Antagonista de RM e ESTRIATINA

HIPÓTESE:

Os portadores do alelo hipertenso com risco de estriatina apresentarão reduções significativamente maiores na pressão arterial com uma abordagem de tratamento específica mediada por aldosterona (bloqueio do receptor de mineralocorticóide) do que com uma abordagem não específica (amlodipina).

FUNDAMENTAÇÃO:

Camundongos com deficiência de estriatina versus camundongos do tipo selvagem têm pressão sanguínea sensível ao sal e níveis de aldosterona aumentados de forma inadequada em uma dieta liberal de sal. Em estudos observacionais, os investigadores documentaram que, em humanos, os portadores do alelo de risco de estriatina também têm pressão arterial sensível ao sal. Como a aldosterona aumenta a retenção de sódio, os níveis excessivos de aldosterona podem ser um mecanismo para a pressão sanguínea sensível ao sal. O objetivo deste projeto é documentar que um marcador genético identifica indivíduos que respondem exclusivamente ao bloqueio do receptor mineralocorticóide - medicina personalizada e de precisão. Os investigadores realizarão um novo estudo de dois membros, prova de princípio, randomizado, duplo-cego, controlado por ativo, comparando um antagonista do receptor de mineralocorticoide versus um bloqueador do canal de cálcio em portadores do alelo de risco de estriatina hipertensa. Nosso desfecho primário será a pressão arterial sistólica avaliada em uma dieta liberal de sal, sendo nosso desfecho secundário a pressão arterial sensível ao sal.

RESULTADOS PRELIMINARES:

Os investigadores relataram recentemente que em duas grandes coortes do HyperPATH, os portadores do alelo de risco de estriatina aumentaram a pressão arterial em uma dieta liberal de sal e pressão arterial sensível ao sal. A ligação entre o alelo de risco da estriatina e a pressão arterial sensível ao sal foi observada em TODOS os grupos de participantes - hipertensos, caucasianos, africanos, homens, mulheres, idosos e jovens. Os investigadores então criaram um camundongo com deficiência de estriatina. Ele também tinha pressão arterial sensível ao sal. Além disso, em comparação com camundongos de tipo selvagem, os camundongos com deficiência de estriatina aumentaram os níveis de aldosterona em uma dieta liberal de sal. Um nível de aldosterona inadequado para o nível de ingestão de sódio é um mediador bem conhecido e importante da pressão arterial sensível ao sal e hipertensão. Assim, se os portadores do alelo de risco de estriatina humana tiverem produção desregulada de aldosterona, esse biomarcador genético poderia identificar indivíduos com risco aumentado de pressão arterial sensível ao sal mediada por aldosterona e hipertensão.

POPULAÇÃO SUJEITO:

Estima-se que a maioria dos portadores do alelo de risco rs2540923 da estriatina venha de nossa coorte HyperPATH. Como não há diferenças raciais, etárias ou étnicas nas respostas de pressão arterial sensíveis ao sal observadas, será estudado um número igual de mulheres e homens e a mesma proporção de africanos que na coorte HyperPATH. Indivíduos adicionais serão recrutados do registro de dados de pacientes de pesquisa da BWH and Partners Healthcare e do Partners Biobank. Usaremos o portal do paciente MGB para entrar em contato com os indivíduos que consentiram com o programa Research Opportunities Direct to You (RODY), que permite que os pesquisadores entrem em contato diretamente com os indivíduos. Primeiro usaremos o Registro de Dados de Pacientes de Pesquisa para obter um conjunto de dados identificados de pacientes que consentiram com o programa RODY. Em seguida, enviaremos um e-mail de recrutamento para esses indivíduos por meio do portal do paciente. Também usaremos o Partners Biobank para contatar possíveis participantes do estudo com o alelo estriatina rs888083 e o alelo rs6744560, já que o alelo rs888083 e o 6744560 foram genotipados no Partners Biobank. A equipe do Partners Biobank enviará uma carta de novo contato, co-assinada pelo Biobank PI e nosso PI, e um cartão de opt-out para os pacientes. Os pacientes que consentem em participar do Partners Biobank concordam em ser contatados novamente pelo Biobank no futuro para informações/amostras adicionais e/ou para serem questionados se estariam interessados ​​em ingressar em outros estudos de pesquisa. O Biobank também nos fornecerá um conjunto de dados identificados que inclui MRNs de pacientes, nomes, números de telefone e endereços de correspondência de todos os pacientes recontatados. Dez dias úteis após o Biobank enviar as cartas de novo contato aos pacientes, ligaremos para cada paciente da lista (que não nos enviou o cartão de exclusão) para perguntar se eles gostariam de participar de nosso estudo. Como exemplo da riqueza dessas fontes, o Research Patient Data Registry contém mais de 90.000 pacientes hipertensos, com idades entre 18 e 65 anos, sendo 13,5% descendentes de africanos e 52,8% mulheres. O Partners Biobank contém mais de 14.000 indivíduos hipertensos com idades entre 18 e 65 anos. Vamos recrutar aproximadamente 105 indivíduos para ter 45 indivíduos em cada grupo de drogas para análises, então pretendemos inscrever aproximadamente 1000 indivíduos que serão consentidos no estudo. Isso pressupõe que teremos 90% de indivíduos inelegíveis devido ao status de portadores de alelos sem risco de estriatina, e daqueles que são portadores de alelos terão 10-15% de não completadores. Com base em nossos estudos anteriores, estimamos que aproximadamente 10% dos hipertensos serão portadores do alelo de risco rs2540923. Temos DNA, histórico, exames laboratoriais de triagem e exames físicos em 4.000 indivíduos no HyperPATH. Aproximadamente 60% são hipertensos e 10% carregam o alelo de risco, ou seja, aproximadamente 250 indivíduos. Estimamos, com base em nosso uso anterior desta coorte, que seremos capazes de recrutar de 75 a 80 indivíduos durante os 4 anos deste projeto. Assim, precisaremos recrutar 25-30 novos sujeitos ao longo de quatro anos, ou seja, 6-8 por ano. A pesquisa Registro de Dados do Paciente é a fonte da qual temos mais sucesso. Aproximadamente 20% daqueles a quem enviamos solicitações para participar do estudo entram na fase de triagem eletrônica. Aproximadamente 50% desses sujeitos entram na fase de triagem clínica e cerca de 25% deles são incluídos em um estudo comparável ou mais demorado do que o proposto neste projeto. Assim, precisaremos convidar a cada mês aproximadamente 200 dos 90.000 hipertensos do Registro de Dados de Pacientes da Pesquisa para participar de nosso estudo. Todos os indivíduos serão genotipados em rs2540923, e os portadores do alelo de risco serão inseridos no protocolo e randomizados cegamente em um ou outro braço de tratamento.

PROTOCOLO:

1. Os hipertensos selecionados e elegíveis entrarão em uma fase de washout de placebo único cego de duas a três semanas. A contagem de comprimidos será usada para determinar a adesão. Aqueles com pressão arterial entre 145-170/90-109 mmHg e contagem de comprimidos entre 80-100% após duas a três semanas entrarão na fase randomizada e aconselhados quanto à ingestão de sal.
2. A primeira etapa: os indivíduos serão alimentados com uma dieta calculada de 10 mEq Na+, 100 mEq K+ por 6 dias. As refeições serão fornecidas pelo Núcleo Alimentar do CCI. No 7º dia, os sujeitos virão ao Centro Clínico Ambulatorial do CCI. Depois de permanecerem supinos por 60-90 minutos, os indivíduos terão amostras de sangue obtidas para análises futuras e sua pressão arterial medida usando um esfigmomanômetro de registro automático (Space Labs, Snoqualmie, WA). As leituras serão obtidas a cada 2 minutos por 20 minutos com os valores mais altos e mais baixos descartados e o restante calculado. Da manhã do dia 6 até a manhã do dia 7, um período de 24 horas. a urina será coletada para creatinina e sódio como verificação do equilíbrio e armazenada para análises futuras.
3. A segunda etapa: Os indivíduos serão aconselhados sobre a ingestão de sal liberal na dieta. Os indivíduos receberão pacotes de caldo com alto teor de sal, comprimidos de cálcio (como bicarbonato de cálcio) e comprimidos de potássio (como bicarbonato de potássio) para complementar sua dieta para garantir ingestões semelhantes em todos os indivíduos [Na+ (200 mEq), potássio (K+, 100 mEq) e cálcio (800 mg)]. Este ou um nível maior de ingestão de Na+ foi consumido por 60-70% dos indivíduos antes de entrar no protocolo HyperPATH. Na manhã do 6º dia, o sujeito iniciará um registro de pressão arterial de 24 horas, usando uma máquina de pressão arterial fornecida pela equipe do estudo. Após a conclusão desta dieta por 6 dias, o sujeito irá para o Centro de Investigação Clínica (CCI) Ambulatory Clinical Center e após permanecer em decúbito dorsal por 60-90 minutos terá amostras de sangue obtidas para análises futuras, e sua PA medida usando um medidor automático esfigmomanômetro de gravação (Space Labs, Snoqualmie, WA). As leituras serão obtidas a cada 2 minutos por 20 minutos com os valores mais altos e mais baixos descartados e o restante calculado em média. Da manhã do dia 6 até a manhã do dia 7, um período de 24 horas. a urina será coletada para creatinina e Na+ como verificação do equilíbrio e armazenada para análises futuras. Os dados de BP de 2) e 3) nos permitirão calcular SSBP, uma abordagem realizada com sucesso mais de 500 vezes na coorte HyperPATH.
4. Os indivíduos hipertensos portadores de risco de estriatina serão randomizados, duplo-cegos para um dos dois grupos de tratamento primário e titulados para efeito a cada quatro semanas, como foi relatado anteriormente (1, 2), eplerenona 50, 100 e 200 mg diariamente ou amlodipina 2,5, 5 e 10 mg por dia. A duração do estudo será de dezesseis semanas.
5. Os participantes serão randomizados em blocos de quatro para 1 de 2 drogas do estudo (amlodipina e eplerenona). A atribuição da classe de drogas permanecerá a mesma durante todo o estudo para cada sujeito. O PI ou Co-PI notificará o Serviço de Farmácia Investigacional de Medicamentos do Brigham and Womens Hospital para aumentar ou manter a dose atual em cada uma das duas visitas. O Serviço de Farmácia Investigacional de Medicamentos do Brigham and Womens Hospital será responsável pelo esquema de randomização, registro da designação do medicamento do estudo e dispensação de prescrições. Todos os outros (PI, Co-PI, equipe de pesquisa, sujeito) serão cegos quanto à atribuição de drogas.
6. Sentado em casa, a pressão arterial matinal e o pulso serão obtidos diariamente e monitorados pela equipe do estudo semanalmente como uma verificação de segurança com as informações fornecidas à equipe do estudo por e-mail ou telefone. Será calculada a média dos resultados da pressão arterial dos 7 dias anteriores à próxima consulta, descartando-se os valores mais alto e mais baixo. Este valor médio da pressão arterial será usado para determinar se a dose do medicamento será titulada após a próxima visita. dose. Caso contrário, a dose do sujeito é titulada de acordo com o protocolo. Um membro da equipe de pesquisa entrará em contato com o sujeito se os dados da pressão arterial não forem recebidos dentro de 24 horas do horário designado. Se a pressão arterial do manguito for superior a 170/109 mmHg em duas ocasiões consecutivas com 24 horas de intervalo, ou o sujeito desenvolver sintomas cardiovasculares, o sujeito será encerrado no estudo e reiniciado com os medicamentos usados ​​antes do período de washout. O médico do sujeito será contatado.
7. Como a eplerenona pode aumentar os níveis séricos de K+, monitoraremos seu nível mensalmente durante o estudo. Isso será obtido no momento da visita mensal, a menos que um aumento de dose seja feito no momento da visita. Então, o Serum K+ será obtido uma semana depois. Se o soro K+ for superior a 5,5 mM em duas ocasiões consecutivas com 24 horas de intervalo, o sujeito será encerrado no estudo. Se for observado um evento adverso inesperado, o Serviço de Farmácia Investigacional de Medicamentos do Brigham and Women's Hospital será notificado para quebrar o código e identificar o agente.
8. Ao final de quatro semanas desde a randomização e os sujeitos tiverem completado a primeira dose do agente, o sujeito será aconselhado sobre uma ingestão alimentar de 24 horas de sódio (200 mEq), potássio (100 mEq) e cálcio (800 mg) . Os indivíduos receberão pacotes suplementares de caldo com alto teor de sal para garantir que alcancem a meta de ingestão de Na+. Após a conclusão desta dieta por 6 dias, o sujeito retorna ao Centro de Investigação Clínica - Centro Clínico Ambulatorial e após permanecer em decúbito dorsal por 60-90 minutos novamente terá amostras de sangue coletadas para análises futuras e sua pressão arterial medida usando um esfigmomanômetro de registro automático. As leituras serão obtidas a cada 2 minutos por 20 minutos com os valores mais altos e mais baixos descartados e o restante calculado. Esta medição será utilizada para avaliar a resposta da pressão arterial a uma única dose de cada agente. Da manhã do dia 6 até a manhã do dia 7, um período de 24 horas. a urina será coletada para creatinina e sódio como verificação do equilíbrio e armazenada para análises futuras.
9. Sentado em casa, a pressão arterial matinal e o pulso serão obtidos diariamente e monitorados pela equipe do estudo semanalmente como uma verificação de segurança com as informações fornecidas à equipe do estudo por e-mail ou telefone. Será calculada a média dos resultados da pressão arterial dos 7 dias anteriores à próxima consulta, descartando-se os valores mais alto e mais baixo. Este valor médio da pressão arterial será usado para determinar se a dose do medicamento será titulada após a próxima visita. dose. Caso contrário, a dose do sujeito é titulada de acordo com o protocolo. Um membro da equipe de pesquisa entrará em contato com o sujeito se os dados da pressão arterial não forem recebidos dentro de 24 horas do horário designado. Se a pressão arterial do manguito for superior a 170/109 mmHg em duas ocasiões consecutivas com 24 horas de intervalo, ou o sujeito desenvolver sintomas cardiovasculares, o sujeito será encerrado no estudo e reiniciado com os medicamentos usados ​​antes do período de washout. O médico do sujeito será contatado.
10. Como a eplerenona pode aumentar os níveis séricos de K+, monitoraremos seu nível mensalmente durante o estudo. Isso será obtido no momento da visita mensal, a menos que um aumento de dose seja feito no momento da visita. Então, o Serum K+ será obtido uma semana depois. Se o soro K+ for superior a 5,5 mM em duas ocasiões consecutivas com 24 horas de intervalo, o sujeito será encerrado no estudo. Se for observado um evento adverso inesperado, o Serviço de Farmácia Investigacional de Medicamentos do Brigham and Women's Hospital será notificado para quebrar o código e identificar o agente.
11. Ao final de oito semanas desde a randomização e os sujeitos tiverem completado a segunda dose do agente, o sujeito será aconselhado sobre uma ingestão dietética de 24 horas de sódio (200 mEq), potássio (100 mEq) e cálcio (800 mg) . Os indivíduos receberão pacotes suplementares de caldo com alto teor de sal para garantir que alcancem a meta de ingestão de Na+. Após completar esta dieta por 6 dias, o sujeito retorna ao Centro de Investigação Clínica - Centro Clínico Ambulatorial e após permanecer em decúbito dorsal por 60-90 minutos novamente terá amostras de sangue coletadas para análises futuras e terá sua pressão arterial medida por meio de um registro automático esfigmomanômetro. As leituras serão obtidas a cada 2 minutos por 20 minutos com os valores mais altos e mais baixos descartados e o restante calculado. Da manhã do dia 6 até a manhã do dia 7, um período de 24 horas. a urina será coletada para creatinina e sódio como verificação do equilíbrio e armazenada para análises futuras.
12. Sentado em casa, a pressão arterial matinal e o pulso serão obtidos diariamente e monitorados pela equipe do estudo semanalmente como uma verificação de segurança com as informações fornecidas à equipe do estudo por e-mail ou telefone. Um membro da equipe de pesquisa entrará em contato com o sujeito se os dados da pressão arterial não forem recebidos dentro de 24 horas do horário designado. Se a pressão arterial do manguito for superior a 170/109 mmHg em duas ocasiões consecutivas com 24 horas de intervalo, ou o sujeito desenvolver sintomas cardiovasculares, o sujeito será encerrado no estudo e reiniciado com os medicamentos usados ​​antes do período de washout. O médico do sujeito será contatado.
13. Como a eplerenona pode aumentar os níveis séricos de K+, monitoraremos seu nível mensalmente durante o estudo. Isso será obtido no momento da visita mensal, a menos que um aumento de dose seja feito no momento da visita. Então, o Serum K+ será obtido uma semana depois. Se o soro K+ for superior a 5,5 mM em duas ocasiões consecutivas com 24 horas de intervalo, o sujeito será encerrado no estudo. Se for observado um evento adverso inesperado, o Serviço de Farmácia Investigacional de Medicamentos do Brigham and Women's Hospital será notificado para quebrar o código e identificar o agente.
14. No final do estudo, doze semanas após a randomização, os indivíduos serão aconselhados sobre a ingestão liberal de sal na dieta. Os indivíduos receberão pacotes de caldo com alto teor de sal, comprimidos de cálcio (como bicarbonato de cálcio) e comprimidos de potássio (como bicarbonato de potássio) para complementar sua dieta para garantir ingestões semelhantes em todos os indivíduos [Na+ (200 mEq), potássio (K+, 100 mEq) e cálcio (800 mg)]. Este ou um nível maior de ingestão de Na+ foi consumido por 60-70% dos indivíduos antes de entrar no protocolo HyperPATH. Na manhã do 6º dia, o sujeito iniciará um registro de pressão arterial de 24 horas, usando uma máquina de pressão arterial fornecida pela equipe do estudo. Após a conclusão desta dieta por 6 dias, o sujeito irá para o Centro de Investigação Clínica (CCI) Ambulatory Clinical Center e após permanecer em decúbito dorsal por 60-90 minutos terá amostras de sangue obtidas para análises futuras, e sua PA medida usando um medidor automático esfigmomanômetro de gravação (Space Labs, Snoqualmie, WA). As leituras serão obtidas a cada 2 minutos por 20 minutos com os valores mais altos e mais baixos descartados e o restante calculado em média. Da manhã do dia 6 até a manhã do dia 7, um período de 24 horas. a urina será coletada para creatinina e Na+ como verificação do equilíbrio e armazenada para análises futuras.
15. O sujeito então terá concluído o estudo e será reiniciado com os medicamentos usados ​​antes do período de washout. O médico do sujeito será contatado.

RESULTADOS ESPERADOS:

Com base em nossos resultados preliminares, os investigadores antecipam que: 1) em resposta à primeira dose de cada agente, os portadores de alelos de risco terão reduções de PA significativamente maiores com eplerenona do que com amlodipina; 2) uma dose significativamente menor de eplerenona será necessária para atingir a meta de PA do que com amlodipina; e 3) maior redução na SSBP ocorrerá com eplerenona do que com amlodipina. Se comprovados, esses resultados apoiarão: a) prova de princípio de que um MR ativado, provavelmente secundário ao aumento de ALDO, está contribuindo para a hipertensão em portadores do alelo de risco STRN, uma conclusão inferida a partir de estudos HET-KO descritos em nossos resultados preliminares; b) esse genótipo pode ser usado para prever a resposta terapêutica na hipertensão - uma aplicação positiva da farmacogenética a uma condição complexa e comum; e c) fornecer informações específicas necessárias para alimentar e projetar de forma estática apropriadamente um ensaio clínico definitivo. Os investigadores também se basearão nos dados obtidos dos estudos realizados nos AIMS 2 e 3 ao projetar este novo estudo. Os investigadores antecipam que este novo ensaio de tratamento contrastará não apenas as respostas de BP e SSBP a tratamentos específicos em portadores versus não portadores (um grupo de controle) do alelo de risco STRN, mas também avaliará a relevância humana dos prováveis ​​mecanismos que ligam STRN a SSBP, como será sugerido pelos dados gerados nos estudos mecanísticos (AIMS 2 e 3 deste projeto). Por exemplo, se o AIM 3 mostrar que a deficiência de STRN resulta em resposta diminuída de RBF a uma ingestão liberal de sal, além de medir a resposta de BP e SSBP a terapia específica, os investigadores medirão o efeito do tratamento em RBF.

RESULTADOS ALTERNATIVOS E POTENCIAIS ARMADILHAS:

Em primeiro lugar, um resultado negativo pode não ser uma falha verdadeira do tratamento, mas secundário a: 1) a duração do tratamento ser muito curta; 2) um efeito mediado por ALDO não bloqueado por eplerenona; ou 3) um efeito mediado por ALDO cujo mecanismo é agravado pelo bloqueio do MR. Essas possibilidades, em parte, serão abordadas no AIM 2, onde os investigadores estão determinando o(s) mecanismo(s) subjacente(s) à interação STRN/ALDO. Em segundo lugar, um resultado positivo pode indicar que um MR ativado é um mediador próximo do sal liberal aumentado BP e SSBP associado a portadores de alelos de risco de STRN. No entanto, uma vez que os investigadores não incluíram um grupo de controle (portadores de alelos sem risco), um estudo futuro precisaria ser realizado conforme descrito nos Resultados Antecipados acima. Em terceiro lugar, os portadores do alelo de risco STRN têm aumento da PA e SSBP do sal liberal, mas o mecanismo primário é a disfunção na vasculatura renal. Essa possibilidade será abordada no AIM 3. Em quarto lugar, a duração do estudo pode levar a um falso positivo, ou seja, a duração não é longa o suficiente para ver uma diferença inicial desaparecendo com uma exposição terapêutica mais longa. No entanto, os investigadores acreditam que a duração do estudo é apropriada porque: 1) a maioria dos estudos clínicos usando esses agentes atinge respostas de PA estáveis ​​durante esse intervalo de tempo; 2) com o tratamento com eplerenona, os nadirs da PA após três meses sem alterações significativas, mesmo se a terapia for estendida por um ano. Finalmente, o estudo é muito complicado. Os investigadores terão muitos desistentes. Os investigadores concluíram este e estudos ainda mais complicados em mais de 1.000 indivíduos e alcançaram a taxa de conclusão prevista para este estudo.