MR-Antagonist und STRIATIN

HYPOTHESE:

Träger des hypertensiven Striatin-Risikoallels zeigen signifikant stärkere Blutdrucksenkungen mit einem spezifischen Aldosteron-vermittelten Behandlungsansatz (Mineralocorticoidrezeptorblockade) als mit einem unspezifischen Ansatz (Amlodipin).

BEGRÜNDUNG:

Striatin-defiziente im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen haben einen salzempfindlichen Blutdruck und unangemessen erhöhte Aldosteronspiegel bei einer großzügigen Salzdiät. In Beobachtungsstudien dokumentierten die Forscher, dass Träger des Striatin-Risikoallels auch beim Menschen einen salzempfindlichen Blutdruck haben. Da Aldosteron die Natriumretention erhöht, könnten übermäßige Aldosteronspiegel ein Mechanismus für ihren salzempfindlichen Blutdruck sein. Das Ziel dieses Projekts ist es zu dokumentieren, dass ein genetischer Marker Personen identifiziert, die auf einzigartige Weise auf eine Mineralokortikoidrezeptorblockade ansprechen - personalisierte Präzisionsmedizin. Die Forscher werden eine neuartige zweigliedrige, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie zum Nachweis des Prinzips durchführen, in der ein Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonist gegenüber einem Kalziumkanalblocker bei hypertensiven Striatin-Risikoallelträgern verglichen wird. Unser primäres Ergebnis wird der systolische Blutdruck sein, der bei einer großzügigen Salzdiät bewertet wird, und unser sekundäres Ergebnis ist der salzempfindliche Blutdruck.

VORLÄUFIGE ERGEBNISSE:

Die Forscher berichteten kürzlich, dass in zwei großen Kohorten von HyperPATH die Striatin-Risikoallelträger den Blutdruck bei einer großzügigen Salzdiät und einen salzempfindlichen Blutdruck erhöhten. Der Zusammenhang zwischen dem Striatin-Risikoallel und dem salzempfindlichen Blutdruck wurde in ALLEN Teilnehmergruppen gesehen – Hypertoniker, Kaukasier, Afrikaner, Männer, Frauen, Alt und Jung. Die Forscher erschufen dann eine Maus mit Striatinmangel. Es hatte auch einen salzempfindlichen Blutdruck. Darüber hinaus hatten die Striatin-defizienten Mäuse im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen erhöhte Aldosteronspiegel bei einer großzügigen Salzdiät. Ein unangemessener Aldosteronspiegel für die Höhe der Natriumaufnahme ist ein bekannter und wichtiger Mediator für salzempfindlichen Blutdruck und Bluthochdruck. Wenn also Träger des menschlichen Striatin-Risikoallels eine fehlregulierte Aldosteronproduktion aufweisen, könnte dieser genetische Biomarker Personen mit erhöhtem Risiko für Aldosteron-vermittelten salzempfindlichen Blutdruck und Bluthochdruck identifizieren.

TEILNEHMERPOPULATION:

Es wird geschätzt, dass die meisten Träger des Striatin-RS2540923-Risikoallels aus unserer HyperPATH-Kohorte stammen. Da es keine Rassen-, Alters- oder ethnischen Unterschiede bei den beobachteten salzempfindlichen Blutdruckreaktionen gibt, wird eine gleiche Anzahl von Frauen und Männern und der gleiche Anteil von Afrikanern wie in der HyperPATH-Kohorte untersucht. Weitere Probanden werden aus dem Research Patient Data Registry von BWH und Partners Healthcare und der Partners Biobank rekrutiert. Wir werden das MGB-Patientenportal verwenden, um Probanden zu kontaktieren, die dem RODY-Programm (Research Opportunities Direct to You) zugestimmt haben, das es Forschern ermöglicht, Probanden direkt zu kontaktieren. Wir werden zunächst das Research Patient Data Registry verwenden, um einen identifizierten Datensatz von Patienten zu erhalten, die dem RODY-Programm zugestimmt haben. Wir werden dann über das Patienten-Gateway eine Rekrutierungs-E-Mail an diese Probanden senden. Wir werden Partners Biobank auch verwenden, um potenzielle Studienteilnehmer mit dem Striatin-Allel rs888083 und rs6744560 zu kontaktieren, da das rs888083-Allel und das 6744560 in Partners Biobank genotypisiert wurden. Die Mitarbeiter der Partner-Biobank senden den Patienten ein erneutes Kontaktschreiben, das vom PI der Biobank und unserem PI gemeinsam unterzeichnet ist, sowie eine Opt-out-Karte. Patienten, die einer Teilnahme an der Partners Biobank zustimmen, erklären sich damit einverstanden, von der Biobank in Zukunft erneut kontaktiert zu werden, um zusätzliche Informationen/Proben zu erhalten und/oder gefragt zu werden, ob sie daran interessiert wären, an anderen Forschungsstudien teilzunehmen. Die Biobank stellt uns auch einen identifizierten Datensatz zur Verfügung, der Patienten-MRNs, Namen, Telefonnummern und Postanschriften aller erneut kontaktierten Patienten enthält. Zehn Werktage, nachdem die Biobank die Rückkontaktschreiben an die Patienten gesendet hat, rufen wir jeden Patienten auf der Liste (der uns die Opt-out-Karte nicht zugesandt hat) an, um zu fragen, ob er an unserer Studie teilnehmen möchte. Als Beispiel für den Reichtum dieser Quellen enthält das Research Patient Data Registry über 90.000 Bluthochdruckpatienten im Alter von 18 bis 65 Jahren mit 13,5 % afrikanischer Abstammung und 52,8 % Frauen. Die Partners Biobank enthält über 14.000 Patienten mit Bluthochdruck im Alter zwischen 18 und 65 Jahren. Wir werden ungefähr 105 Personen rekrutieren, um 45 Personen in jeder Arzneimittelgruppe für Analysen zu haben, daher streben wir an, ungefähr 1000 Personen einzuschreiben, die in die Studie aufgenommen werden. Dies setzt voraus, dass 90 % der Personen aufgrund ihres Status als Nicht-Striatin-Risikoallelträger nicht in Frage kommen, und von denjenigen, die Allelträger sind, 10 - 15 % Non-Completer sind. Basierend auf unseren früheren Studien schätzten wir, dass etwa 10 % der Hypertoniker Träger des rs2540923-Risikoallels sein werden. Wir haben DNA, Anamnese, Screening-Labortests und körperliche Untersuchungen von 4000 Personen in HyperPATH. Ungefähr 60 % haben Bluthochdruck und 10 % tragen das Risikoallel, d. h. ungefähr 250 Personen. Wir schätzen aufgrund unserer früheren Nutzung dieser Kohorte, dass wir in den 4 Jahren dieses Projekts 75-80 Personen rekrutieren können. Wir müssen also über vier Jahre 25-30 neue Probanden rekrutieren, also 6-8 pro Jahr. Das Research Patient Data Registry ist die Quelle, aus der wir den größten Erfolg haben. Ungefähr 20 % derjenigen, an die wir Anfragen zur Teilnahme an der Studie senden, treten in die Phase des elektronischen Screenings ein. Etwa 50 % dieser Probanden treten in die klinische Screening-Phase ein und etwa 25 % von ihnen werden in eine Studie aufgenommen, die vergleichbar oder zeitaufwändiger ist als die in diesem Projekt vorgeschlagene. Daher müssen wir jeden Monat etwa 200 der 90.000 Hypertoniker im Research Patient Data Registry zur Teilnahme an unserer Studie einladen. Alle Probanden werden bei rs2540923 genotypisiert, und die Risikoallelträger werden in das Protokoll aufgenommen und blind in den einen oder anderen Behandlungsarm randomisiert.

PROTOKOLL:

1. Die gescreenten, in Frage kommenden Hypertoniker werden in eine zwei- bis dreiwöchige einfachblinde Placebo-Washout-Phase eintreten. Die Pillenzahl wird verwendet, um die Compliance zu bestimmen. Diejenigen mit einem Blutdruck zwischen 145-170/90-109 mmHg und einer Pillenzahl zwischen 80-100 % nach zwei bis drei Wochen werden in die randomisierte Phase eintreten und bezüglich der Salzaufnahme beraten.
2. Der erste Schritt: Die Probanden werden 6 Tage lang mit einer berechneten Diät aus 10 mEq Na+ und 100 mEq K+ gefüttert. Die Mahlzeiten werden vom CCI Dietary Core bereitgestellt. Am 7. Tag kommen die Probanden in das CCI Ambulatory Clinical Center. Nachdem sie 60–90 Minuten in Rückenlage verblieben sind, werden den Probanden Blutproben für zukünftige Analysen entnommen und ihr Blutdruck wird mit einem Blutdruckmessgerät mit automatischer Aufzeichnung (Space Labs, Snoqualmie, WA) gemessen. Messwerte werden alle 2 Minuten für 20 Minuten erhalten, wobei die höchsten und niedrigsten Werte verworfen und der Rest gemittelt wird. Vom Morgen des 6. bis zum Morgen des 7. Tages wird ein 24-Stunden-Service durchgeführt. Der Urin wird zur Überprüfung des Gleichgewichts auf Kreatinin und Natrium gesammelt und für zukünftige Analysen aufbewahrt.
3. Der zweite Schritt: Die Probanden werden hinsichtlich einer großzügigen Salzaufnahme beraten. Die Probanden erhalten salzreiche Brühenpäckchen, Calciumtabletten (als Calciumbicarbonat) und Kaliumtabletten (als Kaliumbicarbonat) zur Ergänzung ihrer Ernährung, um eine ähnliche Aufnahme bei allen Probanden sicherzustellen [Na+ (200 mEq), Kalium (K+, 100 mEq) und Kalzium (800 mg)]. Dieses oder ein höheres Maß an Na+-Zufuhr wurde von 60-70 % der Probanden konsumiert, bevor sie mit dem HyperPATH-Protokoll begannen. Am Morgen des 6. Tages beginnt die Testperson mit einer 24-Stunden-Blutdruckaufzeichnung unter Verwendung eines vom Studienpersonal bereitgestellten Blutdruckgeräts. Nach Abschluss dieser Diät für 6 Tage kommt das Subjekt in das ambulante klinische Zentrum des Center for Clinical Investigation (CCI) und nachdem es 60-90 Minuten lang in Rückenlage geblieben ist, werden Blutproben für zukünftige Analysen entnommen und sein Blutdruck mit einem Automaten gemessen Aufzeichnungs-Blutdruckmessgerät (Space Labs, Snoqualmie, WA). Messwerte werden alle 2 Minuten für 20 Minuten erhalten, wobei die höchsten und niedrigsten Werte verworfen und der Rest gemittelt wird. Vom Morgen des 6. bis zum Morgen des 7. Tages wird ein 24-Stunden-Service durchgeführt. Der Urin wird zur Überprüfung des Gleichgewichts auf Kreatinin und Na+ gesammelt und für zukünftige Analysen aufbewahrt. Die BP-Daten aus 2) und 3) werden es uns ermöglichen, SSBP zu berechnen, ein Ansatz, der mehr als 500 Mal erfolgreich in der HyperPATH-Kohorte durchgeführt wurde.
4. Die Probanden mit hypertensivem Striatin-Risikoträger werden randomisiert, doppelblind einer von zwei primären Behandlungsgruppen zugeteilt und alle vier Wochen auf die Wirkung titriert, wie zuvor berichtet (1, 2), Eplerenon 50, 100 und 200 mg täglich oder Amlodipin 2,5, 5 und 10 mg täglich. Die Studiendauer beträgt sechzehn Wochen.
5. Die Teilnehmer werden in Viererblöcken zu 1 von 2 Studienmedikamenten (Amlodipin und Eplerenon) randomisiert. Die Zuordnung der Arzneimittelklasse bleibt während der gesamten Studie für jedes Subjekt gleich. Der PI oder Co-PI wird The Brigham and Womens Hospital Investigational Drug Pharmacy Service benachrichtigen, um die aktuelle Dosis bei jedem der beiden Besuche zu eskalieren oder beizubehalten. Der Investigational Drug Pharmacy Service des Brigham and Womens Hospital ist für das Randomisierungsschema, die Aufzeichnung der Zuweisung von Studienmedikamenten und die Ausgabe von Rezepten verantwortlich. Alle anderen (PI, Co-PI, Forschungsmitarbeiter, Proband) werden hinsichtlich der Arzneimittelzuordnung verblindet.
6. Zu Hause sitzend, morgendlicher Manschettenblutdruck und -puls werden täglich gemessen und vom Studienpersonal wöchentlich als Sicherheitsüberprüfung überwacht, wobei die Informationen dem Studienpersonal per E-Mail oder Telefon zur Verfügung gestellt werden. Die Blutdruckergebnisse der 7 Tage vor dem nächsten Besuch werden gemittelt, wobei die höchsten und niedrigsten Werte verworfen werden. Dieser durchschnittliche Blutdruckwert wird verwendet, um zu bestimmen, ob die Arzneimitteldosis nach dem nächsten Besuch titriert wird. Wenn die Person den Zielblutdruck (weniger als oder gleich 140/90 mmHg) erreicht hat, wird die Person auf ihrem/ihrem Strom gehalten Dosis. Ist dies nicht der Fall, wird die Dosis des Probanden gemäß Protokoll hochtitriert. Ein Mitglied des Forschungsteams wird sich mit dem Probanden in Verbindung setzen, wenn die Blutdruckdaten nicht innerhalb von 24 Stunden nach der festgelegten Zeit eingehen. Wenn der Manschettenblutdruck bei zwei aufeinanderfolgenden Gelegenheiten im Abstand von 24 Stunden über 170/109 mmHg liegt oder der Proband kardiovaskuläre Symptome entwickelt, wird der Proband aus der Studie ausgeschlossen und erneut mit Medikamenten behandelt, die vor der Auswaschphase verwendet wurden. Der behandelnde Arzt wird kontaktiert.
7. Da Eplerenon den Serum-K+-Spiegel erhöhen kann, werden wir seinen Spiegel während der Studie monatlich überwachen. Diese wird zum Zeitpunkt ihres monatlichen Besuchs eingeholt, es sei denn, zum Zeitpunkt des Besuchs wird eine Dosiserhöhung vorgenommen. Dann wird das Serum K+ eine Woche später erhalten. Wenn Serum K+ bei zwei aufeinanderfolgenden Gelegenheiten im Abstand von 24 Stunden größer als 5,5 mM ist, wird der Proband aus der Studie ausgeschlossen. Wenn ein unerwartetes unerwünschtes Ereignis festgestellt wird, wird der Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Service benachrichtigt, um den Code zu entschlüsseln und den Wirkstoff zu identifizieren.
8. Am Ende von vier Wochen seit der Randomisierung und wenn die Probanden die erste Dosis des Mittels abgeschlossen haben, wird der Proband bezüglich einer 24-stündigen Nahrungsaufnahme von Natrium (200 mEq), Kalium (100 mEq) und Kalzium (800 mg) beraten. . Die Probanden erhalten zusätzlich Päckchen mit stark salzhaltiger Brühe, um sicherzustellen, dass sie die angestrebte Na+-Zufuhr erreichen. Nach Abschluss dieser Diät für 6 Tage kehrt die Person zum Zentrum für klinische Untersuchung – ambulantes klinisches Zentrum zurück und nachdem sie erneut 60–90 Minuten in Rückenlage geblieben ist, werden Blutproben für zukünftige Analysen entnommen und ihr Blutdruck unter Verwendung eines automatisch aufzeichnenden Blutdruckmessgeräts gemessen. Messwerte werden alle 2 Minuten für 20 Minuten erhalten, wobei die höchsten und niedrigsten Werte verworfen und der Rest gemittelt wird. Diese Messung wird verwendet, um die Blutdruckreaktion auf eine Einzeldosis jedes Mittels zu beurteilen. Vom Morgen des 6. bis zum Morgen des 7. Tages wird ein 24-Stunden-Service durchgeführt. Der Urin wird zur Überprüfung des Gleichgewichts auf Kreatinin und Natrium gesammelt und für zukünftige Analysen aufbewahrt.
9. Zu Hause sitzend, morgendlicher Manschettenblutdruck und -puls werden täglich gemessen und vom Studienpersonal wöchentlich als Sicherheitsüberprüfung überwacht, wobei die Informationen dem Studienpersonal per E-Mail oder Telefon zur Verfügung gestellt werden. Die Blutdruckergebnisse der 7 Tage vor dem nächsten Besuch werden gemittelt, wobei die höchsten und niedrigsten Werte verworfen werden. Dieser durchschnittliche Blutdruckwert wird verwendet, um zu bestimmen, ob die Arzneimitteldosis nach dem nächsten Besuch titriert wird. Wenn die Person den Zielblutdruck (weniger als oder gleich 140/90 mmHg) erreicht hat, wird die Person auf ihrem/ihrem Strom gehalten Dosis. Ist dies nicht der Fall, wird die Dosis des Probanden gemäß Protokoll hochtitriert. Ein Mitglied des Forschungsteams wird sich mit dem Probanden in Verbindung setzen, wenn die Blutdruckdaten nicht innerhalb von 24 Stunden nach der festgelegten Zeit eingehen. Wenn der Manschettenblutdruck bei zwei aufeinanderfolgenden Gelegenheiten im Abstand von 24 Stunden über 170/109 mmHg liegt oder der Proband kardiovaskuläre Symptome entwickelt, wird der Proband aus der Studie ausgeschlossen und erneut mit Medikamenten behandelt, die vor der Auswaschphase verwendet wurden. Der behandelnde Arzt wird kontaktiert.
10. Da Eplerenon den Serum-K+-Spiegel erhöhen kann, werden wir seinen Spiegel während der Studie monatlich überwachen. Diese wird zum Zeitpunkt ihres monatlichen Besuchs eingeholt, es sei denn, zum Zeitpunkt des Besuchs wird eine Dosiserhöhung vorgenommen. Dann wird das Serum K+ eine Woche später erhalten. Wenn Serum K+ bei zwei aufeinanderfolgenden Gelegenheiten im Abstand von 24 Stunden größer als 5,5 mM ist, wird der Proband aus der Studie ausgeschlossen. Wenn ein unerwartetes unerwünschtes Ereignis festgestellt wird, wird der Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Service benachrichtigt, um den Code zu entschlüsseln und den Wirkstoff zu identifizieren.
11. Am Ende von acht Wochen seit der Randomisierung und wenn die Probanden die zweite Dosis des Mittels abgeschlossen haben, wird der Proband bezüglich einer 24-stündigen Nahrungsaufnahme von Natrium (200 mEq), Kalium (100 mEq) und Kalzium (800 mg) beraten. . Die Probanden erhalten zusätzlich Päckchen mit stark salzhaltiger Brühe, um sicherzustellen, dass sie die angestrebte Na+-Zufuhr erreichen. Nach Abschluss dieser Diät für 6 Tage kehrt die Person zum Zentrum für klinische Untersuchung – Ambulantes klinisches Zentrum zurück und nachdem sie erneut 60–90 Minuten in Rückenlage geblieben ist, werden Blutproben für zukünftige Analysen entnommen und ihr Blutdruck wird unter Verwendung einer automatischen Aufzeichnung gemessen Blutdruckmessgerät. Messwerte werden alle 2 Minuten für 20 Minuten erhalten, wobei die höchsten und niedrigsten Werte verworfen und der Rest gemittelt wird. Vom Morgen des 6. bis zum Morgen des 7. Tages wird ein 24-Stunden-Service durchgeführt. Der Urin wird zur Überprüfung des Gleichgewichts auf Kreatinin und Natrium gesammelt und für zukünftige Analysen aufbewahrt.
12. Zu Hause sitzend, morgendlicher Manschettenblutdruck und -puls werden täglich gemessen und vom Studienpersonal wöchentlich als Sicherheitsüberprüfung überwacht, wobei die Informationen dem Studienpersonal per E-Mail oder Telefon zur Verfügung gestellt werden. Ein Mitglied des Forschungsteams wird sich mit dem Probanden in Verbindung setzen, wenn die Blutdruckdaten nicht innerhalb von 24 Stunden nach der festgelegten Zeit eingehen. Wenn der Manschettenblutdruck bei zwei aufeinanderfolgenden Gelegenheiten im Abstand von 24 Stunden über 170/109 mmHg liegt oder der Proband kardiovaskuläre Symptome entwickelt, wird der Proband aus der Studie ausgeschlossen und erneut mit Medikamenten behandelt, die vor der Auswaschphase verwendet wurden. Der behandelnde Arzt wird kontaktiert.
13. Da Eplerenon den Serum-K+-Spiegel erhöhen kann, werden wir seinen Spiegel während der Studie monatlich überwachen. Diese wird zum Zeitpunkt ihres monatlichen Besuchs eingeholt, es sei denn, zum Zeitpunkt des Besuchs wird eine Dosiserhöhung vorgenommen. Dann wird das Serum K+ eine Woche später erhalten. Wenn Serum K+ bei zwei aufeinanderfolgenden Gelegenheiten im Abstand von 24 Stunden größer als 5,5 mM ist, wird der Proband aus der Studie ausgeschlossen. Wenn ein unerwartetes unerwünschtes Ereignis festgestellt wird, wird der Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Service benachrichtigt, um den Code zu entschlüsseln und den Wirkstoff zu identifizieren.
14. Am Ende der Studie, zwölf Wochen nach der Randomisierung, werden die Probanden bezüglich einer großzügigen Salzaufnahme beraten. Die Probanden erhalten salzreiche Brühenpäckchen, Calciumtabletten (als Calciumbicarbonat) und Kaliumtabletten (als Kaliumbicarbonat) zur Ergänzung ihrer Ernährung, um eine ähnliche Aufnahme bei allen Probanden sicherzustellen [Na+ (200 mEq), Kalium (K+, 100 mEq) und Kalzium (800 mg)]. Dieses oder ein höheres Maß an Na+-Zufuhr wurde von 60-70 % der Probanden konsumiert, bevor sie mit dem HyperPATH-Protokoll begannen. Am Morgen des 6. Tages beginnt die Testperson mit einer 24-Stunden-Blutdruckaufzeichnung unter Verwendung eines vom Studienpersonal bereitgestellten Blutdruckgeräts. Nach Abschluss dieser Diät für 6 Tage kommt das Subjekt in das ambulante klinische Zentrum des Center for Clinical Investigation (CCI) und nachdem es 60-90 Minuten lang in Rückenlage geblieben ist, werden Blutproben für zukünftige Analysen entnommen und sein Blutdruck mit einem Automaten gemessen Aufzeichnungs-Blutdruckmessgerät (Space Labs, Snoqualmie, WA). Messwerte werden alle 2 Minuten für 20 Minuten erhalten, wobei die höchsten und niedrigsten Werte verworfen und der Rest gemittelt wird. Vom Morgen des 6. bis zum Morgen des 7. Tages wird ein 24-Stunden-Service durchgeführt. Der Urin wird zur Überprüfung des Gleichgewichts auf Kreatinin und Na+ gesammelt und für zukünftige Analysen aufbewahrt.
15. Das Subjekt hat dann die Studie abgeschlossen und wird wieder mit Medikamenten behandelt, die vor der Auswaschphase verwendet wurden. Der behandelnde Arzt wird kontaktiert.

ERWARTETE ERGEBNISSE:

Auf der Grundlage unserer vorläufigen Ergebnisse gehen die Forscher davon aus, dass: 1) die Risikoallelträger als Reaktion auf die erste Dosis jedes Mittels mit Eplerenon eine signifikant stärkere Blutdrucksenkung aufweisen werden als mit Amlodipin; 2) eine deutlich niedrigere Eplerenon-Dosis ist erforderlich, um den Ziel-Blutdruck zu erreichen, als mit Amlodipin; und 3) bei Eplerenon tritt eine stärkere Verringerung des SSBP auf als bei Amlodipin. Wenn dies bewiesen ist, werden diese Ergebnisse Folgendes unterstützen: a) den prinzipiellen Beweis, dass ein aktivierter MR, wahrscheinlich sekundär zu einer erhöhten ALDO, zum HTN bei STRN-Risikoallelträgern beiträgt, eine Schlussfolgerung, die aus den in unseren vorläufigen Ergebnissen beschriebenen HET-KO-Studien abgeleitet wurde; b) dieser Genotyp kann verwendet werden, um das therapeutische Ansprechen bei HTN vorherzusagen – eine positive Anwendung der Pharmakogenetik auf einen komplexen, häufigen Zustand; und c) Bereitstellung spezifischer Informationen, die erforderlich sind, um eine endgültige klinische Studie angemessen statisch zu versorgen und zu entwerfen. Die Prüfärzte werden bei der Gestaltung dieser neuen Studie auch auf Daten zurückgreifen, die aus den in AIMS 2 und 3 durchgeführten Studien gewonnen wurden. Die Forscher gehen davon aus, dass diese neue Behandlungsstudie nicht nur die BP- und SSBP-Antworten auf spezifische Behandlungen bei Trägern gegenüber Nichtträgern (einer Kontrollgruppe) des STRN-Risikoallels vergleichen wird, sondern auch die menschliche Relevanz der wahrscheinlichen Mechanismen bewerten wird, mit denen STRN in Verbindung steht SSBP, wie dies durch die in den mechanistischen Studien (AIMS 2 und 3 dieses Projekts) generierten Daten nahegelegt wird. Wenn beispielsweise AIM 3 zeigt, dass ein STRN-Mangel zu einer verminderten RBF-Reaktion auf eine großzügige Salzaufnahme führt, messen die Forscher zusätzlich zur Messung der Reaktion von BP und SSBP auf eine spezifische Therapie die Wirkung der Behandlung auf RBF.

ALTERNATIVE ERGEBNISSE UND POTENZIELLE STÖRUNGEN:

Erstens ist ein negatives Ergebnis möglicherweise kein echtes Behandlungsversagen, sondern sekundär zu: 1) der Behandlungsdauer ist zu kurz; 2) eine ALDO-vermittelte Wirkung, die nicht durch Eplerenon blockiert wird; oder 3) eine ALDO-vermittelte Wirkung, deren Mechanismus durch Blockieren des MR verschlimmert wird. Diese Möglichkeiten werden teilweise in AIM 2 angesprochen, wo die Forscher den/die Mechanismus(en) bestimmen, der/die der STRN/ALDO-Wechselwirkung zugrunde liegt. Zweitens könnte ein positives Ergebnis darauf hindeuten, dass ein aktivierter MR ein unmittelbarer Mediator des erhöhten liberalen Salz-BP und SSBP ist, der mit STRN-Risikoallelträgern assoziiert ist. Da die Prüfärzte jedoch keine Kontrollgruppe (Nicht-Risiko-Allelträger) einschlossen, müsste eine zukünftige Studie durchgeführt werden, wie oben in den Erwarteten Ergebnissen beschrieben. Drittens haben die STRN-Risikoallel-Träger zwar einen erhöhten Salz-BP und SSBP, aber der primäre Mechanismus ist eine Dysfunktion in den Nierengefäßen. Diese Möglichkeit wird in AIM 3 behandelt. Viertens könnte die Länge der Studie zu einem falsch positiven Ergebnis führen, d. h. die Länge ist nicht lang genug, um zu sehen, dass ein anfänglicher Unterschied bei längerer therapeutischer Exposition verschwindet. Die Forscher glauben jedoch, dass die Versuchsdauer angemessen ist, weil: 1) die meisten klinischen Versuche, die diese Mittel verwenden, während dieses Zeitintervalls stabile BP-Antworten erzielen; 2) bei Behandlung mit Eplerenon BP-Nadire nach drei Monaten ohne signifikante Veränderungen, selbst wenn die Therapie auf ein Jahr verlängert wird. Schließlich ist das Studium zu kompliziert. Die Ermittler werden zu viele Aussetzer haben. Die Prüfärzte haben diese und noch kompliziertere Studien in mehr als 1000 Probanden abgeschlossen und die für diese Studie angenommene Abschlussquote erreicht.