Антагонист MR и СТРИАТИН

ГИПОТЕЗА:

У носителей аллеля риска гипертонического стриатина будет наблюдаться значительно большее снижение артериального давления при специфическом подходе к лечению, опосредованном альдостероном (блокада минералокортикоидных рецепторов), чем при неспецифическом подходе (амлодипин).

ОБОСНОВАНИЕ:

Мыши с дефицитом стриатина по сравнению с мышами дикого типа имеют чувствительное к соли артериальное давление и неадекватно повышенный уровень альдостерона на диете с обильным содержанием соли. В обсервационных исследованиях исследователи задокументировали, что у людей носители аллеля риска стриатина также имеют чувствительное к соли артериальное давление. Поскольку альдостерон увеличивает задержку натрия, избыточный уровень альдостерона может быть одним из механизмов чувствительного к соли артериального давления. Цель этого проекта — задокументировать, что генетический маркер идентифицирует людей, которые однозначно реагируют на блокаду минералокортикоидных рецепторов — персонализированная, точная медицина. Исследователи проведут новое рандомизированное, двойное слепое, активное контролируемое исследование, основанное на принципах доказательства принципа, в котором сравнивают антагонист минералокортикоидных рецепторов и блокатор кальциевых каналов у носителей аллеля с риском развития гипертонического стриатина. Нашим первичным результатом будет систолическое артериальное давление, оцененное на диете с либеральным содержанием соли, а нашим вторичным результатом будет чувствительное к соли артериальное давление.

ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ:

Исследователи недавно сообщили, что в двух больших когортах из HyperPATH носители аллеля риска стриатина имели повышенное кровяное давление на диете с большим количеством соли и чувствительное к соли кровяное давление. Связь между аллелем риска стриатина и чувствительным к соли артериальным давлением наблюдалась во ВСЕХ группах участников - гипертониках, европеоидах, африканцах, мужчинах, женщинах, пожилом и молодом возрасте. Затем исследователи создали мышь с дефицитом стриатина. У него также было чувствительное к соли кровяное давление. Кроме того, по сравнению с мышами дикого типа, у мышей с дефицитом стриатина был повышен уровень альдостерона на диете с обильным содержанием соли. Несоответствующий уровень альдостерона уровню потребления натрия является хорошо известным и важным медиатором чувствительного к соли артериального давления и гипертонии. Таким образом, если носители аллеля риска стриатина человека имеют нарушение регуляции продукции альдостерона, этот генетический биомаркер может выявить субъектов с повышенным риском альдостерон-опосредованного артериального давления и гипертонии, чувствительных к соли.

ОБЪЕДИНЕННОЕ НАСЕЛЕНИЕ:

Подсчитано, что большинство носителей аллеля риска стриатина rs2540923 будут происходить из нашей когорты HyperPATH. Поскольку не наблюдается никаких расовых, возрастных или этнических различий в реакциях кровяного давления, чувствительных к соли, будет изучено равное количество женщин и мужчин и такая же доля африканцев, как и в когорте HyperPATH. Дополнительные субъекты будут набраны из Реестра данных о пациентах исследований BWH and Partners Healthcare и Партнерского биобанка. Мы будем использовать шлюз для пациентов MGB, чтобы связаться с субъектами, давшими согласие на участие в программе Research Opportunities Direct to You (RODY), которая позволяет исследователям напрямую связываться с субъектами. Сначала мы воспользуемся Реестром данных пациентов-исследователей, чтобы получить идентифицированный набор данных пациентов, давших согласие на участие в программе RODY. Затем мы отправим этим субъектам электронное письмо с набором через шлюз для пациентов. Мы также будем использовать Partners Biobank для контакта с потенциальными субъектами исследования с аллелями стриатина rs888083 и rs6744560, поскольку аллели rs888083 и 6744560 были генотипированы в Partners Biobank. Персонал Партнеров Биобанка отправит пациентам повторное контактное письмо, подписанное PI Biobank и нашим PI, а также карточку отказа. Пациенты, дающие согласие на участие в Партнерском биобанке, дают согласие на повторную связь с Биобанком в будущем для получения дополнительной информации/образцов и/или на вопрос, заинтересованы ли они в присоединении к другим исследованиям. Биобанк также предоставит нам идентифицированный набор данных, который включает MRN пациентов, имена, номера телефонов и почтовые адреса для всех пациентов, с которыми повторно связались. Через десять рабочих дней после того, как Биобанк отправит письма с повторным контактом пациентам, мы позвоним каждому пациенту из списка (который не прислал нам карточку отказа), чтобы спросить, хотят ли они участвовать в нашем исследовании. В качестве примера богатства этих источников Реестр данных пациентов с исследованиями содержит более 90 000 пациентов с гипертонической болезнью в возрасте 18–65 лет, из которых 13,5% имеют африканское происхождение и 52,8% женщины. Партнерский биобанк содержит более 14 000 пациентов с гипертонией в возрасте от 18 до 65 лет. Мы наберем около 105 человек, чтобы иметь по 45 человек в каждой лекарственной группе для анализа, поэтому мы стремимся включить в исследование примерно 1000 человек, которые дадут согласие. Это предполагает, что у нас будет 90% лиц, не отвечающих требованиям из-за статуса носителя аллеля, не связанного с риском стриатина, а среди тех, кто является носителем аллеля, будет 10-15% неполноценных. Основываясь на наших предыдущих исследованиях, мы подсчитали, что примерно 10% гипертоников будут носителями аллеля риска rs2540923. У нас есть ДНК, анамнез, скрининговые лабораторные тесты и медицинские осмотры 4000 человек в HyperPATH. Приблизительно 60% имеют гипертензию и 10% несут аллель риска, т.е. примерно 250 человек. Исходя из нашего предыдущего использования этой когорты, мы оцениваем, что сможем набрать 75-80 человек в течение 4 лет этого проекта. Таким образом, нам потребуется набрать 25-30 новых испытуемых за четыре года, т. е. по 6-8 в год. Реестр данных о пациентах для исследований — это источник, благодаря которому мы добились наибольшего успеха. Примерно 20% тех, кому мы отправляем запросы на участие в исследовании, проходят этап электронного скрининга. Приблизительно 50% этих субъектов вступают в фазу клинического скрининга, и около 25% из них участвуют в исследовании, которое сопоставимо или занимает больше времени, чем исследование, предложенное в этом проекте. Таким образом, нам нужно будет ежемесячно приглашать для участия в нашем исследовании примерно 200 из 90 000 гипертоников, зарегистрированных в Реестре данных о пациентах. Все субъекты будут генотипированы по rs2540923, а носители аллеля риска будут включены в протокол и рандомизированы вслепую в ту или иную группу лечения.

ПРОТОКОЛ:

1. Прошедшие скрининг, подходящие гипертоники вступят в двух-трехнедельную одиночную слепую фазу вымывания плацебо. Количество таблеток будет использоваться для определения соответствия. Те, у кого артериальное давление находится в пределах 145-170/90-109 мм рт. ст. и количество таблеток составляет 80-100% через две-три недели, войдут в рандомизированную фазу и получат рекомендации относительно потребления соли.
2. Первый шаг: субъекты будут получать расчетную диету 10 мэкв Na+, 100 мэкв K+ в течение 6 дней. Питание будет предоставлено CCI Dietary Core. На 7-й день испытуемые прибудут в Амбулаторно-клинический центр ТПП. После пребывания в лежачем положении в течение 60-90 минут у субъектов будут взяты образцы крови для будущих анализов, а их кровяное давление будет измерено с помощью автоматического записывающего сфигмоманометра (Space Labs, Snoqualmie, WA). Показания будут сниматься каждые 2 минуты в течение 20 минут, при этом самые высокие и самые низкие значения отбрасываются, а остальные усредняются. С утра 6-го до утра 7-го дня круглосуточно. моча будет собираться на креатинин и натрий для проверки баланса и храниться для будущих анализов.
3. Второй этап: Субъекты будут проинструктированы относительно умеренного потребления соли. Субъектам будут давать пакеты с высоким содержанием соли, таблетки кальция (в виде бикарбоната кальция) и таблетки калия (в виде бикарбоната калия) в дополнение к их диете, чтобы обеспечить одинаковое потребление у всех субъектов [Na+ (200 мэкв), калий (K+, 100 мэкв) и кальций (800 мг)]. Этот или более высокий уровень потребления Na+ потребляли 60-70% испытуемых перед включением в протокол HyperPATH. Утром 6-го дня субъект начнет 24-часовую регистрацию артериального давления с помощью прибора для измерения артериального давления, предоставленного исследовательским персоналом. После завершения этой диеты в течение 6 дней субъект прибудет в Амбулаторный клинический центр Центра клинических исследований (CCI), и после пребывания в лежачем положении в течение 60-90 минут у него будут взяты образцы крови для будущих анализов, а их АД будет измерено с помощью автоматического записывающий сфигмоманометр (Space Labs, Snoqualmie, WA). Показания будут получать каждые 2 минуты в течение 20 минут, при этом самые высокие и самые низкие значения отбрасываются, а остальные усредняются. С утра 6-го до утра 7-го дня круглосуточно. моча будет собрана на креатинин и Na+ для проверки баланса и сохранена для будущих анализов. Данные BP из 2) и 3) позволят нам рассчитать SSBP, подход, успешно выполненный более 500 раз в когорте HyperPATH.
4. Субъекты-носители гипертонического стриатина будут рандомизированы, дважды слепы в одну из двух основных групп лечения и титрованы каждые четыре недели, как сообщалось ранее (1, 2), эплеренон 50, 100 и 200 мг в день или амлодипин 2,5, 5 и 10 мг в день. Продолжительность исследования составит шестнадцать недель.
5. Участники будут рандомизированы в блоки по четыре к одному из двух исследуемых препаратов (амлодипин и эплеренон). Присвоение класса препарата останется неизменным на протяжении всего исследования для каждого субъекта. PI или Co-PI будут уведомлять Службу аптеки для исследовательских препаратов больницы Brigham and Womens о повышении или сохранении текущей дозы при каждом из двух посещений. Служба фармации лекарственных препаратов больницы Brigham and Womens будет нести ответственность за схему рандомизации, регистрацию назначения исследуемого препарата и выдачу рецептов. Все остальные (PI, Co-PI, исследовательский персонал, субъект) не будут осведомлены о назначении препарата.
6. Домашнее сидячее утреннее артериальное давление и пульс будут измеряться ежедневно и контролироваться исследовательским персоналом еженедельно в качестве проверки безопасности с информацией, предоставленной исследовательскому персоналу по электронной почте или телефону. Результаты артериального давления за 7 дней до следующего визита будут усреднены, при этом самые высокие и самые низкие значения будут отброшены. Это среднее значение артериального давления будет использоваться для определения того, будет ли титроваться доза препарата после следующего визита. Если субъект достиг целевого артериального давления (меньше или равно 140/90 мм рт. доза. В противном случае доза субъекта титруется в соответствии с протоколом. Член исследовательской группы свяжется с субъектом, если данные артериального давления не будут получены в течение 24 часов от назначенного времени. Если артериальное давление в манжете превышает 170/109 мм рт. ст. в двух последовательных случаях с интервалом в 24 часа или у субъекта развиваются сердечно-сосудистые симптомы, субъект будет исключен из исследования и снова начнет принимать лекарства, которые использовались до периода вымывания. С врачом субъекта свяжутся.
7. Поскольку эплеренон может повышать уровень К+ в сыворотке, мы будем ежемесячно контролировать его уровень в ходе исследования. Это будет получено во время их ежемесячного посещения, если только увеличение дозы не будет сделано во время посещения. Затем сыворотка K+ будет получена через неделю. Если сывороточный K + превышает 5,5 мМ в двух последовательных случаях с интервалом в 24 часа, субъект будет исключен из исследования. Если будет отмечено неожиданное нежелательное явление, Служба аптеки для экспериментальных лекарственных средств больницы Brigham and Women's Hospital будет уведомлена, чтобы взломать код и идентифицировать возбудителя.
8. По истечении четырех недель после рандомизации и после того, как субъекты завершили прием первой дозы агента, субъекту будет рекомендовано 24-часовое диетическое потребление натрия (200 мэкв), калия (100 мэкв) и кальция (800 мг). . Субъекты получат дополнительные пакеты с высоким содержанием соли, чтобы убедиться, что они достигают целевого потребления Na+. После завершения этой диеты в течение 6 дней субъект возвращается в Центр клинических исследований - Амбулаторный клинический центр и, оставаясь лежа на спине в течение 60-90 минут, снова получает образцы крови для будущих анализов и измеряет свое кровяное давление с помощью автоматический записывающий сфигмоманометр. Показания будут сниматься каждые 2 минуты в течение 20 минут, при этом самые высокие и самые низкие значения отбрасываются, а остальные усредняются. Это измерение будет использоваться для оценки реакции артериального давления на однократную дозу каждого агента. С утра 6-го до утра 7-го дня круглосуточно. моча будет собираться на креатинин и натрий для проверки баланса и храниться для будущих анализов.
9. Домашнее сидячее утреннее артериальное давление и пульс будут измеряться ежедневно и контролироваться исследовательским персоналом еженедельно в качестве проверки безопасности с информацией, предоставленной исследовательскому персоналу по электронной почте или телефону. Результаты артериального давления за 7 дней до следующего визита будут усреднены, при этом самые высокие и самые низкие значения будут отброшены. Это среднее значение артериального давления будет использоваться для определения того, будет ли титроваться доза препарата после следующего визита. Если субъект достиг целевого артериального давления (меньше или равно 140/90 мм рт. доза. В противном случае доза субъекта титруется в соответствии с протоколом. Член исследовательской группы свяжется с субъектом, если данные артериального давления не будут получены в течение 24 часов от назначенного времени. Если артериальное давление в манжете превышает 170/109 мм рт. ст. в двух последовательных случаях с интервалом в 24 часа или у субъекта развиваются сердечно-сосудистые симптомы, субъект будет исключен из исследования и снова начнет принимать лекарства, которые использовались до периода вымывания. С врачом субъекта свяжутся.
10. Поскольку эплеренон может повышать уровень К+ в сыворотке, мы будем ежемесячно контролировать его уровень в ходе исследования. Это будет получено во время их ежемесячного посещения, если только увеличение дозы не будет сделано во время посещения. Затем сыворотка K+ будет получена через неделю. Если сывороточный K + превышает 5,5 мМ в двух последовательных случаях с интервалом в 24 часа, субъект будет исключен из исследования. Если будет отмечено неожиданное нежелательное явление, Служба аптеки для экспериментальных лекарственных средств больницы Brigham and Women's Hospital будет уведомлена, чтобы взломать код и идентифицировать возбудителя.
11. По истечении восьми недель с момента рандомизации и после того, как субъекты завершили прием второй дозы агента, субъекту будет рекомендовано 24-часовое диетическое потребление натрия (200 мэкв), калия (100 мэкв) и кальция (800 мг). . Субъекты получат дополнительные пакеты с высоким содержанием соли, чтобы убедиться, что они достигают целевого потребления Na+. После завершения этой диеты в течение 6 дней субъект возвращается в Центр клинических исследований - Амбулаторный клинический центр и после пребывания в лежачем положении в течение 60-90 минут снова получает образцы крови для будущих анализов и измеряет артериальное давление с помощью автоматической записи. сфигмоманометр. Показания будут сниматься каждые 2 минуты в течение 20 минут, при этом самые высокие и самые низкие значения отбрасываются, а остальные усредняются. С утра 6-го до утра 7-го дня круглосуточно. моча будет собираться на креатинин и натрий для проверки баланса и храниться для будущих анализов.
12. Домашнее сидячее утреннее артериальное давление и пульс будут измеряться ежедневно и контролироваться исследовательским персоналом еженедельно в качестве проверки безопасности с информацией, предоставленной исследовательскому персоналу по электронной почте или телефону. Член исследовательской группы свяжется с субъектом, если данные артериального давления не будут получены в течение 24 часов от назначенного времени. Если артериальное давление в манжете превышает 170/109 мм рт. ст. в двух последовательных случаях с интервалом в 24 часа или у субъекта развиваются сердечно-сосудистые симптомы, субъект будет исключен из исследования и снова начнет принимать лекарства, которые использовались до периода вымывания. С врачом субъекта свяжутся.
13. Поскольку эплеренон может повышать уровень К+ в сыворотке, мы будем ежемесячно контролировать его уровень в ходе исследования. Это будет получено во время их ежемесячного посещения, если только увеличение дозы не будет сделано во время посещения. Затем сыворотка K+ будет получена через неделю. Если сывороточный K + превышает 5,5 мМ в двух последовательных случаях с интервалом в 24 часа, субъект будет исключен из исследования. Если будет отмечено неожиданное нежелательное явление, Служба аптеки для экспериментальных лекарственных средств больницы Brigham and Women's Hospital будет уведомлена, чтобы взломать код и идентифицировать возбудителя.
14. В конце исследования, через двенадцать недель после рандомизации, субъектам будут даны рекомендации относительно потребления соли в пищу. Субъектам будут давать пакеты с высоким содержанием соли, таблетки кальция (в виде бикарбоната кальция) и таблетки калия (в виде бикарбоната калия) в дополнение к их диете, чтобы обеспечить одинаковое потребление у всех субъектов [Na+ (200 мэкв), калий (K+, 100 мэкв) и кальций (800 мг)]. Этот или более высокий уровень потребления Na+ потребляли 60-70% испытуемых перед включением в протокол HyperPATH. Утром 6-го дня субъект начнет 24-часовую регистрацию артериального давления с помощью прибора для измерения артериального давления, предоставленного исследовательским персоналом. После завершения этой диеты в течение 6 дней субъект прибудет в Амбулаторный клинический центр Центра клинических исследований (CCI), и после пребывания в лежачем положении в течение 60-90 минут у него будут взяты образцы крови для будущих анализов, а их АД будет измерено с помощью автоматического записывающий сфигмоманометр (Space Labs, Snoqualmie, WA). Показания будут получать каждые 2 минуты в течение 20 минут, при этом самые высокие и самые низкие значения отбрасываются, а остальные усредняются. С утра 6-го до утра 7-го дня круглосуточно. моча будет собрана на креатинин и Na+ для проверки баланса и сохранена для будущих анализов.
15. Затем субъект завершит исследование и будет повторно начат на лекарства, которые использовались до периода вымывания. С врачом субъекта свяжутся.

ОЖИДАЕМЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ:

Основываясь на наших предварительных результатах, исследователи ожидают, что: 1) в ответ на первую дозу каждого агента носители аллеля риска будут иметь значительно большее снижение АД при приеме эплеренона, чем при приеме амлодипина; 2) для достижения целевого АД потребуется значительно меньшая доза эплеренона, чем для амлодипина; и 3) большее снижение SSBP будет происходить при применении эплеренона, чем при применении амлодипина. Если эти результаты будут доказаны, они подтвердят: а) принципиальное доказательство того, что активированный MR, вероятно, вторичный по отношению к повышенному ALDO, способствует АГ у носителей аллеля риска STRN, вывод, сделанный на основе исследований HET-KO, описанных в наших предварительных результатах; б) этот генотип можно использовать для прогнозирования терапевтического ответа при АГ — положительное применение фармакогенетики к сложному, распространенному состоянию; и c) предоставить конкретную информацию, необходимую для надлежащего статического питания и планирования окончательного клинического испытания. Исследователи также будут использовать данные, полученные в ходе исследований, проведенных в AIMS 2 и 3, при разработке этого нового испытания. Исследователи ожидают, что это новое испытание лечения будет сравнивать не только ответы АД и SSBP на специфическое лечение у носителей и не носителей (контрольная группа) аллеля риска STRN, но также оценит значимость для человека вероятных механизмов, связывающих STRN с SSBP, как следует из данных, полученных в механистических исследованиях (AIMS 2 и 3 этого проекта). Например, если AIM 3 показывает, что дефицит STRN приводит к снижению реакции RBF на обильное потребление соли, то в дополнение к измерению реакции BP и SSBP на специфическую терапию исследователи будут измерять влияние лечения на RBF.

АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ЛОВУШКИ:

Во-первых, отрицательный результат может быть не настоящей неудачей лечения, а вторичным по отношению к: 1) слишком короткой продолжительности лечения; 2) ALDO-опосредованный эффект, не блокируемый эплереноном; или 3) эффект, опосредованный ALDO, механизм которого усугубляется блокированием MR. Эти возможности частично будут рассмотрены в AIM 2, где исследователи определяют механизм(ы), лежащий в основе взаимодействия STRN/ALDO. Во-вторых, положительный результат может указывать на то, что активированный MR является непосредственным медиатором повышенного либерального солевого АД и SSBP, связанных с носителями аллеля риска STRN. Однако, поскольку исследователи не включали контрольную группу (носители аллеля без риска), в будущем необходимо будет провести исследование, как указано в ожидаемых результатах выше. В-третьих, у носителей аллеля риска STRN действительно повышено либеральное солевое АД и SSBP, но первичным механизмом является дисфункция почечной сосудистой сети. Эта возможность будет рассмотрена в AIM 3. В-четвертых, продолжительность исследования может привести к ложноположительному результату, т. е. продолжительность исследования недостаточна для того, чтобы увидеть исчезновение исходной разницы при более длительном терапевтическом воздействии. Тем не менее, исследователи считают, что продолжительность исследования является подходящей, потому что: 1) в большинстве клинических исследований с использованием этих препаратов достигается стабильный ответ АД в течение этого временного интервала; 2) при лечении эплереноном АД снижается через три месяца без существенных изменений даже при продлении терапии до года. Наконец, исследование слишком сложно. У следователей будет слишком много отсева. Исследователи завершили это и еще более сложные исследования на более чем 1000 субъектах и ​​достигли скорости завершения, предполагаемой для этого исследования.