Antagonista MR i STRIATYNA

HIPOTEZA:

Nosiciele alleli ryzyka prążkowia z nadciśnieniem wykażą znacznie większe obniżenie ciśnienia krwi przy specyficznym podejściu do leczenia, w którym pośredniczy aldosteron (blokada receptora mineralokortykoidowego) niż przy podejściu niespecyficznym (amlodypina).

RACJONALNE UZASADNIENIE:

Myszy z niedoborem striatyny w porównaniu z myszami typu dzikiego mają ciśnienie krwi wrażliwe na sól i niewłaściwie podwyższony poziom aldosteronu na diecie z dużą ilością soli. W badaniach obserwacyjnych badacze udokumentowali, że u ludzi nosiciele alleli ryzyka prążkowia również mają ciśnienie krwi wrażliwe na sól. Ponieważ aldosteron zwiększa retencję sodu, nadmierny poziom aldosteronu może być jednym z mechanizmów ich wrażliwego na sól ciśnienia krwi. Celem tego projektu jest udokumentowanie, że marker genetyczny identyfikuje osoby, które w unikalny sposób reagują na blokadę receptora mineralokortykoidowego - spersonalizowana, precyzyjna medycyna. Badacze przeprowadzą nowatorskie, dwuczęściowe, randomizowane, podwójnie ślepe badanie z aktywną kontrolą, porównujące antagonistę receptora mineralokortykoidowego z blokerem kanału wapniowego u nosicieli prążkowia z nadciśnieniem tętniczym. Naszym głównym wynikiem będzie skurczowe ciśnienie krwi ocenione na diecie z liberalną zawartością soli, a naszym drugorzędnym wynikiem będzie ciśnienie krwi zależne od soli.

WSTĘPNE REZULTATY:

Badacze niedawno poinformowali, że w dwóch dużych kohortach z badania HyperPATH nosiciele alleli ryzyka prążkowia mieli zwiększone ciśnienie krwi na diecie z dużą zawartością soli i ciśnienie krwi wrażliwe na sól. Związek między allelem ryzyka prążkowia a ciśnieniem krwi wrażliwym na sól zaobserwowano we WSZYSTKICH grupach uczestników – z nadciśnieniem, rasy kaukaskiej, Afrykanów, mężczyzn, kobiet, osób starszych i młodych. Następnie badacze stworzyli mysz z niedoborem prążkowia. Miał również wrażliwe na sól ciśnienie krwi. Co więcej, w porównaniu z myszami typu dzikiego, myszy z niedoborem prążkowia miały podwyższony poziom aldosteronu na diecie z dużą zawartością soli. Niewłaściwy poziom aldosteronu w stosunku do poziomu spożycia sodu jest dobrze znanym i ważnym mediatorem ciśnienia solnego i nadciśnienia tętniczego. Tak więc, jeśli nosiciele ludzkiego allelu prążkowia mają rozregulowaną produkcję aldosteronu, ten biomarker genetyczny może identyfikować osoby ze zwiększonym ryzykiem ciśnienia krwi i nadciśnienia tętniczego zależnego od aldosteronu.

POPULACJA PRZEDMIOTOWA:

Szacuje się, że większość nosicieli alleli prążkowia rs2540923 będzie pochodzić z naszej kohorty HyperPATH. Ponieważ nie ma różnic rasowych, wiekowych ani etnicznych w obserwowanych reakcjach na ciśnienie krwi wrażliwych na sól, zbadana zostanie taka sama liczba kobiet i mężczyzn oraz taki sam odsetek Afrykanów, jak w kohorcie HyperPATH. Dodatkowe osoby będą rekrutowane z rejestru danych pacjentów badawczych BWH i Partners Healthcare oraz z Biobanku Partners. Będziemy używać bramki pacjentów MGB do kontaktowania się z osobami, które wyraziły zgodę na program Research Opportunities Direct to You (RODY), który umożliwia naukowcom bezpośredni kontakt z osobami. Najpierw użyjemy Rejestru danych pacjentów badawczych, aby uzyskać zidentyfikowany zestaw danych pacjentów, którzy wyrazili zgodę na program RODY. Następnie wyślemy do tych osób e-mail rekrutacyjny za pośrednictwem bramki pacjenta. Będziemy również korzystać z Partners Biobank, aby kontaktować się z potencjalnymi osobami badanymi z allelem prążkowia rs888083 i allelem rs6744560, ponieważ allel rs888083 i 6744560 zostały genotypowane w Partners Biobank. Partnerzy Pracownicy Biobanku wyślą do pacjentów list z ponownym kontaktem, podpisany wspólnie przez PI Biobanku i naszego PI oraz kartę rezygnacji. Pacjenci, którzy wyrażają zgodę na udział w Biobanku Partnerów, wyrażają zgodę na ponowne skontaktowanie się z nimi przez Biobank w przyszłości w celu uzyskania dodatkowych informacji/próbek i/lub zapytania, czy byliby zainteresowani udziałem w innych badaniach naukowych. Biobank dostarczy nam również zidentyfikowany zestaw danych, który zawiera numery MRN pacjentów, nazwiska, numery telefonów i adresy pocztowe wszystkich ponownie skontaktowanych pacjentów. Dziesięć dni roboczych po wysłaniu przez Biobank listów z rekontaktem do pacjentów, zadzwonimy do każdego pacjenta z listy (który nie przesłał nam karty rezygnacji), aby zapytać, czy chciałby wziąć udział w naszym badaniu. Jako przykład bogactwa tych źródeł, Research Patient Data Registry zawiera ponad 90 000 pacjentów z nadciśnieniem w wieku 18-65 lat, z czego 13,5% to osoby pochodzenia afrykańskiego, a 52,8% to kobiety. Partners Biobank zawiera ponad 14 000 osób z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 18 do 65 lat. Zrekrutujemy około 105 osób, aby mieć po 45 osób w każdej grupie leków do analiz, więc naszym celem jest zapisanie około 1000 osób, które wyrażą zgodę na badanie. Zakłada się, że będziemy mieli 90% osób niekwalifikujących się ze względu na status nosiciela alleli ryzyka nieprążkowiowego, a wśród tych, którzy są nosicielami alleli, będzie 10-15% osób, które nie ukończyły. Na podstawie naszych wcześniejszych badań oszacowaliśmy, że około 10% osób z nadciśnieniem tętniczym będzie nosicielami allelu ryzyka rs2540923. Mamy DNA, historię, przesiewowe testy laboratoryjne i badania fizykalne 4000 osób w HyperPATH. Około 60% ma nadciśnienie, a 10% jest nosicielami allelu ryzyka, czyli około 250 osób. Szacujemy na podstawie naszego dotychczasowego wykorzystania tej kohorty, że będziemy w stanie zrekrutować 75-80 osób w ciągu 4 lat tego projektu. W ciągu czterech lat będziemy więc musieli zatrudnić 25-30 nowych osób, czyli 6-8 rocznie. Badania Rejestru Danych Pacjenta to źródło, z którego odnosimy największe sukcesy. Około 20% osób, do których wysyłamy prośby o udział w badaniu, wchodzi w fazę elektronicznej weryfikacji. Około 50% tych pacjentów wchodzi w fazę badań przesiewowych w klinice, a około 25% z nich bierze udział w badaniu, które jest porównywalne lub bardziej czasochłonne niż proponowane w tym projekcie. W związku z tym będziemy musieli co miesiąc zapraszać około 200 z 90 000 osób z nadciśnieniem w rejestrze danych pacjentów badawczych do udziału w naszym badaniu. Wszyscy pacjenci zostaną poddani genotypowi rs2540923, a nosiciele alleli ryzyka zostaną włączeni do protokołu i losowo przydzieleni na ślepo do jednej lub drugiej grupy leczenia.

PROTOKÓŁ:

1. Badani, kwalifikujący się pacjenci z nadciśnieniem wejdą w trwającą od dwóch do trzech tygodni fazę wymywania placebo z pojedynczą ślepą próbą. Liczba pigułek zostanie wykorzystana do określenia zgodności. Osoby z ciśnieniem krwi między 145-170/90-109 mmHg i liczbą pigułek między 80-100% po dwóch do trzech tygodniach przejdą do randomizowanej fazy i otrzymają poradę dotyczącą spożycia soli.
2. Pierwszy krok: osobniki będą karmione obliczoną dietą 10 mEq Na+, 100 mEq K+ przez 6 dni. Posiłki zapewni CCI Dietary Core. W 7. dniu badani zgłoszą się do Ambulatoryjnego Centrum Klinicznego CCI. Po pozostaniu w pozycji leżącej przez 60-90 minut, badani otrzymają próbki krwi do przyszłych analiz i zmierzą im ciśnienie krwi za pomocą sfigmomanometru z automatyczną rejestracją (Space Labs, Snoqualmie, WA). Odczyty będą uzyskiwane co 2 minuty przez 20 minut, odrzucając najwyższą i najniższą wartość, a resztę uśredniając. Od rana 6 do rana 7 dnia, 24-godz. mocz zostanie pobrany na obecność kreatyniny i sodu jako kontrola równowagi i będzie przechowywany do przyszłych analiz.
3. Drugi krok: badani otrzymają poradę dotyczącą liberalnego spożycia soli w diecie. Pacjenci otrzymają saszetki bulionu o wysokiej zawartości soli, tabletki wapnia (w postaci wodorowęglanu wapnia) i tabletki potasu (w postaci wodorowęglanu potasu) w celu uzupełnienia diety w celu zapewnienia podobnego spożycia u wszystkich badanych [Na+ (200 mEq), potas (K+, 100 mEq) i wapń (800 mg)]. Ten lub wyższy poziom spożycia Na+ spożywało 60-70% badanych przed przystąpieniem do protokołu HyperPATH. Rankiem szóstego dnia pacjent rozpocznie 24-godzinny pomiar ciśnienia krwi przy użyciu ciśnieniomierza dostarczonego przez personel badawczy. Po zakończeniu tej diety przez 6 dni, pacjent zgłasza się do Ambulatoryjnego Centrum Klinicznego Centrum Badań Klinicznych (CCI) i po pozostaniu w pozycji leżącej przez 60-90 minut zostanie pobrana próbka krwi do przyszłych analiz, a jej ciśnienie zostanie zmierzone za pomocą automatycznego rejestrujący sfigmomanometr (Space Labs, Snoqualmie, WA). Odczyty będą uzyskiwane co 2 minuty przez 20 minut, odrzucając najwyższą i najniższą wartość, a resztę uśredniając. Od rana 6 do rana 7 dnia, 24-godz. mocz zostanie pobrany na obecność kreatyniny i Na+ jako kontrola równowagi i będzie przechowywany do przyszłych analiz. Dane BP z punktów 2) i 3) pozwolą nam obliczyć SSBP, podejście przeprowadzone z powodzeniem ponad 500 razy w kohorcie HyperPATH.
4. Pacjenci z nadciśnieniem prążkowia, którzy są nosicielami ryzyka, zostaną losowo przydzieleni, podwójnie zaślepieni do jednej z dwóch podstawowych grup terapeutycznych i miareczkowani tak, aby uzyskać efekt co cztery tygodnie, jak wcześniej informowano (1, 2), eplerenon 50, 100 i 200 mg dziennie lub amlodypina 2,5, 5 i 10 mg dziennie. Czas trwania badania wyniesie szesnaście tygodni.
5. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do bloków po 4 do 1 z 2 badanych leków (amlodypina i eplerenon). Przypisanie klasy leku pozostanie takie samo przez cały okres badania dla każdego pacjenta. PI lub Co-PI powiadomi The Brigham and Womens Hospital Investigational Drug Pharmacy Service o zwiększeniu lub utrzymaniu aktualnej dawki podczas każdej z dwóch wizyt. Brigham and Womens Hospital Investigational Drug Pharmacy Service będzie odpowiedzialna za schemat randomizacji, rejestrację przypisania badanego leku i wydawanie recept. Wszyscy pozostali (PI, Co-PI, pracownicy naukowi, badani) będą zaślepieni co do przypisania leków.
6. Poranne ciśnienie krwi i tętno w pozycji siedzącej w domu będą mierzone codziennie i co tydzień monitorowane przez personel badawczy w ramach kontroli bezpieczeństwa z informacjami przekazywanymi personelowi badawczemu przez e-mail lub telefon. Wyniki ciśnienia krwi z 7 dni przed następną wizytą zostaną uśrednione, a wartości najwyższe i najniższe zostaną odrzucone. Ta średnia wartość ciśnienia krwi zostanie wykorzystana do ustalenia, czy dawka leku będzie miareczkowana po następnej wizycie. Jeśli pacjent osiągnął docelowe ciśnienie krwi (mniejsze lub równe 140/90 mmHg), wówczas pacjent jest dawka. Jeśli nie, dawka osobnika jest zwiększana zgodnie z protokołem. Członek zespołu badawczego skontaktuje się z pacjentem, jeśli dane dotyczące ciśnienia krwi nie zostaną odebrane w ciągu 24 godzin od wyznaczonego czasu. Jeśli ciśnienie krwi z mankietu jest wyższe niż 170/109 mmHg przy dwóch kolejnych okazjach w odstępie 24 godzin lub u pacjenta wystąpią objawy sercowo-naczyniowe, uczestnik zostanie przerwany w badaniu i ponownie rozpocznie przyjmowanie leków stosowanych przed okresem wypłukiwania. Skontaktujemy się z lekarzem pacjenta.
7. Ponieważ eplerenon może zwiększać poziom K+ w surowicy, podczas badania będziemy co miesiąc monitorować jego poziom. Zostanie to uzyskane podczas ich comiesięcznej wizyty, chyba że podczas wizyty nastąpi zwiększenie dawki. Następnie Serum K+ otrzymamy tydzień później. Jeśli stężenie K+ w surowicy jest większe niż 5,5 mM w dwóch kolejnych przypadkach w odstępie 24 godzin, uczestnik zostanie usunięty z badania. W przypadku odnotowania nieoczekiwanego zdarzenia niepożądanego zostanie powiadomiony oddział Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Service w celu złamania kodu i zidentyfikowania agenta.
8. Pod koniec czterech tygodni od randomizacji, a pacjenci przyjęli pierwszą dawkę środka, pacjent otrzyma poradę dotyczącą 24-godzinnego spożycia sodu (200 mEq), potasu (100 mEq) i wapnia (800 mg) . Pacjenci otrzymają dodatkowe pakiety bulionu o wysokiej zawartości soli, aby upewnić się, że osiągnęli docelowe spożycie Na+. Po zakończeniu tej diety przez 6 dni, pacjent wraca do Ośrodka Badań Klinicznych – Ambulatoryjnego Ośrodka Klinicznego i po 60-90 minutach leżenia na plecach ponownie otrzyma próbki krwi do przyszłych analiz i zmierzy sobie ciśnienie krwi za pomocą sfigmomanometru z automatyczną rejestracją. Odczyty będą uzyskiwane co 2 minuty przez 20 minut, odrzucając najwyższą i najniższą wartość, a resztę uśredniając. Pomiar ten zostanie wykorzystany do oceny odpowiedzi ciśnienia krwi na pojedynczą dawkę każdego środka. Od rana 6 do rana 7 dnia, 24-godz. mocz zostanie pobrany na obecność kreatyniny i sodu jako kontrola równowagi i będzie przechowywany do przyszłych analiz.
9. Poranne ciśnienie krwi i tętno w pozycji siedzącej w domu będą mierzone codziennie i co tydzień monitorowane przez personel badawczy w ramach kontroli bezpieczeństwa z informacjami przekazywanymi personelowi badawczemu przez e-mail lub telefon. Wyniki ciśnienia krwi z 7 dni przed następną wizytą zostaną uśrednione, a wartości najwyższe i najniższe zostaną odrzucone. Ta średnia wartość ciśnienia krwi zostanie wykorzystana do ustalenia, czy dawka leku będzie miareczkowana po następnej wizycie. Jeśli pacjent osiągnął docelowe ciśnienie krwi (mniejsze lub równe 140/90 mmHg), wówczas pacjent jest dawka. Jeśli nie, dawka osobnika jest zwiększana zgodnie z protokołem. Członek zespołu badawczego skontaktuje się z pacjentem, jeśli dane dotyczące ciśnienia krwi nie zostaną odebrane w ciągu 24 godzin od wyznaczonego czasu. Jeśli ciśnienie krwi z mankietu jest wyższe niż 170/109 mmHg przy dwóch kolejnych okazjach w odstępie 24 godzin lub u pacjenta wystąpią objawy sercowo-naczyniowe, uczestnik zostanie przerwany w badaniu i ponownie rozpocznie przyjmowanie leków stosowanych przed okresem wypłukiwania. Skontaktujemy się z lekarzem pacjenta.
10. Ponieważ eplerenon może zwiększać poziom K+ w surowicy, podczas badania będziemy co miesiąc monitorować jego poziom. Zostanie to uzyskane podczas ich comiesięcznej wizyty, chyba że podczas wizyty nastąpi zwiększenie dawki. Następnie Serum K+ otrzymamy tydzień później. Jeśli stężenie K+ w surowicy jest większe niż 5,5 mM w dwóch kolejnych przypadkach w odstępie 24 godzin, uczestnik zostanie usunięty z badania. W przypadku odnotowania nieoczekiwanego zdarzenia niepożądanego zostanie powiadomiony oddział Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Service w celu złamania kodu i zidentyfikowania agenta.
11. Pod koniec ośmiu tygodni od randomizacji, a pacjenci ukończyli drugą dawkę środka, pacjent zostanie poinformowany o 24-godzinnym spożyciu sodu (200 mEq), potasu (100 mEq) i wapnia (800 mg) . Pacjenci otrzymają dodatkowe pakiety bulionu o wysokiej zawartości soli, aby upewnić się, że osiągnęli docelowe spożycie Na+. Po zakończeniu tej diety przez 6 dni, pacjent wraca do Ośrodka Badań Klinicznych – Ambulatoryjnego Ośrodka Klinicznego i po 60-90 minutach leżenia na plecach ponownie otrzyma próbki krwi do przyszłych analiz oraz zmierzy sobie ciśnienie krwi za pomocą automatycznego zapisu sfigmomanometr. Odczyty będą uzyskiwane co 2 minuty przez 20 minut, odrzucając najwyższą i najniższą wartość, a resztę uśredniając. Od rana 6 do rana 7 dnia, 24-godz. mocz zostanie pobrany na obecność kreatyniny i sodu jako kontrola równowagi i będzie przechowywany do przyszłych analiz.
12. Poranne ciśnienie krwi i tętno w pozycji siedzącej w domu będą mierzone codziennie i co tydzień monitorowane przez personel badawczy w ramach kontroli bezpieczeństwa z informacjami przekazywanymi personelowi badawczemu przez e-mail lub telefon. Członek zespołu badawczego skontaktuje się z pacjentem, jeśli dane dotyczące ciśnienia krwi nie zostaną odebrane w ciągu 24 godzin od wyznaczonego czasu. Jeśli ciśnienie krwi z mankietu jest wyższe niż 170/109 mmHg przy dwóch kolejnych okazjach w odstępie 24 godzin lub u pacjenta wystąpią objawy sercowo-naczyniowe, uczestnik zostanie przerwany w badaniu i ponownie rozpocznie przyjmowanie leków stosowanych przed okresem wypłukiwania. Skontaktujemy się z lekarzem pacjenta.
13. Ponieważ eplerenon może zwiększać poziom K+ w surowicy, podczas badania będziemy co miesiąc monitorować jego poziom. Zostanie to uzyskane podczas ich comiesięcznej wizyty, chyba że podczas wizyty nastąpi zwiększenie dawki. Następnie Serum K+ otrzymamy tydzień później. Jeśli stężenie K+ w surowicy jest większe niż 5,5 mM w dwóch kolejnych przypadkach w odstępie 24 godzin, uczestnik zostanie usunięty z badania. W przypadku odnotowania nieoczekiwanego zdarzenia niepożądanego zostanie powiadomiony oddział Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Service w celu złamania kodu i zidentyfikowania agenta.
14. Pod koniec badania, dwanaście tygodni po randomizacji, uczestnicy otrzymają porady dotyczące liberalnego spożycia soli w diecie. Pacjenci otrzymają saszetki bulionu o wysokiej zawartości soli, tabletki wapnia (w postaci wodorowęglanu wapnia) i tabletki potasu (w postaci wodorowęglanu potasu) w celu uzupełnienia diety w celu zapewnienia podobnego spożycia u wszystkich badanych [Na+ (200 mEq), potas (K+, 100 mEq) i wapń (800 mg)]. Ten lub wyższy poziom spożycia Na+ spożywało 60-70% badanych przed przystąpieniem do protokołu HyperPATH. Rankiem szóstego dnia pacjent rozpocznie 24-godzinny pomiar ciśnienia krwi przy użyciu ciśnieniomierza dostarczonego przez personel badawczy. Po zakończeniu tej diety przez 6 dni, pacjent zgłasza się do Ambulatoryjnego Centrum Klinicznego Centrum Badań Klinicznych (CCI) i po pozostaniu w pozycji leżącej przez 60-90 minut zostanie pobrana próbka krwi do przyszłych analiz, a jej ciśnienie zostanie zmierzone za pomocą automatycznego rejestrujący sfigmomanometr (Space Labs, Snoqualmie, WA). Odczyty będą uzyskiwane co 2 minuty przez 20 minut, odrzucając najwyższą i najniższą wartość, a resztę uśredniając. Od rana 6 do rana 7 dnia, 24-godz. mocz zostanie pobrany na obecność kreatyniny i Na+ jako kontrola równowagi i będzie przechowywany do przyszłych analiz.
15. Następnie pacjent zakończy badanie i ponownie rozpocznie przyjmowanie leków stosowanych przed okresem wypłukiwania. Skontaktujemy się z lekarzem pacjenta.

PRZEWIDYWANE WYNIKI:

Na podstawie naszych wstępnych wyników badacze przewidują, że: 1) w odpowiedzi na pierwszą dawkę każdego czynnika, u nosicieli alleli ryzyka wystąpi znacznie większa redukcja ciśnienia tętniczego w przypadku stosowania eplerenonu niż w przypadku amlodypiny; 2) do osiągnięcia docelowego BP wymagana będzie istotnie mniejsza dawka eplerenonu niż w przypadku amlodypiny; oraz 3) większe zmniejszenie SSBP nastąpi w przypadku eplerenonu niż w przypadku amlodypiny. Jeśli zostanie to udowodnione, wyniki te potwierdzą: a) dowód na to, że aktywowany MR, prawdopodobnie wtórny do zwiększonego ALDO, przyczynia się do HTN u nosicieli alleli ryzyka STRN, wniosek wywnioskowany z badań HET-KO opisanych w naszych Wstępnych wynikach; b) ten genotyp można wykorzystać do przewidywania odpowiedzi terapeutycznej w HTN - pozytywne zastosowanie farmakogenetyki do złożonego, powszechnego stanu; oraz c) dostarczyć szczegółowe informacje niezbędne do odpowiedniego zasilania statycznego i zaprojektowania ostatecznego badania klinicznego. Badacze wykorzystają również dane uzyskane z badań przeprowadzonych w AIMS 2 i 3 przy projektowaniu tego nowego badania. Badacze przewidują, że ta nowa próba leczenia skontrastuje nie tylko reakcje BP i SSBP na określone leczenie u nosicieli i osób niebędących nosicielami (grupa kontrolna) allelu ryzyka STRN, ale także oceni ludzkie znaczenie prawdopodobnych mechanizmów łączących STRN z SSBP, na co wskazują dane wygenerowane w badaniach mechanistycznych (cel 2 i 3 tego projektu). Na przykład, jeśli AIM 3 wykaże, że niedobór STRN skutkuje zmniejszoną odpowiedzią RBF na duże spożycie soli, to oprócz pomiaru odpowiedzi BP i SSBP na określoną terapię, badacze zmierzą wpływ leczenia na RBF.

ALTERNATYWNE WYNIKI I POTENCJALNE PUŁAPKI:

Po pierwsze, negatywny wynik może nie być prawdziwym niepowodzeniem leczenia, ale wtórnym do: 1) zbyt krótkiego czasu trwania leczenia; 2) działanie, w którym pośredniczy ALDO, nie jest blokowane przez eplerenon; lub 3) efekt, w którym pośredniczy ALDO, którego mechanizm jest pogarszany przez blokowanie MR. Możliwości te zostaną częściowo omówione w AIM 2, w którym badacze ustalają mechanizm(y) leżący u podstaw interakcji STRN/ALDO. Po drugie, pozytywny wynik może wskazywać, że aktywowany MR jest bezpośrednim mediatorem zwiększonego liberalnego BP i SSBP związanego z nosicielami alleli ryzyka STRN. Jednakże, ponieważ badacze nie uwzględnili grupy kontrolnej (nosiciele alleli nieobciążonych ryzykiem), konieczne będzie przeprowadzenie przyszłych badań zgodnie z opisem w Przewidywanych wynikach powyżej. Po trzecie, nosiciele alleli ryzyka STRN mają zwiększone liberalne BP i SSBP, ale głównym mechanizmem jest dysfunkcja układu naczyniowego nerek. Ta możliwość zostanie omówiona w AIM 3. Po czwarte, długość badania może prowadzić do wyników fałszywie dodatnich, tj. długość nie jest wystarczająco długa, aby początkowa różnica zanikała wraz z dłuższą ekspozycją terapeutyczną. Badacze uważają jednak, że długość badania jest odpowiednia, ponieważ: 1) w większości badań klinicznych z użyciem tych leków uzyskuje się stabilne odpowiedzi BP w tym przedziale czasowym; 2) przy leczeniu eplerenonem po 3 miesiącach BP spada bez istotnych zmian nawet po przedłużeniu terapii do roku. Wreszcie, badanie jest zbyt skomplikowane. Badacze będą mieli zbyt wielu porzuconych. Badacze przeprowadzili to i jeszcze bardziej skomplikowane badania z udziałem ponad 1000 osób i osiągnęli zakładany dla tego badania wskaźnik ukończenia.