MR Antagonist en STRIATIN

HYPOTHESE:

Alleldragers met een risico op hypertensief striatine zullen significant grotere verlagingen van de bloeddruk vertonen met een specifieke aldosteron-gemedieerde behandelingsbenadering (blokkade van de mineralocorticoïdreceptor) dan met een niet-specifieke benadering (amlodipine).

RATIONALE:

Striatine-deficiënte versus wildtype muizen hebben een zoutgevoelige bloeddruk en ongepast verhoogde aldosteronspiegels op een liberaal zoutdieet. In observationele studies documenteerden de onderzoekers dat dragers van het striatine-risico-allel bij mensen ook een zoutgevoelige bloeddruk hebben. Omdat aldosteron de natriumretentie verhoogt, kunnen overtollige aldosteronspiegels een mechanisme zijn voor hun zoutgevoelige bloeddruk. Het doel van dit project is te documenteren dat een genetische merker personen identificeert die uniek reageren op blokkade van de mineralocorticoïdreceptor - gepersonaliseerde precisiegeneeskunde. De onderzoekers zullen een nieuwe, proof-of-principle, gerandomiseerde, dubbelblinde, actief gecontroleerde studie met twee ledematen uitvoeren waarin een mineralocorticoïdreceptorantagonist wordt vergeleken met een calciumantagonist bij hypertensieve striatine-risico-alleldragers. Onze primaire uitkomst zal de systolische bloeddruk zijn die wordt beoordeeld op een liberaal zoutdieet, terwijl onze secundaire uitkomst een zoutgevoelige bloeddruk is.

VOORLOPIGE RESULTATEN:

De onderzoekers meldden onlangs dat in twee grote cohorten van HyperPATH de striatin-risico-alleldragers de bloeddruk verhoogden op een liberaal zoutdieet en zoutgevoelige bloeddruk. Het verband tussen het striatin risico-allel en zoutgevoelige bloeddruk werd gezien in ALLE deelnemende groepen - hypertensieven, blanken, Afrikanen, mannen, vrouwen, oud en jong. De onderzoekers creëerden vervolgens een striatin-deficiënte muis. Het had ook een zoutgevoelige bloeddruk. Bovendien hadden de striatine-deficiënte muizen, vergeleken met wildtype muizen, verhoogde aldosteronspiegels op een liberaal zoutdieet. Een ongepast aldosterongehalte voor het niveau van natriuminname is een bekende en belangrijke bemiddelaar van zoutgevoelige bloeddruk en hypertensie. Dus als dragers van alleldragers voor striatine een ontregelde aldosteronproductie hebben, zou deze genetische biomarker personen kunnen identificeren met een verhoogd risico op aldosteron-gemedieerde zoutgevoelige bloeddruk en hypertensie.

ONDERWERP BEVOLKING:

Geschat wordt dat de meeste striatin rs2540923-risico-alleldragers afkomstig zullen zijn uit ons HyperPATH-cohort. Omdat er geen raciale, leeftijds- of etnische verschillen zijn in de waargenomen zoutgevoelige bloeddrukresponsen, zal een gelijk aantal vrouwen en mannen en hetzelfde aandeel Afrikanen als in het HyperPATH-cohort worden bestudeerd. Er zullen aanvullende proefpersonen worden geworven uit de Research Patient Data Registry van BWH en Partners Healthcare en de Partners Biobank. We zullen de MGB-patiëntgateway gebruiken om contact op te nemen met proefpersonen die hebben ingestemd met het programma Research Opportunities Direct to You (RODY), waarmee onderzoekers rechtstreeks contact kunnen opnemen met proefpersonen. We zullen eerst de Research Patient Data Registry gebruiken om een ​​geïdentificeerde dataset te verkrijgen van patiënten die hebben ingestemd met het RODY-programma. We sturen dan een wervings-e-mail naar die proefpersonen via de patiëntengateway. We zullen Partners Biobank ook gebruiken om contact op te nemen met potentiële proefpersonen met het striatin rs888083-allel en rs6744560-allel, aangezien het rs888083-allel en het 6744560-allel zijn gegenotypeerd in Partners Biobank. Het personeel van de Biobank van Partners zal een hercontactbrief, mede ondertekend door de Biobank PI en onze PI, en een opt-outkaart naar de patiënten sturen. Patiënten die toestemming geven om deel te nemen aan de Biobank van Partners, geven toestemming om in de toekomst opnieuw contact op te nemen met de Biobank voor aanvullende informatie/monsters en/of om te worden gevraagd of ze geïnteresseerd zouden zijn in deelname aan andere onderzoeken. De Biobank zal ons ook voorzien van een geïdentificeerde dataset met MRN's van patiënten, namen, telefoonnummers en postadressen voor alle opnieuw gecontacteerde patiënten. Tien werkdagen nadat de Biobank de hercontactbrieven naar patiënten heeft gestuurd, bellen we elke patiënt op de lijst (die ons de opt-outkaart niet heeft gestuurd) op om te vragen of ze willen deelnemen aan ons onderzoek. Als voorbeeld van de rijkdom van deze bronnen bevat Research Patient Data Registry meer dan 90.000 hypertensieve patiënten in de leeftijd van 18-65 jaar waarvan 13,5% van Afrikaanse afkomst is en 52,8% vrouw. Partners Biobank bevat meer dan 14.000 hypertensieve proefpersonen in de leeftijd van 18-65 jaar. We zullen ongeveer 105 personen rekruteren om 45 personen in elke geneesmiddelengroep te hebben voor analyses, dus we streven ernaar om ongeveer 1000 personen in te schrijven die zullen worden toegelaten tot het onderzoek. Dit veronderstelt dat we 90% individuen zullen hebben die niet in aanmerking komen vanwege hun status als niet-striatin risico alleldrager, en van degenen die alleldragers zijn zullen 10-15% non-completers zijn. Op basis van onze eerdere studies schatten we dat ongeveer 10% van de hypertensiva drager zal zijn van het rs2540923-risico-allel. We hebben DNA, geschiedenis, screening laboratoriumtests en lichamelijk onderzoek van 4000 personen in HyperPATH. Ongeveer 60% heeft hypertensie en 10% draagt ​​het risico-allel, d.w.z. ongeveer 250 individuen. We schatten op basis van ons eerdere gebruik van dit cohort dat we in staat zullen zijn om 75-80 personen te rekruteren gedurende de 4 jaar van dit project. We zullen dus in vier jaar tijd 25-30 nieuwe proefpersonen moeten werven, ofwel 6-8 per jaar. Het onderzoek Patiëntgegevensregister is de bron waaruit we het meeste succes hebben. Ongeveer 20% van degenen aan wie we verzoeken sturen om deel te nemen aan het onderzoek, gaan de elektronische screeningfase in. Ongeveer 50% van deze proefpersonen komt in de klinische screeningsfase en ongeveer 25% van hen neemt deel aan een onderzoek dat vergelijkbaar is met of meer tijd kost dan het onderzoek dat in dit project wordt voorgesteld. We zullen dus elke maand ongeveer 200 van de 90.000 hypertensiepatiënten in het Research Patient Data Registry moeten uitnodigen om deel te nemen aan ons onderzoek. Alle proefpersonen zullen worden gegenotypeerd op rs2540923, en de risico-alleldragers zullen in het protocol worden ingevoerd en blindelings worden gerandomiseerd in de ene of de andere behandelingstak.

PROTOCOL:

1. De gescreende, in aanmerking komende hypertensiva gaan een twee tot drie weken durende enkelblinde placebo wash-out-fase in. Het aantal pillen zal worden gebruikt om de naleving te bepalen. Degenen met een bloeddruk tussen 145-170 / 90-109 mmHg en een aantal pillen tussen 80-100% na twee tot drie weken komen in de gerandomiseerde fase en krijgen advies over zoutinname.
2. De eerste stap: proefpersonen krijgen gedurende 6 dagen een berekend dieet van 10 mEq Na+, 100 mEq K+. De maaltijden worden verzorgd door de CCI Dietary Core. Op de 7e dag komen de proefpersonen naar het CCI Ambulant Klinisch Centrum. Nadat ze 60-90 minuten in rugligging hebben gelegen, zullen er bloedmonsters van de proefpersonen worden genomen voor toekomstige analyses en zal hun bloeddruk worden gemeten met behulp van een automatisch registrerende bloeddrukmeter (Space Labs, Snoqualmie, WA). Gedurende 20 minuten worden er om de 2 minuten metingen uitgevoerd, waarbij de hoogste en laagste waarden worden weggegooid en de rest wordt gemiddeld. Van de ochtend van de 6e tot de ochtend van de 7e dag, een 24-uurs. urine wordt verzameld voor creatinine en natrium als balanscontrole en wordt opgeslagen voor toekomstige analyses.
3. De tweede stap: de proefpersonen krijgen advies over de inname van vrij zout via de voeding. Proefpersonen krijgen bouillonpakketten met een hoog zoutgehalte, calciumtabletten (als calciumbicarbonaat) en kaliumtabletten (als kaliumbicarbonaat) als aanvulling op hun dieet om te zorgen voor een vergelijkbare inname bij alle proefpersonen [Na+ (200 mEq), kalium (K+, 100 mEq) en calcium (800 mg)]. Dit of een hoger niveau van Na+-inname werd door 60-70% van de proefpersonen geconsumeerd voordat ze aan het HyperPATH-protocol begonnen. Op de ochtend van de 6e dag begint de proefpersoon met een 24-uurs bloeddrukregistratie, met behulp van een bloeddrukmeter die door het onderzoekspersoneel wordt geleverd. Na voltooiing van dit dieet gedurende 6 dagen, zal de proefpersoon naar het Centrum voor Klinisch Onderzoek (CCI) Ambulant Klinisch Centrum komen en nadat hij 60-90 minuten in rugligging heeft gelegen, zullen er bloedmonsters worden afgenomen voor toekomstige analyses, en wordt de bloeddruk gemeten met behulp van een automatische bloeddrukmeter opnemen (Space Labs, Snoqualmie, WA). Gedurende 20 minuten worden er om de 2 minuten metingen uitgevoerd waarbij de hoogste en laagste waarden worden weggegooid en de rest wordt gemiddeld. Van de ochtend van de 6e tot de ochtend van de 7e dag, een 24-uurs. urine wordt verzameld voor creatinine en Na+ als balanscontrole en wordt opgeslagen voor toekomstige analyses. Met de BP-gegevens van 2) en 3) kunnen we SSBP berekenen, een benadering die meer dan 500 keer met succes is uitgevoerd in het HyperPATH-cohort.
4. De proefpersonen die risicodrager zijn voor hypertensief striatine zullen worden gerandomiseerd, dubbelblind voor een van de twee primaire behandelingsgroepen en elke vier weken worden getitreerd om het effect te bereiken, zoals eerder gemeld (1, 2), eplerenon 50, 100 en 200 mg per dag of amlodipine 2,5, 5 en 10 mg per dag. De duur van de studie zal zestien weken zijn.
5. Deelnemers worden gerandomiseerd in blokken van vier tot 1 van de 2 onderzoeksgeneesmiddelen (amlodipine en eplerenon). De toewijzing van de medicijnklasse blijft voor elk onderwerp hetzelfde tijdens het onderzoek. De PI of Co-PI zal de Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Service op de hoogte stellen om de huidige dosis te verhogen of te behouden bij elk van de twee bezoeken. De Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Service zal verantwoordelijk zijn voor het randomiseringsschema, het vastleggen van de toewijzing van het onderzoeksgeneesmiddel en het verstrekken van recepten. Alle anderen (PI, Co-PI, onderzoekspersoneel, proefpersoon) zullen geblindeerd zijn wat betreft de toewijzing van medicijnen.
6. Als u thuis zit, worden de bloeddruk en polsslag 's ochtends dagelijks gemeten en wekelijks door het onderzoekspersoneel gecontroleerd als veiligheidscontrole, waarbij de informatie per e-mail of telefoon aan het onderzoekspersoneel wordt verstrekt. De bloeddrukresultaten van de 7 dagen voorafgaand aan het volgende bezoek worden gemiddeld, waarbij de hoogste en laagste waarden worden weggegooid. Deze gemiddelde bloeddrukwaarde zal worden gebruikt om te bepalen of de geneesmiddeldosis zal worden getitreerd na het volgende bezoek. dosis. Zo niet, dan wordt de dosis van de proefpersoon omhoog getitreerd volgens het protocol. Een lid van het onderzoeksteam neemt contact op met de proefpersoon als de bloeddrukgegevens niet binnen 24 uur na de aangegeven tijd zijn ontvangen. Als de bloeddruk van de manchet hoger is dan 170/109 mmHg bij twee achtereenvolgende gelegenheden met een tussenpoos van 24 uur, of als de proefpersoon cardiovasculaire symptomen ontwikkelt, zal de proefpersoon uit het onderzoek worden gehaald en opnieuw worden gestart met medicijnen die vóór de wash-outperiode zijn gebruikt. Er zal contact worden opgenomen met de arts van de patiënt.
7. Omdat eplerenon de serum K+-spiegels kan verhogen, zullen we tijdens het onderzoek de spiegel maandelijks controleren. Dit zal worden verkregen op het moment van hun maandelijkse bezoek, tenzij een dosisverhoging wordt doorgevoerd op het moment van het bezoek. Vervolgens wordt het Serum K+ een week later verkregen. Als Serum K+ bij twee opeenvolgende gelegenheden met een tussenpoos van 24 uur hoger is dan 5,5 mM, wordt de proefpersoon uit het onderzoek verwijderd. Als er een onverwachte bijwerking wordt opgemerkt, wordt de Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Service op de hoogte gebracht om de code te breken en de agent te identificeren.
8. Aan het einde van vier weken na randomisatie en de proefpersonen hebben de eerste dosis van het middel voltooid, zal de proefpersoon worden geadviseerd over een 24-uurs inname van natrium (200 mEq), kalium (100 mEq) en calcium (800 mg) via de voeding. . Proefpersonen krijgen aanvullende pakketten met zoutrijke bouillon om ervoor te zorgen dat ze de beoogde Na+-inname bereiken. Na voltooiing van dit dieet gedurende 6 dagen, keert de proefpersoon terug naar het Centrum voor Klinisch Onderzoek - Ambulant Klinisch Centrum en nadat hij weer 60-90 minuten in rugligging heeft gelegen, worden er bloedmonsters genomen voor toekomstige analyses en wordt de bloeddruk gemeten met behulp van een automatisch registrerende bloeddrukmeter. Gedurende 20 minuten worden er om de 2 minuten metingen uitgevoerd, waarbij de hoogste en laagste waarden worden weggegooid en de rest wordt gemiddeld. Deze meting zal worden gebruikt om de bloeddrukrespons op een enkele dosis van elk middel te beoordelen. Van de ochtend van de 6e tot de ochtend van de 7e dag, een 24-uurs. urine wordt verzameld voor creatinine en natrium als balanscontrole en wordt opgeslagen voor toekomstige analyses.
9. Als u thuis zit, worden de bloeddruk en polsslag 's ochtends dagelijks gemeten en wekelijks door het onderzoekspersoneel gecontroleerd als veiligheidscontrole, waarbij de informatie per e-mail of telefoon aan het onderzoekspersoneel wordt verstrekt. De bloeddrukresultaten van de 7 dagen voorafgaand aan het volgende bezoek worden gemiddeld, waarbij de hoogste en laagste waarden worden weggegooid. Deze gemiddelde bloeddrukwaarde zal worden gebruikt om te bepalen of de geneesmiddeldosis zal worden getitreerd na het volgende bezoek. dosis. Zo niet, dan wordt de dosis van de proefpersoon omhoog getitreerd volgens het protocol. Een lid van het onderzoeksteam neemt contact op met de proefpersoon als de bloeddrukgegevens niet binnen 24 uur na de aangegeven tijd zijn ontvangen. Als de bloeddruk van de manchet hoger is dan 170/109 mmHg bij twee achtereenvolgende gelegenheden met een tussenpoos van 24 uur, of als de proefpersoon cardiovasculaire symptomen ontwikkelt, zal de proefpersoon uit het onderzoek worden gehaald en opnieuw worden gestart met medicijnen die vóór de wash-outperiode zijn gebruikt. Er zal contact worden opgenomen met de arts van de patiënt.
10. Omdat eplerenon de serum K+-spiegels kan verhogen, zullen we tijdens het onderzoek de spiegel maandelijks controleren. Dit zal worden verkregen op het moment van hun maandelijkse bezoek, tenzij een dosisverhoging wordt doorgevoerd op het moment van het bezoek. Vervolgens wordt het Serum K+ een week later verkregen. Als Serum K+ bij twee opeenvolgende gelegenheden met een tussenpoos van 24 uur hoger is dan 5,5 mM, wordt de proefpersoon uit het onderzoek verwijderd. Als er een onverwachte bijwerking wordt opgemerkt, wordt de Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Service op de hoogte gebracht om de code te breken en de agent te identificeren.
11. Aan het einde van acht weken na randomisatie en de proefpersonen hebben de tweede dosis van het middel voltooid, zal de proefpersoon worden geadviseerd over een 24-uurs inname van natrium (200 mEq), kalium (100 mEq) en calcium (800 mg) via de voeding. . Proefpersonen krijgen aanvullende pakketten met zoutrijke bouillon om ervoor te zorgen dat ze de beoogde Na+-inname bereiken. Na voltooiing van dit dieet gedurende 6 dagen, keert de proefpersoon terug naar het Centrum voor Klinisch Onderzoek - Ambulant Klinisch Centrum en nadat hij weer 60-90 minuten in rugligging heeft gelegen, worden bloedmonsters afgenomen voor toekomstige analyses en wordt de bloeddruk gemeten met behulp van een automatische opname bloeddrukmeter. Gedurende 20 minuten worden er om de 2 minuten metingen uitgevoerd, waarbij de hoogste en laagste waarden worden weggegooid en de rest wordt gemiddeld. Van de ochtend van de 6e tot de ochtend van de 7e dag, een 24-uurs. urine wordt verzameld voor creatinine en natrium als balanscontrole en wordt opgeslagen voor toekomstige analyses.
12. Als u thuis zit, worden de bloeddruk en polsslag 's ochtends dagelijks gemeten en wekelijks door het onderzoekspersoneel gecontroleerd als veiligheidscontrole, waarbij de informatie per e-mail of telefoon aan het onderzoekspersoneel wordt verstrekt. Een lid van het onderzoeksteam neemt contact op met de proefpersoon als de bloeddrukgegevens niet binnen 24 uur na de aangegeven tijd zijn ontvangen. Als de bloeddruk van de manchet hoger is dan 170/109 mmHg bij twee achtereenvolgende gelegenheden met een tussenpoos van 24 uur, of als de proefpersoon cardiovasculaire symptomen ontwikkelt, zal de proefpersoon uit het onderzoek worden gehaald en opnieuw worden gestart met medicijnen die vóór de wash-outperiode zijn gebruikt. Er zal contact worden opgenomen met de arts van de patiënt.
13. Omdat eplerenon de serum K+-spiegels kan verhogen, zullen we tijdens het onderzoek de spiegel maandelijks controleren. Dit zal worden verkregen op het moment van hun maandelijkse bezoek, tenzij een dosisverhoging wordt doorgevoerd op het moment van het bezoek. Vervolgens wordt het Serum K+ een week later verkregen. Als Serum K+ bij twee opeenvolgende gelegenheden met een tussenpoos van 24 uur hoger is dan 5,5 mM, wordt de proefpersoon uit het onderzoek verwijderd. Als er een onverwachte bijwerking wordt opgemerkt, wordt de Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Service op de hoogte gebracht om de code te breken en de agent te identificeren.
14. Aan het einde van het onderzoek, twaalf weken na randomisatie, zullen de proefpersonen worden voorgelicht over de inname van vrij zout via de voeding. Proefpersonen krijgen bouillonpakketten met een hoog zoutgehalte, calciumtabletten (als calciumbicarbonaat) en kaliumtabletten (als kaliumbicarbonaat) als aanvulling op hun dieet om te zorgen voor een vergelijkbare inname bij alle proefpersonen [Na+ (200 mEq), kalium (K+, 100 mEq) en calcium (800 mg)]. Dit of een hoger niveau van Na+-inname werd door 60-70% van de proefpersonen geconsumeerd voordat ze aan het HyperPATH-protocol begonnen. Op de ochtend van de 6e dag begint de proefpersoon met een 24-uurs bloeddrukregistratie, met behulp van een bloeddrukmeter die door het onderzoekspersoneel wordt geleverd. Na voltooiing van dit dieet gedurende 6 dagen, zal de proefpersoon naar het Centrum voor Klinisch Onderzoek (CCI) Ambulant Klinisch Centrum komen en nadat hij 60-90 minuten in rugligging heeft gelegen, zullen er bloedmonsters worden afgenomen voor toekomstige analyses, en wordt de bloeddruk gemeten met behulp van een automatische bloeddrukmeter opnemen (Space Labs, Snoqualmie, WA). Gedurende 20 minuten worden er om de 2 minuten metingen uitgevoerd waarbij de hoogste en laagste waarden worden weggegooid en de rest wordt gemiddeld. Van de ochtend van de 6e tot de ochtend van de 7e dag, een 24-uurs. urine wordt verzameld voor creatinine en Na+ als balanscontrole en wordt opgeslagen voor toekomstige analyses.
15. De proefpersoon heeft dan het onderzoek voltooid en zal opnieuw worden gestart met medicijnen die vóór de wash-outperiode zijn gebruikt. Er zal contact worden opgenomen met de arts van de patiënt.

VERWACHTE RESULTATEN:

Op basis van onze voorlopige resultaten verwachten de onderzoekers dat: 1) als reactie op de eerste dosis van elk middel de dragers van het risico-allel significant grotere BP-verlagingen zullen hebben met eplerenon dan met amlodipine; 2) er is een significant lagere dosis eplerenon nodig om de doel-BP te bereiken dan met amlodipine; en 3) er zal een grotere vermindering van SSBP optreden met eplerenon dan met amlodipine. Indien bewezen, ondersteunen deze resultaten: a) het bewijs van het principe dat een geactiveerde MR, waarschijnlijk secundair aan verhoogde ALDO, bijdraagt ​​aan de HTN in STRN-risico-alleldragers, een conclusie afgeleid uit HET-KO-onderzoeken beschreven in onze voorlopige resultaten; b) dat genotype kan worden gebruikt om de therapeutische respons in HTN te voorspellen - een positieve toepassing van farmacogenetica op een complexe, veel voorkomende aandoening; en c) specifieke informatie verstrekken die nodig is om een ​​definitieve klinische proef op de juiste manier statisch te voeden en op te zetten. De onderzoekers zullen ook putten uit gegevens die zijn verkregen uit de onderzoeken die zijn uitgevoerd in AIMS 2 en 3 bij het ontwerpen van deze nieuwe proef. De onderzoekers verwachten dat deze nieuwe behandelingsproef niet alleen BP- en SSBP-responsen op specifieke behandelingen bij dragers versus niet-dragers (een controlegroep) van het STRN-risico-allel zal contrasteren, maar ook de menselijke relevantie zal beoordelen van de waarschijnlijke mechanismen die STRN koppelen aan SSBP, zoals zal worden gesuggereerd door de gegevens die zijn gegenereerd in de mechanistische studies (AIMS 2 en 3 van dit project). Als AIM 3 bijvoorbeeld aantoont dat STRN-deficiëntie resulteert in een verminderde RBF-respons op een royale zoutinname, dan zullen de onderzoekers naast het meten van de respons van BP en SSBP op specifieke therapie, het effect van de behandeling op RBF meten.

ALTERNATIEVE RESULTATEN EN MOGELIJKE VALKUILEN:

Ten eerste is een negatief resultaat misschien geen echt falen van de behandeling, maar secundair aan: 1) de duur van de behandeling is te kort; 2) een door ALDO gemedieerd effect dat niet wordt geblokkeerd door eplerenon; of 3) een door ALDO gemedieerd effect waarvan het mechanisme wordt verergerd door MR te blokkeren. Deze mogelijkheden komen deels aan bod in AIM 2, waar de onderzoekers de mechanismen bepalen die ten grondslag liggen aan de STRN/ALDO-interactie. Ten tweede zou een positief resultaat erop kunnen wijzen dat een geactiveerde MR een proximale bemiddelaar is van de verhoogde liberale zout BP en SSBP geassocieerd met STRN's risico-alleldragers. Aangezien de onderzoekers echter geen controlegroep (alleldragers zonder risico) hadden opgenomen, zou een toekomstig onderzoek moeten worden uitgevoerd zoals beschreven in de verwachte resultaten hierboven. Ten derde hebben de dragers van het STRN-risico-allel wel een verhoogde liberale zout-BP en SSBP, maar het primaire mechanisme is disfunctie in de niervasculatuur. Deze mogelijkheid komt aan de orde in AIM 3. Ten vierde kan de duur van het onderzoek leiden tot een vals-positief, d.w.z. de duur is niet lang genoeg om een ​​initieel verschil te zien verdwijnen bij een langere therapeutische blootstelling. De onderzoekers zijn echter van mening dat de duur van de proef geschikt is omdat: 1) de meeste klinische onderzoeken waarbij deze middelen worden gebruikt, gedurende dit tijdsinterval stabiele bloeddrukresponsen opleveren; 2) bij behandeling met eplerenone daalt de bloeddruk na drie maanden zonder significante veranderingen, zelfs als de therapie wordt verlengd tot een jaar. Ten slotte is de studie te ingewikkeld. De rechercheurs zullen te veel uitvallers hebben. De onderzoekers hebben deze en nog ingewikkeldere onderzoeken bij meer dan 1000 proefpersonen voltooid en het voltooiingspercentage behaald dat voor dit onderzoek werd aangenomen.