MR Antagonist og STRIATIN

HYPOTESE:

Allelbærere med hypertensiv striatinrisiko vil vise signifikant større reduksjoner i blodtrykket med en spesifikk aldosteronmediert behandlingstilnærming (mineralokortikoidreseptorblokkering) enn med en ikke-spesifikk tilnærming (amlodipin).

BAKGRUNN:

Striatinmangel versus villtype mus har saltfølsomt blodtrykk og upassende økte aldosteronnivåer på en liberal saltdiett. I observasjonsstudier har etterforskerne dokumentert at hos mennesker har striatinrisiko allelbærere også saltfølsomt blodtrykk. Siden aldosteron øker natriumretensjon, kan overskytende aldosteronnivåer være en mekanisme for deres saltfølsomme blodtrykk. Målet med dette prosjektet er å dokumentere at en genetisk markør identifiserer individer som er unikt responsive på mineralokortikoid reseptorblokkade – personlig, presisjonsmedisin. Etterforskerne vil utføre en ny to-lemmet, proof-of-princip, randomisert, dobbeltblind, aktiv kontrollert studie som kontrasterer en mineralokortikoid reseptorantagonist mot en kalsiumkanalblokker i hypertensive striatin-risiko allelbærere. Vårt primære resultat vil være systolisk blodtrykk vurdert på en liberal saltdiett med vårt sekundære utfall som saltfølsomt blodtrykk.

FORELØPIGE RESULTATER:

Etterforskerne rapporterte nylig at i to store kohorter fra HyperPATH har striatinrisiko allelbærere økt blodtrykket på en liberal saltdiett og saltfølsomt blodtrykk. Koblingen mellom striatinrisikoallel og saltfølsomt blodtrykk ble sett i ALLE deltakergrupper - hypertensive, kaukasiere, afrikanere, menn, kvinner, gamle og unge. Etterforskerne skapte deretter en mus med mangel på striatin. Den hadde også saltfølsomt blodtrykk. I tillegg, sammenlignet med villtype mus, hadde mus med striatinmangel økte aldosteronnivåer på en liberal saltdiett. Et upassende aldosteronnivå for nivået av natriuminntak er en velkjent og viktig mediator for saltfølsomt blodtrykk og hypertensjon. Derfor, hvis menneskelige striatinrisiko allelbærere har dysregulert aldosteronproduksjon, kan denne genetiske biomarkøren identifisere personer med økt risiko for aldosteronmediert saltfølsomt blodtrykk og hypertensjon.

FAGBEFOLKNING:

Det er anslått at mesteparten av striatin rs2540923 risiko allelbærere vil komme fra vår HyperPATH-kohort. Fordi det ikke er noen rase-, alders- eller etniske forskjeller i de saltsensitive blodtrykksresponsene som er observert, vil et like antall kvinner og menn og samme andel afrikanere som i HyperPATH-kohorten bli studert. Ytterligere emner vil bli rekruttert fra BWH og Partners Healthcares forskningspasientdataregister og Partners Biobank. Vi vil bruke MGB-pasientporten til å kontakte forsøkspersoner som har samtykket til Research Opportunities Direct to You (RODY)-programmet, som lar forskere kontakte emner direkte. Vi vil først bruke Research Patient Data Registry for å få et identifisert datasett med pasienter som samtykket til RODY-programmet. Vi vil da sende en rekrutterings-e-post til disse fagene via pasientporten. Vi vil også bruke Partners Biobank til å kontakte potensielle studiepersoner med striatin rs888083-allelen og rs6744560-allelen, ettersom rs888083-allelen og 6744560 har blitt genotypet i Partners Biobank. Partners Biobank-ansatte vil sende et re-kontaktbrev, co-signert av Biobank PI og vår PI, og et opt-out-kort til pasienter. Pasienter som samtykker til å delta i Partners Biobank gir samtykke til å bli kontaktet på nytt av Biobanken i fremtiden for ytterligere informasjon/prøver, og/eller for å bli spurt om de vil være interessert i å bli med i andre forskningsstudier. Biobanken vil også gi oss et identifisert datasett som inkluderer pasient-MRN, navn, telefonnumre og postadresser for alle gjenkontaktede pasienter. Ti virkedager etter at Biobanken har sendt rekontaktbrevene til pasientene, vil vi ringe hver enkelt pasient på listen (som ikke har sendt oss frameldingskortet) for å spørre om de ønsker å delta i vår studie. Som et eksempel på rikdommen til disse kildene, inneholder Research Patient Data Registry over 90 000 hypertensive pasienter i alderen 18-65 år med 13,5 % av afrikansk avstamning og 52,8 % kvinner. Partners Biobank inneholder over 14 000 hypertensive personer mellom 18-65 år. Vi vil rekruttere ca. 105 individer for å ha 45 individer i hver medikamentgruppe for analyser, så vi tar sikte på å registrere ca. 1000 individer som vil få samtykke til studien. Dette forutsetter at vi vil ha 90 % individer som ikke er kvalifisert på grunn av status som allelbærer uten striatinrisiko, og av de som er allelbærere vil ha 10–15 % ikke-fullførere. Basert på våre tidligere studier estimerte vi at omtrent 10 % av hypertensive pasienter vil være bærere av rs2540923 risikoallelen. Vi har DNA, historie, screening laboratorietester og fysiske undersøkelser på 4000 individer i HyperPATH. Omtrent 60 % har hypertensjon og 10 % bærer risikoallelen, dvs. omtrent 250 individer. Vi anslår fra vår tidligere bruk av denne kohorten at vi vil kunne rekruttere 75-80 individer i løpet av de 4 årene dette prosjektet varer. Dermed vil vi trenge å rekruttere 25-30 nye fag over fire år, det vil si 6-8 per år. Forskningspasientdataregisteret er den kilden vi har størst suksess fra. Omtrent 20 % av de vi sender forespørsler til om å delta i studien går inn i den elektroniske screeningsfasen. Omtrent 50 % av disse forsøkspersonene går inn i klinikkscreeningsfasen og ca. 25 % av dem er registrert i en studie som er sammenlignbar eller mer tidkrevende enn den som er foreslått i dette prosjektet. Derfor må vi hver måned invitere omtrent 200 av de 90 000 hypertensive pasientene i Research Patient Data Registry til å delta i vår studie. Alle forsøkspersoner vil bli genotypet til rs2540923, og risiko allelbærere vil bli lagt inn i protokollen og randomisert blindt inn i den ene eller andre behandlingsarmen.

PROTOKOLL:

1. De screenede, kvalifiserte hypertensive vil gå inn i en to til tre ukers enkeltblind placebo-utvaskingsfase. Antall p-piller vil bli brukt for å bestemme overholdelse. De med blodtrykk mellom 145-170/90-109 mmHg og pilletall mellom 80-100 % etter to til tre uker vil gå inn i den randomiserte fasen og gi råd om saltinntak.
2. Det første trinnet: forsøkspersoner vil bli matet med en 10 mekv Na+, 100 mekv K+ beregnet diett i 6 dager. Måltidene vil bli levert av CCI Dietary Core. På den 7. dagen kommer forsøkspersonene til CCI Ambulatory Clinical Center. Etter å ha ligget på rygg i 60-90 minutter, vil forsøkspersonene få tatt blodprøver for fremtidige analyser og blodtrykket målt ved hjelp av et automatisk registreringssfygmomanometer (Space Labs, Snoqualmie, WA). Avlesninger vil bli innhentet hvert 2. minutt i 20 minutter med de høyeste og laveste verdiene forkastet og resten beregnet som gjennomsnitt. Fra morgenen den 6. til morgenen den 7. dagen, en 24-timers. urin vil bli samlet for kreatinin og natrium som en balansesjekk og lagret for fremtidige analyser.
3. Det andre trinnet: Forsøkspersonene vil bli veiledet angående liberalt saltinntak i kosten. Forsøkspersonene vil få buljongpakker med høyt saltinnhold, kalsiumtabletter (som kalsiumbikarbonat) og kaliumtabletter (som kaliumbikarbonat) for å supplere kostholdet for å sikre likt inntak hos alle forsøkspersoner [Na+ (200 mEq), kalium (K+, 100 mEq) og kalsium (800 mg)]. Dette eller et høyere nivå av Na+-inntak ble konsumert av 60-70 % av forsøkspersonene før de gikk inn i HyperPATH-protokollen. Om morgenen den 6. dagen vil forsøkspersonen begynne en 24-timers blodtrykksregistrering ved å bruke en blodtrykksmaskin levert av studiepersonell. Etter å ha fullført denne dietten i 6 dager, vil forsøkspersonen komme til Center for Clinical Investigation (CCI) Ambulatory Clinical Center og etter å ha ligget på rygg i 60-90 minutter vil han få tatt blodprøver for fremtidige analyser, og blodtrykket målt ved hjelp av en automatisk opptak blodtrykksmåler (Space Labs, Snoqualmie, WA). Avlesninger vil bli oppnådd hvert 2. minutt i 20 minutter med de høyeste og laveste verdiene forkastet og resten beregnet som gjennomsnitt. Fra morgenen den 6. til morgenen den 7. dagen, en 24-timers. urin vil bli samlet inn for kreatinin og Na+ som en balansesjekk og lagret for fremtidige analyser. BP-dataene fra 2) og 3) vil tillate oss å beregne SSBP, en tilnærming utført mer enn 500 ganger i HyperPATH-kohorten.
4. De hypertensive striatin-risikobærerne vil bli randomisert, dobbeltblindet til en av to primære behandlingsgrupper og titrert til effekt hver fjerde uke, som tidligere rapportert (1, 2), eplerenon 50, 100 og 200 mg daglig eller amlodipin 2,5, 5 og 10 mg daglig. Studiet vil vare seksten uker.
5. Deltakerne vil bli randomisert i blokker på fire til 1 av 2 studiemedisiner (amlodipin og eplerenon). Legemiddelklasseoppgaven vil forbli den samme gjennom hele studien for hvert emne. PI eller Co-PI vil varsle Brigham and Womens Hospital Investigational Drug Pharmacy Service om å eskalere eller opprettholde gjeldende dose ved hvert av de to besøkene. Brigham and Womens Hospital Investigational Drug Pharmacy Service vil være ansvarlig for randomiseringsskjemaet, registrering av tildeling av studiemedisin og utlevering av resepter. Alle andre (PI, Co-PI, forskningspersonell, fag) vil bli blindet når det gjelder stofftildeling.
6. Hjemme sittende blodtrykk og puls i morgenmansjetten vil bli innhentet daglig og overvåket av studiepersonell ukentlig som en sikkerhetssjekk med informasjonen gitt til studiepersonalet via e-post eller telefon. Blodtrykksresultatene fra de 7 dagene før neste besøk vil bli beregnet som gjennomsnitt, med de høyeste og laveste verdiene forkastet. Denne gjennomsnittlige blodtrykksverdien vil bli brukt til å bestemme om medikamentdosen vil bli titrert etter neste besøk. Hvis forsøkspersonen har nådd målblodtrykk (mindre enn eller lik 140/90 mmHg), opprettholdes forsøkspersonen på hans/hennes gjeldende dose. Hvis ikke, titreres pasientens dose opp i henhold til protokollen. Et medlem av forskerteamet vil kontakte forsøkspersonen hvis blodtrykksdataene ikke er mottatt innen 24 timer etter det angitte tidspunktet. Hvis blodtrykket i mansjetten er høyere enn 170/109 mmHg ved to påfølgende anledninger med 24 timers mellomrom, eller pasienten utvikler kardiovaskulære symptomer, vil pasienten avsluttes fra studien og startes på nytt med medisiner brukt før utvaskingsperioden. Fagets lege vil bli kontaktet.
7. Fordi eplerenon kan øke serum K+-nivåer, vil vi overvåke nivået månedlig under studien. Dette vil bli oppnådd på tidspunktet for deres månedlige besøk med mindre en doseøkning foretas på tidspunktet for besøket. Deretter vil Serum K+ fås en uke senere. Hvis Serum K+ er større enn 5,5 mM ved to påfølgende anledninger med 24 timers mellomrom, vil forsøkspersonen bli avsluttet fra studien. Hvis en uventet uønsket hendelse registreres, vil Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Service bli varslet for å bryte koden og identifisere agenten.
8. På slutten av fire uker siden randomiseringen og forsøkspersonene har fullført den første dosen av midlet, vil forsøkspersonen bli informert om et 24-timers diettinntak av natrium (200 mEq), kalium (100 mEq) og kalsium (800 mg) . Forsøkspersonene vil motta ekstra buljongpakker med høyt saltinnhold for å sikre at de når målet for Na+-inntaket. Etter å ha fullført denne dietten i 6 dager, returnerer forsøkspersonen til Center for Clinical Investigation - Ambulatory Clinical Center og etter å ha ligget på rygg i 60-90 minutter igjen vil blodprøver bli tatt for fremtidige analyser og blodtrykket målt ved hjelp av et automatisk registreringssfygmomanometer. Avlesninger vil bli innhentet hvert 2. minutt i 20 minutter med de høyeste og laveste verdiene forkastet og resten beregnet som gjennomsnitt. Denne målingen vil bli brukt til å vurdere blodtrykksresponsen på en enkelt dose av hvert middel. Fra morgenen den 6. til morgenen den 7. dagen, en 24-timers. urin vil bli samlet for kreatinin og natrium som en balansesjekk og lagret for fremtidige analyser.
9. Hjemme sittende blodtrykk og puls i morgenmansjetten vil bli innhentet daglig og overvåket av studiepersonell ukentlig som en sikkerhetssjekk med informasjonen gitt til studiepersonalet via e-post eller telefon. Blodtrykksresultatene fra de 7 dagene før neste besøk vil bli beregnet som gjennomsnitt, med de høyeste og laveste verdiene forkastet. Denne gjennomsnittlige blodtrykksverdien vil bli brukt til å bestemme om medikamentdosen vil bli titrert etter neste besøk. Hvis forsøkspersonen har nådd målblodtrykk (mindre enn eller lik 140/90 mmHg), opprettholdes forsøkspersonen på hans/hennes gjeldende dose. Hvis ikke, titreres pasientens dose opp i henhold til protokollen. Et medlem av forskerteamet vil kontakte forsøkspersonen hvis blodtrykksdataene ikke er mottatt innen 24 timer etter det angitte tidspunktet. Hvis blodtrykket i mansjetten er høyere enn 170/109 mmHg ved to påfølgende anledninger med 24 timers mellomrom, eller pasienten utvikler kardiovaskulære symptomer, vil pasienten avsluttes fra studien og startes på nytt med medisiner brukt før utvaskingsperioden. Fagets lege vil bli kontaktet.
10. Fordi eplerenon kan øke serum K+-nivåer, vil vi overvåke nivået månedlig under studien. Dette vil bli oppnådd på tidspunktet for deres månedlige besøk med mindre en doseøkning foretas på tidspunktet for besøket. Deretter vil Serum K+ fås en uke senere. Hvis Serum K+ er større enn 5,5 mM ved to påfølgende anledninger med 24 timers mellomrom, vil forsøkspersonen bli avsluttet fra studien. Hvis en uventet uønsket hendelse registreres, vil Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Service bli varslet for å bryte koden og identifisere agenten.
11. På slutten av åtte uker siden randomiseringen og forsøkspersonene har fullført den andre dosen av midlet, vil forsøkspersonen bli informert om et 24-timers diettinntak av natrium (200 mEq), kalium (100 mEq) og kalsium (800 mg) . Forsøkspersonene vil motta ekstra buljongpakker med høyt saltinnhold for å sikre at de når målet for Na+-inntaket. Etter å ha fullført denne dietten i 6 dager, returnerer forsøkspersonen til Center for Clinical Investigation - Ambulatory Clinical Center og etter å ha ligget på rygg i 60-90 minutter igjen vil blodprøver bli tatt for fremtidige analyser og vil få blodtrykket målt ved hjelp av en automatisk registrering sfygmomanometer. Avlesninger vil bli innhentet hvert 2. minutt i 20 minutter med de høyeste og laveste verdiene forkastet og resten beregnet som gjennomsnitt. Fra morgenen den 6. til morgenen den 7. dagen, en 24-timers. urin vil bli samlet for kreatinin og natrium som en balansesjekk og lagret for fremtidige analyser.
12. Hjemme sittende blodtrykk og puls i morgenmansjetten vil bli innhentet daglig og overvåket av studiepersonell ukentlig som en sikkerhetssjekk med informasjonen gitt til studiepersonalet via e-post eller telefon. Et medlem av forskerteamet vil kontakte forsøkspersonen hvis blodtrykksdataene ikke er mottatt innen 24 timer etter det angitte tidspunktet. Hvis blodtrykket i mansjetten er høyere enn 170/109 mmHg ved to påfølgende anledninger med 24 timers mellomrom, eller pasienten utvikler kardiovaskulære symptomer, vil pasienten avsluttes fra studien og startes på nytt med medisiner brukt før utvaskingsperioden. Fagets lege vil bli kontaktet.
13. Fordi eplerenon kan øke serum K+-nivåer, vil vi overvåke nivået månedlig under studien. Dette vil bli oppnådd på tidspunktet for deres månedlige besøk med mindre en doseøkning foretas på tidspunktet for besøket. Deretter vil Serum K+ fås en uke senere. Hvis Serum K+ er større enn 5,5 mM ved to påfølgende anledninger med 24 timers mellomrom, vil forsøkspersonen bli avsluttet fra studien. Hvis en uventet uønsket hendelse registreres, vil Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Service bli varslet for å bryte koden og identifisere agenten.
14. Ved slutten av studien, tolv uker etter randomisering, vil forsøkspersonene bli veiledet angående liberalt saltinntak i kosten. Forsøkspersonene vil få buljongpakker med høyt saltinnhold, kalsiumtabletter (som kalsiumbikarbonat) og kaliumtabletter (som kaliumbikarbonat) for å supplere kostholdet for å sikre likt inntak hos alle forsøkspersoner [Na+ (200 mEq), kalium (K+, 100 mEq) og kalsium (800 mg)]. Dette eller et høyere nivå av Na+-inntak ble konsumert av 60-70 % av forsøkspersonene før de gikk inn i HyperPATH-protokollen. Om morgenen den 6. dagen vil forsøkspersonen begynne en 24-timers blodtrykksregistrering ved å bruke en blodtrykksmaskin levert av studiepersonell. Etter å ha fullført denne dietten i 6 dager, vil forsøkspersonen komme til Center for Clinical Investigation (CCI) Ambulatory Clinical Center og etter å ha ligget på rygg i 60-90 minutter vil han få tatt blodprøver for fremtidige analyser, og blodtrykket målt ved hjelp av en automatisk opptak blodtrykksmåler (Space Labs, Snoqualmie, WA). Avlesninger vil bli oppnådd hvert 2. minutt i 20 minutter med de høyeste og laveste verdiene forkastet og resten beregnet som gjennomsnitt. Fra morgenen den 6. til morgenen den 7. dagen, en 24-timers. urin vil bli samlet inn for kreatinin og Na+ som en balansesjekk og lagret for fremtidige analyser.
15. Forsøkspersonen vil da ha fullført studien og vil bli startet på nytt med medisiner brukt før utvaskingsperioden. Fagets lege vil bli kontaktet.

FORVENTEDE RESULTATER:

Basert på våre foreløpige resultater, forventer etterforskerne at: 1) som respons på den første dosen av hvert middel, vil risiko allelbærere ha betydelig større blodtrykksreduksjoner med eplerenon enn med amlodipin; 2) en betydelig lavere dose eplerenon vil være nødvendig for å oppnå mål BP enn med amlodipin; og 3) større reduksjon i SSBP vil forekomme med eplerenon enn med amlodipin. Hvis bevist, vil disse resultatene støtte: a) prinsippbevis på at en aktivert MR, sannsynligvis sekundært til økt ALDO, bidrar til HTN i STRN-risiko allelbærere, en konklusjon utledet fra HET-KO-studier beskrevet i våre foreløpige resultater; b) den genotypen kan brukes til å forutsi terapeutisk respons i HTN -en positiv anvendelse av farmakogenetikk til en kompleks, vanlig tilstand; og c) gi spesifikk informasjon som er nødvendig for riktig statisk kraft og utforming av en definitiv klinisk studie. Etterforskerne vil også trekke på data hentet fra studiene utført i AIMS 2 og 3 i utformingen av denne nye studien. Etterforskerne forventer at denne nye behandlingsstudien vil kontrastere ikke bare BP- og SSBP-responser til spesifikke behandlinger hos bærere versus ikke-bærere (en kontrollgruppe) av STRN-risikoallelen, men vil også vurdere den menneskelige relevansen av de sannsynlige mekanismene som knytter STRN til SSBP, som vil bli foreslått av dataene generert i de mekanistiske studiene (MÅL 2 og 3 i dette prosjektet). For eksempel, hvis AIM 3 viser at STRN-mangel resulterer i redusert RBF-respons på et liberalt saltinntak, vil etterforskerne i tillegg til å måle responsen til BP og SSBP på spesifikk terapi måle behandlingens effekt på RBF.

ALTERNATIVE RESULTATER OG POTENSIELLE FALLER:

For det første kan et negativt utfall ikke være en sann behandlingssvikt, men sekundært til: 1) behandlingslengden er for kort; 2) en ALDO-mediert effekt som ikke blokkeres av eplerenon; eller 3) en ALDO-mediert effekt hvis mekanisme forverres ved å blokkere MR. Disse mulighetene vil delvis bli adressert i AIM 2 der etterforskerne bestemmer mekanismen(e) som ligger til grunn for STRN/ALDO-interaksjonen. For det andre kan et positivt utfall indikere at en aktivert MR er en nær mediator av det økte liberale salt-BP og SSBP assosiert med STRNs risiko allelbærere. Men siden etterforskerne ikke inkluderte en kontrollgruppe (allelbærere uten risiko), må en fremtidig studie utføres som beskrevet i de forventede resultatene ovenfor. For det tredje har STRN-risiko allelbærere økt liberalt salt BP og SSBP, men den primære mekanismen er dysfunksjon i nyrevaskulaturen. Denne muligheten vil bli adressert i AIM 3. For det fjerde kan studiens lengde føre til en falsk positiv, dvs. lengden er ikke lang nok til å se en initial forskjell forsvinne med lengre terapeutisk eksponering. Imidlertid mener etterforskerne at studielengden er passende fordi: 1) de fleste kliniske studier med disse midlene oppnår stabile BP-responser i løpet av dette tidsintervallet; 2) med eplerenonbehandling, BP nadirs etter tre måneder uten signifikante endringer selv om behandlingen forlenges til ett år. Til slutt er studien for komplisert. Etterforskerne vil ha for mange frafall. Etterforskerne har fullført denne og enda mer kompliserte studier i mer enn 1000 forsøkspersoner og oppnådd fullføringsgraden som ble antatt for denne studien.