MR Antagonist og STRIATIN

HYPOTESE:

Hypertensive striatin-risiko allelbærere vil vise signifikant større reduktioner i blodtrykket med en specifik aldosteronmedieret behandlingsmetode (mineralokortikoid receptorblokade) end med en ikke-specifik tilgang (amlodipin).

RATIONAL:

Striatinmangel versus vildtype mus har saltfølsomt blodtryk og uhensigtsmæssigt forhøjede aldosteronniveauer på en liberal saltdiæt. I observationsstudier dokumenterede forskerne, at striatinrisiko-allelbærere hos mennesker også har saltfølsomt blodtryk. Da aldosteron øger natriumretention, kan overskydende aldosteronniveauer være en mekanisme for deres saltfølsomme blodtryk. Målet med dette projekt er at dokumentere, at en genetisk markør identificerer individer, som er unikt reagerende på mineralocorticoid receptor blokade - personlig præcisionsmedicin. Forskerne vil udføre en ny to-lemmet, proof-of-principle, randomiseret, dobbelt-blind, aktivt kontrolleret undersøgelse, der kontrasterer en mineralocorticoid receptorantagonist versus en calciumkanalblokker i hypertensive striatin-risiko allelbærere. Vores primære resultat vil være systolisk blodtryk vurderet på en liberal saltdiæt, hvor vores sekundære resultat er saltfølsomt blodtryk.

FORELØBIGE RESULTATER:

Efterforskerne rapporterede for nylig, at i to store kohorter fra HyperPATH har striatinrisiko-allelbærerne øget blodtrykket på en liberal saltdiæt og saltfølsomt blodtryk. Forbindelsen mellem striatinrisikoallel og saltfølsomt blodtryk blev set i ALLE deltagergrupper - hypertensive, kaukasiere, afrikanere, mænd, kvinder, gamle og unge. Efterforskerne skabte derefter en mus med mangel på striatin. Den havde også saltfølsomt blodtryk. Desuden, sammenlignet med vildtype mus, havde de striatinmangelfulde mus øget aldosteronniveauer på en liberal saltdiæt. Et uhensigtsmæssigt aldosteronniveau for niveauet af natriumindtagelse er en velkendt og vigtig mediator af saltfølsomt blodtryk og hypertension. Så hvis humane striatinrisiko-allelbærere har dysreguleret aldosteronproduktion, kunne denne genetiske biomarkør identificere personer med øget risiko for aldosteronmedieret saltfølsomt blodtryk og hypertension.

EMNEBEFOLKNING:

Det anslås, at det meste af striatin rs2540923 risiko allelbærere vil komme fra vores HyperPATH kohorte. Fordi der ikke er nogen race-, alders- eller etniske forskelle i de observerede saltfølsomme blodtryksresponser, vil et lige antal kvinder og mænd og samme andel af afrikanere som i HyperPATH-kohorten blive undersøgt. Yderligere emner vil blive rekrutteret fra BWH og Partners Healthcares Research Patient Data Registry og Partners Biobank. Vi vil bruge MGB-patient-gatewayen til at kontakte forsøgspersoner, der har givet samtykke til programmet Research Opportunities Direct to You (RODY), som giver forskere mulighed for at kontakte forsøgspersoner direkte. Vi vil først bruge Research Patient Data Registry til at få et identificeret datasæt af patienter, der har givet samtykke til RODY-programmet. Vi sender derefter en rekrutteringsmail til disse emner via patientgatewayen. Vi vil også bruge Partners Biobank til at kontakte potentielle forsøgspersoner med striatin rs888083-allelen og rs6744560-allelen, da rs888083-allelen og 6744560 er blevet genotypet i Partners Biobank. Partners Biobank-medarbejdere sender et genkontaktbrev, der er co-underskrevet af Biobank PI og vores PI, og et fravalgskort til patienter. Patienter, der giver samtykke til at deltage i Partners Biobank giver samtykke til at blive kontaktet igen af ​​Biobanken i fremtiden for yderligere information/prøver og/eller for at blive spurgt, om de ville være interesserede i at deltage i andre forskningsstudier. Biobanken vil også give os et identificeret datasæt, der inkluderer patient-MRN, navne, telefonnumre og postadresser for alle genkontaktede patienter. Ti hverdage efter, at Biobanken har sendt genkontaktbrevene til patienterne, ringer vi til hver patient på listen (som ikke har sendt os fravalgskortet) for at spørge, om de vil deltage i vores undersøgelse. Som et eksempel på disse kilders rigdom indeholder Research Patient Data Registry over 90.000 hypertensive patienter i alderen 18-65 år med 13,5 % af afrikansk afstamning og 52,8 % kvinder. Partners Biobank indeholder over 14.000 hypertensive personer i alderen 18-65 år. Vi vil rekruttere cirka 105 individer til at have 45 individer i hver lægemiddelgruppe til analyser, så vi sigter mod at tilmelde cirka 1000 individer, som vil få samtykke til undersøgelsen. Dette antager, at vi vil have 90 % individer, der ikke er berettigede på grund af status som en ikke-striatin-risiko allelbærer, og af dem, der er allelbærere, vil have 10-15 % ikke-fuldførere. Baseret på vores tidligere undersøgelser estimerede vi, at cirka 10 % af hypertensive patienter vil være bærere af rs2540923-risikoallelen. Vi har DNA, historie, screening laboratorietests og fysiske undersøgelser på 4000 personer i HyperPATH. Cirka 60 % har hypertension og 10 % bærer risikoallelen, dvs. ca. 250 individer. Vi vurderer ud fra vores tidligere brug af denne kohorte, at vi vil være i stand til at rekruttere 75-80 personer i løbet af de 4 år af dette projekt. Vi skal således rekruttere 25-30 nye fag over fire år, altså 6-8 om året. Forskningens Patientdataregister er den kilde, hvorfra vi har størst succes. Cirka 20 % af dem, som vi sender anmodninger om at deltage i undersøgelsen til, går ind i den elektroniske screeningsfase. Cirka 50 % af disse forsøgspersoner går ind i klinikscreeningsfasen, og omkring 25 % af dem er indskrevet i en undersøgelse, der er sammenlignelig eller mere tidskrævende end den, der er foreslået i dette projekt. Vi skal således hver måned invitere cirka 200 af de 90.000 hypertensive patienter i Research Patient Data Registry til at deltage i vores undersøgelse. Alle forsøgspersoner vil blive genotypet ved rs2540923, og risiko-allelbærerne vil blive indtastet i protokollen og randomiseret blindt i den ene eller den anden behandlingsarm.

PROTOKOL:

1. De screenede, kvalificerede hypertensive patienter vil gå ind i en to til tre ugers enkelt blind placebo-udvaskningsfase. Pilleantal vil blive brugt til at bestemme overholdelse. Dem med blodtryk mellem 145-170/90-109 mmHg og pilletal mellem 80-100% efter to til tre uger vil gå ind i den randomiserede fase og rådgives om saltindtagelse.
2. Det første trin: forsøgspersoner vil blive fodret med en 10 mEq Na+, 100 mEq K+ beregnet diæt i 6 dage. Måltiderne vil blive leveret af CCI Dietary Core. På den 7. dag kommer forsøgspersonerne til CCI Ambulatory Clinical Center. Efter at have ligget på ryggen i 60-90 minutter, vil forsøgspersonerne få taget blodprøver til fremtidige analyser og deres blodtryk målt ved hjælp af et automatisk optagelsessfygmomanometer (Space Labs, Snoqualmie, WA). Aflæsninger vil blive opnået hvert 2. minut i 20 minutter med de højeste og laveste værdier kasseret og resten beregnet som gennemsnit. Fra morgenen den 6. til morgenen den 7. dag, en 24-timers. urin vil blive opsamlet for kreatinin og natrium som en kontrol af balancen og opbevaret til fremtidige analyser.
3. Det andet trin: Forsøgspersonerne vil blive vejledt angående liberalt saltindtag. Forsøgspersonerne vil blive givet bouillonpakker med højt saltindhold, calciumtabletter (som calciumbicarbonat) og kaliumtabletter (som kaliumbicarbonat) for at supplere deres kost for at sikre ens indtag i alle forsøgspersoner [Na+ (200 mEq), kalium (K+, 100 mEq) og calcium (800 mg)]. Dette eller et højere niveau af Na+-indtag blev indtaget af 60-70 % af forsøgspersonerne, før de gik ind i HyperPATH-protokollen. Om morgenen den 6. dag vil forsøgspersonen påbegynde en 24-timers blodtryksoptagelse ved hjælp af en blodtryksmaskine leveret af undersøgelsespersonalet. Efter at have gennemført denne diæt i 6 dage, vil forsøgspersonen komme til Center for Clinical Investigation (CCI) Ambulatory Clinical Center, og efter at have ligget på ryggen i 60-90 minutter vil der blive taget blodprøver til fremtidige analyser, og deres BP målt ved hjælp af en automatisk optagelse af blodtryksmåler (Space Labs, Snoqualmie, WA). Aflæsninger vil blive opnået hvert 2. minut i 20 minutter med de højeste og laveste værdier kasseret og resten beregnet som gennemsnit. Fra morgenen den 6. til morgenen den 7. dag, en 24-timers. urin vil blive opsamlet for kreatinin og Na+ som kontrol på balancen og opbevaret til fremtidige analyser. BP-dataene fra 2) og 3) vil give os mulighed for at beregne SSBP, en tilgang udført med succes mere end 500 gange i HyperPATH-kohorten.
4. De hypertensive striatin-risikobærere vil blive randomiseret, dobbeltblindet til en af ​​to primære behandlingsgrupper og titreret til effekt hver fjerde uge, som tidligere rapporteret (1, 2), eplerenon 50, 100 og 200 mg dagligt eller amlodipin 2,5, 5 og 10 mg dagligt. Studievarigheden vil være seksten uger.
5. Deltagerne vil blive randomiseret i blokke af fire til 1 af 2 undersøgelseslægemidler (amlodipin og eplerenon). Lægemiddelklassetildelingen vil forblive den samme gennem hele undersøgelsen for hvert emne. PI eller Co-PI vil underrette Brigham and Womens Hospital Investigational Drug Pharmacy Service om at eskalere eller opretholde den aktuelle dosis ved hvert af de to besøg. Brigham and Womens Hospital Investigational Drug Pharmacy Service vil være ansvarlig for randomiseringsskemaet, registrering af tildeling af undersøgelsesmedicin og udlevering af recepter. Alle andre (PI, Co-PI, forskningspersonale, emne) vil blive blindet med hensyn til lægemiddeltildeling.
6. Hjemmesæde, morgenmanchet blodtryk og puls vil blive indhentet dagligt og overvåget af undersøgelsespersonalet ugentligt som et sikkerhedstjek med de oplysninger, der gives til undersøgelsespersonalet via e-mail eller telefon. Blodtryksresultaterne fra de 7 dage forud for det næste besøg vil blive beregnet som gennemsnit, med de højeste og laveste værdier kasseret. Denne gennemsnitlige blodtryksværdi vil blive brugt til at bestemme, om lægemiddeldosis vil blive titreret efter næste besøg. Hvis forsøgspersonen har nået målblodtryk (mindre end eller lig med 140/90 mmHg), så holdes forsøgspersonen på hans/hendes nuværende dosis. Hvis ikke, optitreres forsøgspersonens dosis i henhold til protokol. Et medlem af forskerholdet vil kontakte forsøgspersonen, hvis blodtryksdataene ikke modtages inden for 24 timer efter det angivne tidspunkt. Hvis manchettens blodtryk er større end 170/109 mmHg ved to på hinanden følgende lejligheder med 24 timers mellemrum, eller forsøgspersonen udvikler kardiovaskulære symptomer, vil forsøgspersonen blive afsluttet fra undersøgelsen og genstartet med medicin brugt før udvaskningsperioden. Forsøgspersonens læge vil blive kontaktet.
7. Fordi eplerenon kan øge serum K+-niveauer, vil vi overvåge dets niveau månedligt under undersøgelsen. Dette vil blive opnået på tidspunktet for deres månedlige besøg, medmindre der foretages en dosisforøgelse på tidspunktet for besøget. Derefter vil Serum K+ blive anskaffet en uge senere. Hvis Serum K+ er større end 5,5 mM ved to på hinanden følgende lejligheder med 24 timers mellemrum, vil forsøgspersonen blive afsluttet fra undersøgelsen. Hvis en uventet uønsket hændelse bemærkes, vil Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Service blive underrettet for at knække koden og identificere agenten.
8. Ved udgangen af ​​fire uger efter randomiseringen, og forsøgspersonerne har afsluttet den første dosis af midlet, vil forsøgspersonen blive rådgivet om et 24-timers diætindtag af natrium (200 mEq), kalium (100 mEq) og calcium (800 mg) . Forsøgspersonerne vil modtage supplerende bouillonpakker med højt saltindhold for at sikre, at de når målet Na+-indtag. Efter at have gennemført denne diæt i 6 dage vender forsøgspersonen tilbage til Center for Klinisk Undersøgelse - Ambulatorisk Klinisk Center og efter at have ligget på ryggen i 60-90 minutter igen vil der blive taget blodprøver til fremtidige analyser og deres blodtryk målt ved hjælp af et automatisk optagelsessfygmomanometer. Aflæsninger vil blive opnået hvert 2. minut i 20 minutter med de højeste og laveste værdier kasseret og resten beregnet som gennemsnit. Denne måling vil blive brugt til at vurdere blodtryksreaktionen på en enkelt dosis af hvert middel. Fra morgenen den 6. til morgenen den 7. dag, en 24-timers. urin vil blive opsamlet for kreatinin og natrium som en kontrol af balancen og opbevaret til fremtidige analyser.
9. Hjemmesæde, morgenmanchet blodtryk og puls vil blive indhentet dagligt og overvåget af undersøgelsespersonalet ugentligt som et sikkerhedstjek med de oplysninger, der gives til undersøgelsespersonalet via e-mail eller telefon. Blodtryksresultaterne fra de 7 dage forud for det næste besøg vil blive beregnet som gennemsnit, med de højeste og laveste værdier kasseret. Denne gennemsnitlige blodtryksværdi vil blive brugt til at bestemme, om lægemiddeldosis vil blive titreret efter næste besøg. Hvis forsøgspersonen har nået målblodtryk (mindre end eller lig med 140/90 mmHg), så holdes forsøgspersonen på hans/hendes nuværende dosis. Hvis ikke, optitreres forsøgspersonens dosis i henhold til protokol. Et medlem af forskerholdet vil kontakte forsøgspersonen, hvis blodtryksdataene ikke modtages inden for 24 timer efter det angivne tidspunkt. Hvis manchettens blodtryk er større end 170/109 mmHg ved to på hinanden følgende lejligheder med 24 timers mellemrum, eller forsøgspersonen udvikler kardiovaskulære symptomer, vil forsøgspersonen blive afsluttet fra undersøgelsen og genstartet med medicin brugt før udvaskningsperioden. Forsøgspersonens læge vil blive kontaktet.
10. Fordi eplerenon kan øge serum K+-niveauer, vil vi overvåge dets niveau månedligt under undersøgelsen. Dette vil blive opnået på tidspunktet for deres månedlige besøg, medmindre der foretages en dosisforøgelse på tidspunktet for besøget. Derefter vil Serum K+ blive anskaffet en uge senere. Hvis Serum K+ er større end 5,5 mM ved to på hinanden følgende lejligheder med 24 timers mellemrum, vil forsøgspersonen blive afsluttet fra undersøgelsen. Hvis en uventet uønsket hændelse bemærkes, vil Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Service blive underrettet for at knække koden og identificere agenten.
11. Ved udgangen af ​​otte uger efter randomiseringen, og forsøgspersonerne har afsluttet den anden dosis af midlet, vil forsøgspersonen blive rådgivet om et 24-timers diætindtag af natrium (200 mEq), kalium (100 mEq) og calcium (800 mg) . Forsøgspersonerne vil modtage supplerende bouillonpakker med højt saltindhold for at sikre, at de når målet Na+-indtag. Efter at have gennemført denne diæt i 6 dage vender forsøgspersonen tilbage til Center for Klinisk Undersøgelse - Ambulatorisk Klinisk Center, og efter at have ligget på ryggen i 60-90 minutter vil forsøgspersonen igen få taget blodprøver til fremtidige analyser og vil få deres blodtryk målt ved hjælp af en automatisk registrering blodtryksmåler. Aflæsninger vil blive opnået hvert 2. minut i 20 minutter med de højeste og laveste værdier kasseret og resten beregnet som gennemsnit. Fra morgenen den 6. til morgenen den 7. dag, en 24-timers. urin vil blive opsamlet for kreatinin og natrium som en kontrol af balancen og opbevaret til fremtidige analyser.
12. Hjemmesæde, morgenmanchet blodtryk og puls vil blive indhentet dagligt og overvåget af undersøgelsespersonalet ugentligt som et sikkerhedstjek med de oplysninger, der gives til undersøgelsespersonalet via e-mail eller telefon. Et medlem af forskerholdet vil kontakte forsøgspersonen, hvis blodtryksdataene ikke modtages inden for 24 timer efter det angivne tidspunkt. Hvis manchettens blodtryk er større end 170/109 mmHg ved to på hinanden følgende lejligheder med 24 timers mellemrum, eller forsøgspersonen udvikler kardiovaskulære symptomer, vil forsøgspersonen blive afsluttet fra undersøgelsen og genstartet med medicin brugt før udvaskningsperioden. Forsøgspersonens læge vil blive kontaktet.
13. Fordi eplerenon kan øge serum K+-niveauer, vil vi overvåge dets niveau månedligt under undersøgelsen. Dette vil blive opnået på tidspunktet for deres månedlige besøg, medmindre der foretages en dosisforøgelse på tidspunktet for besøget. Derefter vil Serum K+ blive anskaffet en uge senere. Hvis Serum K+ er større end 5,5 mM ved to på hinanden følgende lejligheder med 24 timers mellemrum, vil forsøgspersonen blive afsluttet fra undersøgelsen. Hvis en uventet uønsket hændelse bemærkes, vil Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Service blive underrettet for at knække koden og identificere agenten.
14. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen, tolv uger efter randomisering, vil forsøgspersoner blive vejledt vedrørende liberalt saltindtag i kosten. Forsøgspersonerne vil blive givet bouillonpakker med højt saltindhold, calciumtabletter (som calciumbicarbonat) og kaliumtabletter (som kaliumbicarbonat) for at supplere deres kost for at sikre ens indtag i alle forsøgspersoner [Na+ (200 mEq), kalium (K+, 100 mEq) og calcium (800 mg)]. Dette eller et højere niveau af Na+-indtag blev indtaget af 60-70 % af forsøgspersonerne, før de gik ind i HyperPATH-protokollen. Om morgenen den 6. dag vil forsøgspersonen påbegynde en 24-timers blodtryksoptagelse ved hjælp af en blodtryksmaskine leveret af undersøgelsespersonalet. Efter at have gennemført denne diæt i 6 dage, vil forsøgspersonen komme til Center for Clinical Investigation (CCI) Ambulatory Clinical Center, og efter at have ligget på ryggen i 60-90 minutter vil der blive taget blodprøver til fremtidige analyser, og deres BP målt ved hjælp af en automatisk optagelse af blodtryksmåler (Space Labs, Snoqualmie, WA). Aflæsninger vil blive opnået hvert 2. minut i 20 minutter med de højeste og laveste værdier kasseret og resten beregnet som gennemsnit. Fra morgenen den 6. til morgenen den 7. dag, en 24-timers. urin vil blive opsamlet for kreatinin og Na+ som kontrol på balancen og opbevaret til fremtidige analyser.
15. Forsøgspersonen vil derefter have gennemført undersøgelsen og vil blive genstartet med medicin brugt før udvaskningsperioden. Forsøgspersonens læge vil blive kontaktet.

FORVENTEDE RESULTATER:

Baseret på vores foreløbige resultater forudser efterforskerne, at: 1) som svar på den første dosis af hvert middel vil risiko-allelbærerne have signifikant større BP-reduktioner med eplerenon end med amlodipin; 2) en signifikant lavere dosis eplerenon vil være påkrævet for at opnå mål BP end med amlodipin; og 3) større reduktion i SSBP vil forekomme med eplerenon end med amlodipin. Hvis det er bevist, vil disse resultater understøtte: a) principielt bevis på, at en aktiveret MR, sandsynligvis sekundært til øget ALDO, bidrager til HTN i STRN-risiko allelbærere, en konklusion udledt af HET-KO undersøgelser beskrevet i vores foreløbige resultater; b) den genotype kan bruges til at forudsige terapeutisk respons i HTN - en positiv anvendelse af farmakogenetik til en kompleks, almindelig tilstand; og c) give specifik information, der er nødvendig for passende statisk at styrke og designe et endeligt klinisk forsøg. Efterforskerne vil også trække på data opnået fra undersøgelserne udført i AIMS 2 og 3 i udformningen af ​​dette nye forsøg. Efterforskerne forventer, at dette nye behandlingsforsøg ikke kun vil kontrastere BP- og SSBP-responser til specifikke behandlinger hos bærere versus ikke-bærere (en kontrolgruppe) af STRN-risikoallelen, men også vil vurdere den menneskelige relevans af de sandsynlige mekanismer, der forbinder STRN med SSBP, som det vil blive antydet af data genereret i de mekanistiske undersøgelser (MÅL 2 og 3 i dette projekt). For eksempel, hvis AIM 3 viser, at STRN-mangel resulterer i nedsat RBF-respons på et liberalt saltindtag, så vil efterforskerne ud over at måle BP- og SSBP-responsen på specifik terapi måle behandlingens effekt på RBF.

ALTERNATIVE RESULTATER OG POTENTIELLE faldgruber:

For det første er et negativt resultat muligvis ikke et ægte behandlingssvigt, men sekundært til: 1) behandlingslængden er for kort; 2) en ALDO-medieret effekt ikke blokeret af eplerenon; eller 3) en ALDO-medieret effekt, hvis mekanisme forværres ved at blokere MR. Disse muligheder vil til dels blive behandlet i MÅL 2, hvor efterforskerne bestemmer den eller de mekanismer, der ligger til grund for STRN/ALDO-interaktionen. For det andet kunne et positivt resultat indikere, at en aktiveret MR er en nærliggende mediator af det øgede liberale salt BP og SSBP forbundet med STRN's risiko allelbærere. Men da efterforskerne ikke inkluderede en kontrolgruppe (ikke-risiko allelbærere), skulle der udføres en fremtidig undersøgelse som beskrevet i de forventede resultater ovenfor. For det tredje har STRN-risiko-allelbærerne øget liberalt salt-BP og SSBP, men den primære mekanisme er dysfunktion i nyrevaskulaturen. Denne mulighed vil blive behandlet i AIM 3. For det fjerde kan undersøgelsens længde føre til en falsk positiv, dvs. længden er ikke lang nok til at se en initial forskel forsvinde med længere terapeutisk eksponering. Efterforskerne mener dog, at forsøgslængden er passende, fordi: 1) de fleste kliniske forsøg med disse midler opnår stabile BP-responser i løbet af dette tidsinterval; 2) med eplerenonbehandling falder blodtrykket efter tre måneder uden væsentlige ændringer, selvom behandlingen forlænges til et år. Endelig er undersøgelsen for kompliceret. Efterforskerne vil have for mange frafald. Forskerne har gennemført denne og endnu mere komplicerede undersøgelser i mere end 1000 forsøgspersoner og opnået den antagelsesgrad, der blev antaget for denne undersøgelse.