Antagoniste MR et STRIATIN

HYPOTHÈSE:

Les porteurs d'allèles à risque de striatine hypertendus présenteront des réductions significativement plus importantes de la pression artérielle avec une approche thérapeutique spécifique médiée par l'aldostérone (blocage des récepteurs minéralocorticoïdes) qu'avec une approche non spécifique (amlodipine).

RAISONNEMENT:

Les souris déficientes en striatine par rapport aux souris de type sauvage ont une pression artérielle sensible au sel et des niveaux d'aldostérone augmentés de manière inappropriée avec un régime salé libéral. Dans des études observationnelles, les chercheurs ont documenté que chez l'homme, les porteurs d'allèles à risque de la striatine ont également une tension artérielle sensible au sel. Étant donné que l'aldostérone augmente la rétention de sodium, les niveaux excessifs d'aldostérone pourraient être l'un des mécanismes de leur tension artérielle sensible au sel. L'objectif de ce projet est de documenter qu'un marqueur génétique identifie les individus qui réagissent de manière unique au blocage des récepteurs minéralocorticoïdes - une médecine de précision personnalisée. Les chercheurs réaliseront une nouvelle étude à deux membres, de preuve de principe, randomisée, en double aveugle et contrôlée de manière active comparant un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes à un inhibiteur calcique chez les porteurs d'allèles à risque de striatine hypertendus. Notre critère de jugement principal sera la pression artérielle systolique évaluée selon un régime libéral en sel, notre critère de jugement secondaire étant la pression artérielle sensible au sel.

RÉSULTATS PRÉLIMINAIRES:

Les chercheurs ont récemment rapporté que dans deux grandes cohortes d'HyperPATH, les porteurs d'allèles à risque de striatine ont augmenté la tension artérielle avec un régime salé libéral et une tension artérielle sensible au sel. Le lien entre l'allèle à risque de la striatine et la tension artérielle sensible au sel a été observé dans TOUS les groupes de participants - hypertendus, Caucasiens, Africains, hommes, femmes, personnes âgées et jeunes. Les chercheurs ont ensuite créé une souris déficiente en striatine. Il avait également une tension artérielle sensible au sel. De plus, par rapport aux souris de type sauvage, les souris déficientes en striatine présentaient des niveaux accrus d'aldostérone avec un régime salé libéral. Un niveau d'aldostérone inapproprié pour le niveau d'apport en sodium est un médiateur bien connu et important de la pression artérielle sensible au sel et de l'hypertension. Ainsi, si les porteurs d'allèles à risque de la striatine humaine ont une production d'aldostérone dérégulée, ce biomarqueur génétique pourrait identifier les sujets à risque accru de pression artérielle sensible au sel médiée par l'aldostérone et d'hypertension.

POPULATION SUJET:

On estime que la plupart des porteurs de l'allèle à risque de la striatine rs2540923 proviendront de notre cohorte HyperPATH. Parce qu'il n'y a pas de différences raciales, d'âge ou ethniques dans les réponses de pression artérielle sensible au sel observées, un nombre égal de femmes et d'hommes et la même proportion d'Africains que dans la cohorte HyperPATH seront étudiés. Des sujets supplémentaires seront recrutés dans le registre de données sur les patients de recherche de BWH and Partners Healthcare et dans la biobanque de Partners. Nous utiliserons la passerelle patient MGB pour contacter les sujets qui ont consenti au programme Research Opportunities Direct to You (RODY), qui permet aux chercheurs de contacter directement les sujets. Nous utiliserons d'abord le registre de données des patients de recherche pour obtenir un ensemble de données identifiées des patients qui ont consenti au programme RODY. Nous enverrons ensuite un e-mail de recrutement à ces sujets via la passerelle patient. Nous utiliserons également Partners Biobank pour contacter des sujets d'étude potentiels avec l'allèle striatin rs888083 et l'allèle rs6744560, car l'allèle rs888083 et le 6744560 ont été génotypés dans Partners Biobank. Le personnel de Partners Biobank enverra une lettre de recontact, cosignée par le PI de la Biobanque et notre PI, ainsi qu'une carte d'opt-out aux patients. Les patients qui consentent à participer à la Biobanque Partenaires consentent à être recontactés par la Biobanque à l'avenir pour des informations/échantillons supplémentaires, et/ou à se faire demander s'ils seraient intéressés à participer à d'autres études de recherche. La Biobanque nous fournira également un ensemble de données identifié qui comprend les MRN des patients, les noms, les numéros de téléphone et les adresses postales de tous les patients recontactés. Dix jours ouvrables après l'envoi des lettres de recontact aux patients par la Biobanque, nous appellerons chaque patient de la liste (qui ne nous a pas envoyé la carte d'opt-out) pour lui demander s'il souhaite participer à notre étude. À titre d'exemple de la richesse de ces sources, Research Patient Data Registry contient plus de 90 000 patients hypertendus, âgés de 18 à 65 ans, dont 13,5 % d'ascendance africaine et 52,8 % de femmes. Partners Biobank contient plus de 14 000 sujets hypertendus âgés de 18 à 65 ans. Nous recruterons environ 105 personnes pour avoir 45 personnes dans chaque groupe de médicaments pour les analyses, nous visons donc à recruter environ 1000 personnes qui seront acceptées dans l'étude. Cela suppose que nous aurons 90 % d'individus inéligibles en raison de leur statut de porteur d'allèles à risque non striatin, et parmi ceux qui sont porteurs d'allèles, il y aura 10 à 15 % d'abandons. Sur la base de nos études précédentes, nous avons estimé qu'environ 10 % des hypertendus seront porteurs de l'allèle à risque rs2540923. Nous avons de l'ADN, des antécédents, des tests de dépistage en laboratoire et des examens physiques sur 4000 personnes dans HyperPATH. Environ 60 % sont hypertendus et 10 % sont porteurs de l'allèle à risque, soit environ 250 individus. Nous estimons à partir de notre utilisation précédente de cette cohorte que nous serons en mesure de recruter 75 à 80 personnes au cours des 4 années de ce projet. Ainsi, nous devrons recruter 25 à 30 nouveaux sujets sur quatre ans, soit 6 à 8 par an. La recherche Patient Data Registry est la source à partir de laquelle nous avons le plus de succès. Environ 20 % des personnes à qui nous envoyons des demandes de participation à l'étude entrent dans la phase de présélection électronique. Environ 50% de ces sujets entrent dans la phase de dépistage clinique et environ 25% d'entre eux sont inscrits dans une étude comparable ou plus longue que celle proposée dans ce projet. Ainsi, nous devrons inviter chaque mois environ 200 des 90 000 hypertendus du Research Patient Data Registry à participer à notre étude. Tous les sujets seront génotypés à rs2540923, et les porteurs d'allèles à risque seront entrés dans le protocole et randomisés en aveugle dans l'un ou l'autre bras de traitement.

PROTOCOLE:

1. Les hypertendus sélectionnés et éligibles entreront dans une phase de sevrage placebo en simple aveugle de deux à trois semaines. Le nombre de comprimés sera utilisé pour déterminer la conformité. Ceux dont la pression artérielle se situe entre 145-170/90-109 mmHg et le nombre de comprimés entre 80 et 100 % après deux à trois semaines entreront dans la phase randomisée et seront conseillés concernant la consommation de sel.
2. Première étape : les sujets seront nourris avec un régime calculé de 10 mEq Na+, 100 mEq K+ pendant 6 jours. Les repas seront fournis par le CCI Dietary Core. Le 7ème jour, les sujets viendront au Centre Clinique Ambulatoire de la CCI. Après être restés couchés pendant 60 à 90 minutes, les sujets auront des échantillons de sang obtenus pour de futures analyses et leur tension artérielle mesurée à l'aide d'un sphygmomanomètre à enregistrement automatique (Space Labs, Snoqualmie, WA). Les lectures seront obtenues toutes les 2 minutes pendant 20 minutes, les valeurs les plus élevées et les plus basses étant ignorées et le reste étant moyenné. Du matin du 6 au matin du 7ème jour, un service de 24h. l'urine sera recueillie pour la créatinine et le sodium à titre de vérification de l'équilibre et stockée pour de futures analyses.
3. La deuxième étape : les sujets seront conseillés concernant l'apport alimentaire en sel libéral. Les sujets recevront des sachets de bouillon à haute teneur en sel, des comprimés de calcium (sous forme de bicarbonate de calcium) et des comprimés de potassium (sous forme de bicarbonate de potassium) pour compléter leur alimentation afin d'assurer des apports similaires chez tous les sujets [Na+ (200 mEq), potassium (K+, 100 mEq) et calcium (800 mg)]. Ce niveau ou un niveau supérieur d'apport de Na+ a été consommé par 60 à 70 % des sujets avant d'entrer dans le protocole HyperPATH. Le matin du 6ème jour, le sujet commencera un enregistrement de la pression artérielle de 24 heures, en utilisant un tensiomètre fourni par le personnel de l'étude. Après avoir terminé ce régime pendant 6 jours, le sujet viendra au centre clinique ambulatoire du Centre d'investigation clinique (CCI) et après être resté couché pendant 60 à 90 minutes, des échantillons de sang seront obtenus pour de futures analyses, et leur TA sera mesurée à l'aide d'un appareil automatique. tensiomètre enregistreur (Space Labs, Snoqualmie, WA). Les lectures seront obtenues toutes les 2 minutes pendant 20 minutes, les valeurs les plus élevées et les plus basses étant ignorées et le reste étant moyenné. Du matin du 6 au matin du 7ème jour, un service de 24h. l'urine sera collectée pour la créatinine et le Na+ comme contrôle d'équilibre et stockée pour de futures analyses. Les données de BP de 2) et 3) nous permettront de calculer la SSBP, une approche réalisée avec succès plus de 500 fois dans la cohorte HyperPATH.
4. Les sujets hypertendus porteurs du risque de striatine seront randomisés, en double aveugle dans l'un des deux groupes de traitement primaires et titrés pour un effet toutes les quatre semaines, comme cela a été rapporté précédemment (1, 2), éplérénone 50, 100 et 200 mg par jour ou amlodipine 2,5, 5 et 10 mg par jour. La durée de l'étude sera de seize semaines.
5. Les participants seront randomisés en blocs de quatre à 1 des 2 médicaments à l'étude (amlodipine et éplérénone). L'attribution de la classe de médicaments restera la même tout au long de l'étude pour chaque sujet. Le chercheur principal ou co-chercheur avisera le service de pharmacie expérimentale du Brigham and Womens Hospital d'augmenter ou de maintenir la dose actuelle à chacune des deux visites. Le Brigham and Womens Hospital Investigational Drug Pharmacy Service sera responsable du schéma de randomisation, de l'enregistrement de l'affectation des médicaments à l'étude et de la délivrance des ordonnances. Tous les autres (PI, Co-PI, personnel de recherche, sujet) seront aveuglés quant à l'attribution des médicaments.
6. À domicile, la pression artérielle et le pouls du brassard du matin seront obtenus quotidiennement et surveillés par le personnel de l'étude chaque semaine à titre de contrôle de sécurité avec les informations fournies au personnel de l'étude par e-mail ou par téléphone. Les résultats de la pression artérielle des 7 jours précédant la prochaine visite seront moyennés, les valeurs les plus élevées et les plus basses étant rejetées. Cette valeur de pression artérielle moyenne sera utilisée pour déterminer si la dose de médicament sera titrée après la prochaine visite. Si le sujet a atteint l'objectif de tension artérielle (inférieur ou égal à 140/90 mmHg), alors le sujet est maintenu sur sa tension actuelle. dose. Si ce n'est pas le cas, la dose du sujet est augmentée selon le protocole. Un membre de l'équipe de recherche contactera le sujet si les données de tension artérielle ne sont pas reçues dans les 24 heures suivant l'heure indiquée. Si la pression artérielle du brassard est supérieure à 170/109 mmHg à deux reprises consécutives à 24 heures d'intervalle, ou si le sujet développe des symptômes cardiovasculaires, le sujet sera exclu de l'étude et reprendra les médicaments utilisés avant la période de sevrage. Le médecin du sujet sera contacté.
7. Étant donné que l'éplérénone peut augmenter les taux sériques de K+, nous surveillerons son taux tous les mois pendant l'étude. Celle-ci sera obtenue au moment de leur visite mensuelle à moins qu'une augmentation de dose ne soit effectuée au moment de la visite. Ensuite, le Sérum K+ sera obtenu une semaine plus tard. Si le sérum K + est supérieur à 5,5 mM à deux reprises consécutives à 24 heures d'intervalle, le sujet sera exclu de l'étude. Si un événement indésirable inattendu est noté, le service de pharmacie expérimentale du Brigham and Women's Hospital sera informé afin de déchiffrer le code et d'identifier l'agent.
8. À la fin de quatre semaines depuis la randomisation et les sujets ont terminé la première dose de l'agent, le sujet sera conseillé concernant un apport alimentaire de 24 heures en sodium (200 mEq), potassium (100 mEq) et calcium (800 mg) . Les sujets recevront des sachets supplémentaires de bouillon riche en sel pour s'assurer qu'ils atteignent l'apport cible en Na+. Après avoir terminé ce régime pendant 6 jours, le sujet retourne au Centre d'investigation clinique - Centre clinique ambulatoire et après être resté en décubitus dorsal pendant 60 à 90 minutes, des échantillons de sang seront à nouveau obtenus pour de futures analyses et leur tension artérielle sera mesurée à l'aide d'un sphygmomanomètre à enregistrement automatique. Les lectures seront obtenues toutes les 2 minutes pendant 20 minutes, les valeurs les plus élevées et les plus basses étant ignorées et le reste étant moyenné. Cette mesure sera utilisée pour évaluer la réponse de la pression artérielle à une dose unique de chaque agent. Du matin du 6 au matin du 7ème jour, un service de 24h. l'urine sera recueillie pour la créatinine et le sodium à titre de vérification de l'équilibre et stockée pour de futures analyses.
9. À domicile, la pression artérielle et le pouls du brassard du matin seront obtenus quotidiennement et surveillés par le personnel de l'étude chaque semaine à titre de contrôle de sécurité avec les informations fournies au personnel de l'étude par e-mail ou par téléphone. Les résultats de la pression artérielle des 7 jours précédant la prochaine visite seront moyennés, les valeurs les plus élevées et les plus basses étant rejetées. Cette valeur de pression artérielle moyenne sera utilisée pour déterminer si la dose de médicament sera titrée après la prochaine visite. Si le sujet a atteint l'objectif de tension artérielle (inférieur ou égal à 140/90 mmHg), alors le sujet est maintenu sur sa tension actuelle. dose. Si ce n'est pas le cas, la dose du sujet est augmentée selon le protocole. Un membre de l'équipe de recherche contactera le sujet si les données de tension artérielle ne sont pas reçues dans les 24 heures suivant l'heure indiquée. Si la pression artérielle du brassard est supérieure à 170/109 mmHg à deux reprises consécutives à 24 heures d'intervalle, ou si le sujet développe des symptômes cardiovasculaires, le sujet sera exclu de l'étude et reprendra les médicaments utilisés avant la période de sevrage. Le médecin du sujet sera contacté.
10. Étant donné que l'éplérénone peut augmenter les taux sériques de K+, nous surveillerons son taux tous les mois pendant l'étude. Celle-ci sera obtenue au moment de leur visite mensuelle à moins qu'une augmentation de dose ne soit effectuée au moment de la visite. Ensuite, le Sérum K+ sera obtenu une semaine plus tard. Si le sérum K + est supérieur à 5,5 mM à deux reprises consécutives à 24 heures d'intervalle, le sujet sera exclu de l'étude. Si un événement indésirable inattendu est noté, le service de pharmacie expérimentale du Brigham and Women's Hospital sera informé afin de déchiffrer le code et d'identifier l'agent.
11. À la fin de huit semaines depuis la randomisation et les sujets ont terminé la deuxième dose de l'agent, le sujet sera conseillé concernant un apport alimentaire de 24 heures en sodium (200 mEq), potassium (100 mEq) et calcium (800 mg) . Les sujets recevront des sachets supplémentaires de bouillon riche en sel pour s'assurer qu'ils atteignent l'apport cible en Na+. Après avoir terminé ce régime pendant 6 jours, le sujet retourne au Centre d'investigation clinique - Centre clinique ambulatoire et après être resté en décubitus dorsal pendant 60 à 90 minutes, des échantillons de sang seront à nouveau obtenus pour de futures analyses et leur tension artérielle sera mesurée à l'aide d'un enregistrement automatique. sphygmomanomètre. Les lectures seront obtenues toutes les 2 minutes pendant 20 minutes, les valeurs les plus élevées et les plus basses étant ignorées et le reste étant moyenné. Du matin du 6 au matin du 7ème jour, un service de 24h. l'urine sera recueillie pour la créatinine et le sodium à titre de vérification de l'équilibre et stockée pour de futures analyses.
12. À domicile, la pression artérielle et le pouls du brassard du matin seront obtenus quotidiennement et surveillés par le personnel de l'étude chaque semaine à titre de contrôle de sécurité avec les informations fournies au personnel de l'étude par e-mail ou par téléphone. Un membre de l'équipe de recherche contactera le sujet si les données de tension artérielle ne sont pas reçues dans les 24 heures suivant l'heure indiquée. Si la pression artérielle du brassard est supérieure à 170/109 mmHg à deux reprises consécutives à 24 heures d'intervalle, ou si le sujet développe des symptômes cardiovasculaires, le sujet sera exclu de l'étude et reprendra les médicaments utilisés avant la période de sevrage. Le médecin du sujet sera contacté.
13. Étant donné que l'éplérénone peut augmenter les taux sériques de K+, nous surveillerons son taux tous les mois pendant l'étude. Celle-ci sera obtenue au moment de leur visite mensuelle à moins qu'une augmentation de dose ne soit effectuée au moment de la visite. Ensuite, le Sérum K+ sera obtenu une semaine plus tard. Si le sérum K + est supérieur à 5,5 mM à deux reprises consécutives à 24 heures d'intervalle, le sujet sera exclu de l'étude. Si un événement indésirable inattendu est noté, le service de pharmacie expérimentale du Brigham and Women's Hospital sera informé afin de déchiffrer le code et d'identifier l'agent.
14. À la fin de l'étude, douze semaines après la randomisation, les sujets seront conseillés concernant l'apport alimentaire en sel libéral. Les sujets recevront des sachets de bouillon à haute teneur en sel, des comprimés de calcium (sous forme de bicarbonate de calcium) et des comprimés de potassium (sous forme de bicarbonate de potassium) pour compléter leur alimentation afin d'assurer des apports similaires chez tous les sujets [Na+ (200 mEq), potassium (K+, 100 mEq) et calcium (800 mg)]. Ce niveau ou un niveau supérieur d'apport de Na+ a été consommé par 60 à 70 % des sujets avant d'entrer dans le protocole HyperPATH. Le matin du 6ème jour, le sujet commencera un enregistrement de la pression artérielle de 24 heures, en utilisant un tensiomètre fourni par le personnel de l'étude. Après avoir terminé ce régime pendant 6 jours, le sujet viendra au centre clinique ambulatoire du Centre d'investigation clinique (CCI) et après être resté couché pendant 60 à 90 minutes, des échantillons de sang seront obtenus pour de futures analyses, et leur TA sera mesurée à l'aide d'un appareil automatique. tensiomètre enregistreur (Space Labs, Snoqualmie, WA). Les lectures seront obtenues toutes les 2 minutes pendant 20 minutes, les valeurs les plus élevées et les plus basses étant ignorées et le reste étant moyenné. Du matin du 6 au matin du 7ème jour, un service de 24h. l'urine sera collectée pour la créatinine et le Na+ comme contrôle d'équilibre et stockée pour de futures analyses.
15. Le sujet aura alors terminé l'étude et sera redémarré sur les médicaments utilisés avant la période de sevrage. Le médecin du sujet sera contacté.

RÉSULTATS ATTENDUS :

Sur la base de nos résultats préliminaires, les chercheurs prévoient que : 1) en réponse à la première dose de chaque agent, les porteurs d'allèles à risque auront des réductions de tension artérielle significativement plus importantes avec l'éplérénone qu'avec l'amlodipine ; 2) une dose significativement plus faible d'éplérénone sera nécessaire pour atteindre l'objectif de PA qu'avec l'amlodipine ; et 3) une plus grande réduction de la SSBP se produira avec l'éplérénone qu'avec l'amlodipine. S'ils sont prouvés, ces résultats appuieront : a) la preuve de principe qu'un RM activé, probablement secondaire à une augmentation de l'ALDO, contribue au HTN chez les porteurs d'allèles à risque STRN, une conclusion déduite des études HET-KO décrites dans nos résultats préliminaires ; b) que le génotype peut être utilisé pour prédire la réponse thérapeutique dans le HTN - une application positive de la pharmacogénétique à une condition complexe et commune ; et c) fournir les informations spécifiques nécessaires pour alimenter et concevoir de manière statique de manière appropriée un essai clinique définitif. Les enquêteurs s'appuieront également sur les données obtenues à partir des études réalisées dans les AIMS 2 et 3 pour concevoir ce nouvel essai. Les chercheurs prévoient que ce nouvel essai de traitement comparera non seulement les réponses de la BP et de la SSBP à des traitements spécifiques chez les porteurs par rapport aux non-porteurs (un groupe témoin) de l'allèle à risque STRN, mais évaluera également la pertinence humaine des mécanismes probables liant le STRN à SSBP, comme le suggéreront les données générées dans les études mécanistes (AIMS 2 et 3 de ce projet). Par exemple, si l'AIM 3 montre que le déficit en STRN entraîne une diminution de la réponse du RBF à un apport libéral en sel, alors en plus de mesurer la réponse de la BP et de la SSBP à un traitement spécifique, les chercheurs mesureront l'effet du traitement sur le RBF.

RÉSULTATS ALTERNATIFS ET PIÈGES POTENTIELS :

Premièrement, un résultat négatif peut ne pas être un véritable échec thérapeutique, mais secondaire à : 1) la durée trop courte du traitement ; 2) un effet à médiation ALDO non bloqué par l'éplérénone ; ou 3) un effet à médiation ALDO dont le mécanisme est aggravé par le blocage du MR. Ces possibilités seront en partie abordées dans l'AIM 2 où les chercheurs déterminent le(s) mécanisme(s) sous-jacent(s) à l'interaction STRN/ALDO. Deuxièmement, un résultat positif pourrait indiquer qu'un MR activé est un médiateur immédiat de l'augmentation de la pression artérielle et de la SSBP libérales associées aux porteurs d'allèles à risque de STRN. Cependant, étant donné que les investigateurs n'ont pas inclus de groupe témoin (porteurs d'allèles non à risque), une future étude devra être réalisée comme indiqué dans les résultats attendus ci-dessus. Troisièmement, les porteurs d'allèles à risque STRN ont une TA et une SSBP libérales accrues, mais le mécanisme principal est un dysfonctionnement du système vasculaire rénal. Cette possibilité sera abordée dans l'AIM 3. Quatrièmement, la durée de l'étude pourrait conduire à un faux positif, c'est-à-dire que la durée n'est pas assez longue pour voir une différence initiale disparaître avec une exposition thérapeutique plus longue. Cependant, les chercheurs pensent que la durée de l'essai est appropriée car : 1) la plupart des essais cliniques utilisant ces agents obtiennent des réponses stables de la PA pendant cet intervalle de temps ; 2) avec un traitement à l'éplérénone, les nadirs de la TA après trois mois sans changements significatifs même si le traitement est prolongé à un an. Enfin, l'étude est trop compliquée. Les enquêteurs auront trop d'abandons. Les enquêteurs ont terminé cette étude et des études encore plus compliquées sur plus de 1000 sujets et ont atteint le taux d'achèvement supposé pour cette étude.