Antagonista de MR y STRIATIN

HIPÓTESIS:

Los portadores del alelo de riesgo de estriatina hipertensos mostrarán reducciones significativamente mayores en la presión arterial con un enfoque de tratamiento específico mediado por aldosterona (bloqueo del receptor de mineralocorticoides) que con un enfoque no específico (amlodipina).

RAZÓN FUNDAMENTAL:

Los ratones deficientes en estriatina frente a los de tipo salvaje tienen presión arterial sensible a la sal y niveles de aldosterona inapropiadamente elevados con una dieta abundante en sal. En estudios observacionales, los investigadores documentaron que en humanos, los portadores del alelo de riesgo de estriatina también tienen presión arterial sensible a la sal. Dado que la aldosterona aumenta la retención de sodio, los niveles excesivos de aldosterona podrían ser un mecanismo para su presión arterial sensible a la sal. El objetivo de este proyecto es documentar que un marcador genético identifica a las personas que responden de manera única al bloqueo de los receptores de mineralocorticoides: medicina de precisión personalizada. Los investigadores realizarán un nuevo estudio controlado activo, aleatorizado, doble ciego, de prueba de principio, de dos ramas, que contrastará un antagonista de los receptores de mineralocorticoides frente a un bloqueador de los canales de calcio en portadores de alelos hipertensos de riesgo de estriatina. El resultado primario será la presión arterial sistólica evaluada con una dieta abundante en sal y el resultado secundario será la presión arterial sensible a la sal.

RESULTADOS PRELIMINARES:

Los investigadores informaron recientemente que en dos cohortes grandes de HyperPATH, los portadores del alelo de riesgo de estriatina tenían una presión arterial elevada con una dieta abundante en sal y presión arterial sensible a la sal. El vínculo entre el alelo de riesgo de estriatina y la presión arterial sensible a la sal se observó en TODOS los grupos de participantes: hipertensos, caucásicos, africanos, hombres, mujeres, ancianos y jóvenes. Luego, los investigadores crearon un ratón deficiente en estriatina. También tenía presión arterial sensible a la sal. Además, en comparación con los ratones de tipo salvaje, los ratones deficientes en estriatina habían aumentado los niveles de aldosterona con una dieta abundante en sal. Un nivel inadecuado de aldosterona para el nivel de ingesta de sodio es un mediador bien conocido e importante de la presión arterial sensible a la sal y la hipertensión. Por lo tanto, si los portadores del alelo de riesgo de estriatina humana tienen una producción de aldosterona desregulada, este biomarcador genético podría identificar sujetos con mayor riesgo de hipertensión y presión arterial sensible a la sal mediada por aldosterona.

POBLACIÓN SUJETO:

Se estima que la mayoría de los portadores del alelo de riesgo de estriatina rs2540923 provendrán de nuestra cohorte HyperPATH. Debido a que no hay diferencias raciales, de edad o étnicas en las respuestas observadas de la presión arterial sensible a la sal, se estudiará un número igual de mujeres y hombres y la misma proporción de africanos que en la cohorte HyperPATH. Se reclutarán sujetos adicionales del Registro de datos de pacientes de investigación de BWH y Partners Healthcare y del Biobanco de Partners. Usaremos el portal de pacientes de MGB para contactar a los sujetos que dieron su consentimiento para el programa Research Opportunities Direct to You (RODY), que permite a los investigadores contactar a los sujetos directamente. Primero utilizaremos el Registro de datos de pacientes de investigación para obtener un conjunto de datos identificados de pacientes que dieron su consentimiento para el programa RODY. Luego, enviaremos un correo electrónico de reclutamiento a esos sujetos a través de la puerta de enlace del paciente. También utilizaremos Partners Biobank para contactar sujetos de estudio potenciales con el alelo rs888083 y el alelo rs6744560 de estriatina, ya que el alelo rs888083 y el 6744560 han sido genotipados en Partners Biobank. El personal de Partners Biobank enviará una carta de nuevo contacto, firmada conjuntamente por el PI del Biobanco y nuestro PI, y una tarjeta de exclusión a los pacientes. Los pacientes que dan su consentimiento para participar en Partners Biobank dan su consentimiento para que el Biobanco los vuelva a contactar en el futuro para obtener información/muestras adicionales y/o para que se les pregunte si estarían interesados ​​en participar en otros estudios de investigación. El Biobanco también nos proporcionará un conjunto de datos identificados que incluye MRN de pacientes, nombres, números de teléfono y direcciones postales de todos los pacientes contactados nuevamente. Diez días hábiles después de que el Biobanco envíe las cartas de recontacto a los pacientes, llamaremos a cada paciente de la lista (que no nos envió la tarjeta de exclusión) para preguntarles si les gustaría participar en nuestro estudio. Como ejemplo de la riqueza de estas fuentes, Research Patient Data Registry contiene más de 90.000 pacientes hipertensos, de 18 a 65 años, con un 13,5 % de ascendencia africana y un 52,8 % de mujeres. Partners Biobank contiene más de 14.000 sujetos hipertensos de entre 18 y 65 años. Reclutaremos aproximadamente a 105 personas para tener 45 personas en cada grupo de medicamentos para los análisis, por lo que nuestro objetivo es inscribir a aproximadamente 1000 personas que recibirán su consentimiento para el estudio. Esto supone que tendremos un 90% de individuos no elegibles debido a su estado como portadores de alelos sin riesgo de estriatina, y de aquellos que son portadores de alelos habrá un 10-15% de no completadores. Con base en nuestros estudios previos, estimamos que aproximadamente el 10% de los hipertensos serán portadores del alelo de riesgo rs2540923. Tenemos ADN, antecedentes, pruebas de laboratorio de detección y exámenes físicos de 4000 personas en HyperPATH. Aproximadamente el 60% tiene hipertensión y el 10% portan el alelo de riesgo, es decir, aproximadamente 250 individuos. Estimamos a partir de nuestro uso anterior de esta cohorte que podremos reclutar entre 75 y 80 personas durante los 4 años de este proyecto. Por lo tanto, necesitaremos reclutar de 25 a 30 sujetos nuevos durante cuatro años, es decir, de 6 a 8 por año. La investigación Registro de datos de pacientes es la fuente de la que tenemos más éxito. Aproximadamente el 20% de aquellos a quienes enviamos solicitudes para participar en el estudio ingresan a la fase de selección electrónica. Aproximadamente el 50 % de estos sujetos ingresan a la fase de evaluación clínica y alrededor del 25 % de ellos se inscriben en un estudio que es comparable o requiere más tiempo que el propuesto en este proyecto. Por lo tanto, necesitaremos invitar cada mes a aproximadamente 200 de los 90 000 hipertensos en el Registro de datos de pacientes de investigación para que participen en nuestro estudio. Todos los sujetos serán genotipados en rs2540923, y los portadores del alelo de riesgo se ingresarán en el protocolo y se aleatorizarán a ciegas en uno u otro brazo de tratamiento.

PROTOCOLO:

1. Los hipertensos seleccionados elegibles entrarán en una fase de lavado simple ciego con placebo de dos a tres semanas. El conteo de píldoras se usará para determinar el cumplimiento. Aquellos con presión arterial entre 145-170/90-109 mmHg y un recuento de pastillas entre 80-100 % después de dos o tres semanas entrarán en la fase aleatoria y recibirán asesoramiento sobre el consumo de sal.
2. El primer paso: los sujetos recibirán una dieta calculada de 10 mEq Na+, 100 mEq K+ durante 6 días. Las comidas serán proporcionadas por el Núcleo Dietético de CCI. El día 7, los sujetos vendrán al Centro Clínico Ambulatorio de CCI. Después de permanecer en posición supina durante 60 a 90 minutos, se obtendrán muestras de sangre de los sujetos para análisis futuros y se medirá su presión arterial utilizando un esfigmomanómetro de registro automático (Space Labs, Snoqualmie, WA). Se obtendrán lecturas cada 2 minutos durante 20 minutos descartando los valores más altos y más bajos y promediando el resto. Desde la mañana del día 6 hasta la mañana del día 7, un horario de 24 h. la orina se recolectará para la creatinina y el sodio como control del equilibrio y se almacenará para futuros análisis.
3. El segundo paso: Se asesorará a los sujetos sobre la ingesta dietética de sal liberal. Los sujetos recibirán paquetes de caldo con alto contenido de sal, tabletas de calcio (como bicarbonato de calcio) y tabletas de potasio (como bicarbonato de potasio) para complementar su dieta y garantizar ingestas similares en todos los sujetos [Na+ (200 mEq), potasio (K+, 100 mEq) y calcio (800 mg)]. Este o un mayor nivel de ingesta de Na+ fue consumido por el 60-70% de los sujetos antes de ingresar al protocolo HyperPATH. En la mañana del sexto día, el sujeto comenzará un registro de la presión arterial de 24 horas, utilizando una máquina de presión arterial proporcionada por el personal del estudio. Después de completar esta dieta durante 6 días, el sujeto acudirá al Centro Clínico Ambulatorio del Centro de Investigación Clínica (CCI) y, después de permanecer en decúbito supino durante 60-90 minutos, se obtendrán muestras de sangre para futuros análisis y se medirá su PA con un dispositivo automático. esfigmomanómetro de registro (Space Labs, Snoqualmie, WA). Las lecturas se obtendrán cada 2 minutos durante 20 minutos, descartando los valores más altos y más bajos y promediando el resto. Desde la mañana del día 6 hasta la mañana del día 7, un horario de 24 h. la orina se recolectará para determinar la creatinina y el Na+ como control del equilibrio y se almacenará para futuros análisis. Los datos de BP de 2) y 3) nos permitirán calcular SSBP, un enfoque realizado con éxito más de 500 veces en la cohorte HyperPATH.
4. Los sujetos portadores de riesgo de estriatina hipertensos serán aleatorizados, doble ciego a uno de los dos grupos de tratamiento primario y ajustados al efecto cada cuatro semanas, como se informó anteriormente (1, 2), eplerenona 50, 100 y 200 mg al día o amlodipino 2,5, 5 y 10 mg diarios. La duración del estudio será de dieciséis semanas.
5. Los participantes serán aleatorizados en bloques de cuatro a 1 de 2 fármacos del estudio (amlodipino y eplerenona). La asignación de la clase de fármaco seguirá siendo la misma durante todo el estudio para cada sujeto. El PI o Co-PI notificará al Servicio de Farmacia de Medicamentos en Investigación de The Brigham and Womens Hospital para aumentar o mantener la dosis actual en cada una de las dos visitas. El Servicio de Farmacia de Medicamentos en Investigación del Brigham and Womens Hospital será responsable del esquema de aleatorización, el registro de la asignación del fármaco del estudio y la dispensación de recetas. Todos los demás (PI, Co-PI, personal de investigación, sujeto) estarán cegados en cuanto a la asignación de fármacos.
6. El personal del estudio tomará diariamente la presión arterial y el pulso sentados en casa, con manguito matutino, y el personal del estudio los controlará semanalmente como control de seguridad con la información proporcionada al personal del estudio por correo electrónico o por teléfono. Se promediarán los resultados de la presión arterial de los 7 días anteriores a la próxima visita, descartando los valores más altos y más bajos. Este valor de presión arterial promedio se usará para determinar si la dosis del fármaco se ajustará después de la próxima visita. Si el sujeto ha alcanzado la presión arterial objetivo (menor o igual a 140/90 mmHg), entonces el sujeto se mantiene en su nivel actual. dosis. Si no, la dosis del sujeto se titula según el protocolo. Un miembro del equipo de investigación se comunicará con el sujeto si los datos de presión arterial no se reciben dentro de las 24 horas del tiempo designado. Si la presión arterial del manguito es superior a 170/109 mmHg en dos ocasiones consecutivas con 24 horas de diferencia, o si el sujeto desarrolla síntomas cardiovasculares, se dará por terminado el estudio y se reiniciará con los medicamentos utilizados antes del período de lavado. Se contactará al médico del sujeto.
7. Debido a que la eplerenona puede aumentar los niveles séricos de K+, controlaremos su nivel mensualmente durante el estudio. Esto se obtendrá en el momento de su visita mensual a menos que se realice un aumento de dosis en el momento de la visita. Luego, el Serum K+ se obtendrá una semana después. Si el nivel de K+ en suero es superior a 5,5 mM en dos ocasiones consecutivas con 24 horas de diferencia, el sujeto no participará en el estudio. Si se observa un evento adverso inesperado, se notificará al Servicio de Farmacia de Medicamentos en Investigación del Brigham and Women's Hospital para descifrar el código e identificar al agente.
8. Al cabo de cuatro semanas desde la aleatorización y cuando los sujetos hayan completado la primera dosis del agente, se aconsejará al sujeto sobre la ingesta dietética de sodio (200 mEq), potasio (100 mEq) y calcio (800 mg) durante 24 horas. . Los sujetos recibirán paquetes suplementarios de caldo con alto contenido de sal para asegurarse de que están alcanzando la ingesta objetivo de Na+. Después de completar esta dieta durante 6 días, el sujeto regresa al Centro de Investigación Clínica - Centro Clínico Ambulatorio y después de permanecer en decúbito supino durante 60-90 minutos nuevamente se le obtendrán muestras de sangre para futuros análisis y se medirá su presión arterial usando un esfigmomanómetro de registro automático. Se obtendrán lecturas cada 2 minutos durante 20 minutos descartando los valores más altos y más bajos y promediando el resto. Esta medida se utilizará para evaluar la respuesta de la presión arterial a una sola dosis de cada agente. Desde la mañana del día 6 hasta la mañana del día 7, un horario de 24 h. la orina se recolectará para la creatinina y el sodio como control del equilibrio y se almacenará para futuros análisis.
9. El personal del estudio tomará diariamente la presión arterial y el pulso sentados en casa, con manguito matutino, y el personal del estudio los controlará semanalmente como control de seguridad con la información proporcionada al personal del estudio por correo electrónico o por teléfono. Se promediarán los resultados de la presión arterial de los 7 días anteriores a la próxima visita, descartando los valores más altos y más bajos. Este valor de presión arterial promedio se usará para determinar si la dosis del fármaco se ajustará después de la próxima visita. Si el sujeto ha alcanzado la presión arterial objetivo (menor o igual a 140/90 mmHg), entonces el sujeto se mantiene en su nivel actual. dosis. Si no, la dosis del sujeto se titula según el protocolo. Un miembro del equipo de investigación se comunicará con el sujeto si los datos de presión arterial no se reciben dentro de las 24 horas del tiempo designado. Si la presión arterial del manguito es superior a 170/109 mmHg en dos ocasiones consecutivas con 24 horas de diferencia, o si el sujeto desarrolla síntomas cardiovasculares, se dará por terminado el estudio y se reiniciará con los medicamentos utilizados antes del período de lavado. Se contactará al médico del sujeto.
10. Debido a que la eplerenona puede aumentar los niveles séricos de K+, controlaremos su nivel mensualmente durante el estudio. Esto se obtendrá en el momento de su visita mensual a menos que se realice un aumento de dosis en el momento de la visita. Luego, el Serum K+ se obtendrá una semana después. Si el nivel de K+ en suero es superior a 5,5 mM en dos ocasiones consecutivas con 24 horas de diferencia, el sujeto no participará en el estudio. Si se observa un evento adverso inesperado, se notificará al Servicio de Farmacia de Medicamentos en Investigación del Brigham and Women's Hospital para descifrar el código e identificar al agente.
11. Al final de ocho semanas desde la aleatorización y los sujetos hayan completado la segunda dosis del agente, se aconsejará al sujeto sobre una ingesta dietética de sodio (200 mEq), potasio (100 mEq) y calcio (800 mg) durante 24 horas. . Los sujetos recibirán paquetes suplementarios de caldo con alto contenido de sal para asegurarse de que están alcanzando la ingesta objetivo de Na+. Después de completar esta dieta durante 6 días, el sujeto regresa al Centro de Investigación Clínica - Centro Clínico Ambulatorio y después de permanecer en decúbito supino durante 60-90 minutos nuevamente se le obtendrán muestras de sangre para futuros análisis y se le medirá la presión arterial mediante un registro automático. esfigmomanómetro. Se obtendrán lecturas cada 2 minutos durante 20 minutos descartando los valores más altos y más bajos y promediando el resto. Desde la mañana del día 6 hasta la mañana del día 7, un horario de 24 h. la orina se recolectará para la creatinina y el sodio como control del equilibrio y se almacenará para futuros análisis.
12. El personal del estudio tomará diariamente la presión arterial y el pulso sentados en casa, con manguito matutino, y el personal del estudio los controlará semanalmente como control de seguridad con la información proporcionada al personal del estudio por correo electrónico o por teléfono. Un miembro del equipo de investigación se comunicará con el sujeto si los datos de presión arterial no se reciben dentro de las 24 horas del tiempo designado. Si la presión arterial del manguito es superior a 170/109 mmHg en dos ocasiones consecutivas con 24 horas de diferencia, o si el sujeto desarrolla síntomas cardiovasculares, se dará por terminado el estudio y se reiniciará con los medicamentos utilizados antes del período de lavado. Se contactará al médico del sujeto.
13. Debido a que la eplerenona puede aumentar los niveles séricos de K+, controlaremos su nivel mensualmente durante el estudio. Esto se obtendrá en el momento de su visita mensual a menos que se realice un aumento de dosis en el momento de la visita. Luego, el Serum K+ se obtendrá una semana después. Si el nivel de K+ en suero es superior a 5,5 mM en dos ocasiones consecutivas con 24 horas de diferencia, el sujeto no participará en el estudio. Si se observa un evento adverso inesperado, se notificará al Servicio de Farmacia de Medicamentos en Investigación del Brigham and Women's Hospital para descifrar el código e identificar al agente.
14. Al final del estudio, doce semanas después de la aleatorización, se asesorará a los sujetos sobre la ingesta dietética abundante de sal. Los sujetos recibirán paquetes de caldo con alto contenido de sal, tabletas de calcio (como bicarbonato de calcio) y tabletas de potasio (como bicarbonato de potasio) para complementar su dieta y garantizar ingestas similares en todos los sujetos [Na+ (200 mEq), potasio (K+, 100 mEq) y calcio (800 mg)]. Este o un mayor nivel de ingesta de Na+ fue consumido por el 60-70% de los sujetos antes de ingresar al protocolo HyperPATH. En la mañana del sexto día, el sujeto comenzará un registro de la presión arterial de 24 horas, utilizando una máquina de presión arterial proporcionada por el personal del estudio. Después de completar esta dieta durante 6 días, el sujeto acudirá al Centro Clínico Ambulatorio del Centro de Investigación Clínica (CCI) y, después de permanecer en decúbito supino durante 60-90 minutos, se obtendrán muestras de sangre para futuros análisis y se medirá su PA con un dispositivo automático. esfigmomanómetro de registro (Space Labs, Snoqualmie, WA). Las lecturas se obtendrán cada 2 minutos durante 20 minutos, descartando los valores más altos y más bajos y promediando el resto. Desde la mañana del día 6 hasta la mañana del día 7, un horario de 24 h. la orina se recolectará para determinar la creatinina y el Na+ como control del equilibrio y se almacenará para futuros análisis.
15. El sujeto entonces habrá completado el estudio y se reiniciará con los medicamentos utilizados antes del período de lavado. Se contactará al médico del sujeto.

RESULTADOS ESPERADOS:

Con base en nuestros resultados preliminares, los investigadores anticipan que: 1) en respuesta a la primera dosis de cada agente, los portadores del alelo de riesgo tendrán reducciones de PA significativamente mayores con eplerenona que con amlodipina; 2) se requerirá una dosis significativamente más baja de eplerenona para lograr la meta de PA que con amlodipino; y 3) se producirá una mayor reducción de la SSBP con eplerenona que con amlodipino. Si se prueban, estos resultados respaldarán: a) prueba de principio de que un MR activado, probablemente secundario a un aumento de ALDO, está contribuyendo a la HTN en portadores del alelo de riesgo STRN, una conclusión inferida de los estudios HET-KO descritos en nuestros resultados preliminares; b) que el genotipo se puede usar para predecir la respuesta terapéutica en la HTA, una aplicación positiva de la farmacogenética a una condición común y compleja; y c) proporcionar la información específica necesaria para potenciar estáticamente y diseñar adecuadamente un ensayo clínico definitivo. Los investigadores también se basarán en los datos obtenidos de los estudios realizados en AIMS 2 y 3 para diseñar este nuevo ensayo. Los investigadores anticipan que este nuevo ensayo de tratamiento contrastará no solo las respuestas de la PA y la SSBP a tratamientos específicos en portadores versus no portadores (un grupo de control) del alelo de riesgo STRN, sino que también evaluará la relevancia humana de los mecanismos probables que vinculan STRN con SSBP, como lo sugerirán los datos generados en los estudios mecanísticos (AIMS 2 y 3 de este proyecto). Por ejemplo, si el AIM 3 muestra que la deficiencia de STRN provoca una disminución de la respuesta del RBF a una ingesta abundante de sal, además de medir la respuesta de la PA y la SSBP a la terapia específica, los investigadores medirán el efecto del tratamiento en el RBF.

RESULTADOS ALTERNATIVOS Y POSIBLES ERRORES:

Primero, un resultado negativo puede no ser un verdadero fracaso del tratamiento, sino secundario a: 1) la duración del tratamiento es demasiado corta; 2) un efecto mediado por ALDO no bloqueado por eplerenona; o 3) un efecto mediado por ALDO cuyo mecanismo empeora al bloquear el MR. Estas posibilidades, en parte, se abordarán en el AIM 2, donde los investigadores están determinando los mecanismos subyacentes a la interacción STRN/ALDO. En segundo lugar, un resultado positivo podría indicar que un MR activado es un mediador próximo del aumento de la PA y la PASS de la sal liberal asociados con los portadores del alelo de riesgo de STRN. Sin embargo, dado que los investigadores no incluyeron un grupo de control (portadores de alelos sin riesgo), sería necesario realizar un estudio futuro como se describe en los resultados anticipados anteriores. En tercer lugar, los portadores del alelo de riesgo STRN tienen una PA y una PASS liberales elevadas, pero el mecanismo principal es la disfunción de la vasculatura renal. Esta posibilidad se abordará en el OBJETIVO 3. En cuarto lugar, la duración del estudio podría conducir a un falso positivo, es decir, la duración no es lo suficientemente larga como para que desaparezca una diferencia inicial con una exposición terapéutica más prolongada. Sin embargo, los investigadores creen que la duración del ensayo es adecuada porque: 1) la mayoría de los ensayos clínicos que usan estos agentes logran respuestas estables de la PA durante este intervalo de tiempo; 2) con el tratamiento con eplerenona, la PA alcanza su punto más bajo después de tres meses sin cambios significativos incluso si la terapia se extiende a un año. Finalmente, el estudio es demasiado complicado. Los investigadores tendrán demasiados abandonos. Los investigadores han completado este y otros estudios más complicados en más de 1000 sujetos y lograron la tasa de finalización asumida para este estudio.