhållits från studierna som utförts i MÅL 2 och 3 vid utformningen av denna nya studie. Utredarna förutser att denna nya behandlingsstudie kommer att kontrastera inte bara BP- och SSBP-svar mot specifika behandlingar hos bärare kontra icke-bärare (en kontrollgrupp) av STRN-riskallelen, utan också kommer att bedöma den mänskliga relevansen av de troliga mekanismerna som kopplar STRN till SSBP, vilket kommer att antydas av data som genererats i de mekanistiska studierna (MÅL 2 och 3 i detta projekt). Till exempel, om AIM 3 visar att STRN-brist resulterar i minskat RBF-svar på ett liberalt saltintag, kommer utredarna, förutom att mäta svaret av BP och SSBP på specifik terapi, att mäta behandlingens effekt på RBF.

ALTERNATIVA RESULTAT OCH MÖJLIGA VALGOR:

För det första kan ett negativt resultat inte vara ett verkligt behandlingsmisslyckande, utan sekundärt till: 1) behandlingens längd är för kort; 2) en ALDO-medierad effekt som inte blockeras av eplerenon; eller 3) en ALDO-medierad effekt vars mekanism förvärras genom att blockera MR. Dessa möjligheter kommer delvis att tas upp i AIM 2 där utredarna bestämmer mekanismen/mekanismerna som ligger till grund för STRN/ALDO-interaktionen. För det andra kan ett positivt utfall indikera att en aktiverad MR är en närliggande mediator av det ökade liberala saltet BP och SSBP som är associerat med STRN:s riskallelbärare. Men eftersom utredarna inte inkluderade en kontrollgrupp (allelbärare utan risk), skulle en framtida studie behöva utföras enligt beskrivningen i de förväntade resultaten ovan. För det tredje har STRN-riskallelbärarna ökat liberalt salt-BP och SSBP, men den primära mekanismen är dysfunktion i njurkärlen. Denna möjlighet kommer att behandlas i AIM 3. För det fjärde kan studiens längd leda till en falsk positiv, dvs längden är inte tillräckligt lång för att se en initial skillnad försvinna med längre terapeutisk exponering. Utredarna anser dock att försökslängden är lämplig eftersom: 1) de flesta kliniska prövningar med dessa medel uppnår stabila BP-svar under detta tidsintervall; 2) med eplerenonbehandling sjunker blodtrycket efter tre månader utan några signifikanta förändringar även om behandlingen förlängs till ett år. Slutligen är studien för komplicerad. Utredarna kommer att ha för många avhopp. Utredarna har slutfört denna och ännu mer komplicerade studier i mer än 1 000 försökspersoner och uppnått den antagna slutförandegraden för denna studie.