MR 拮抗剂和 STRIATIN

假设：

与非特异性方法（氨氯地平）相比，使用特定醛固酮介导的治疗方法（盐皮质激素受体阻断剂），高血压纹状体风险等位基因携带者将显示出显着更大的血压降低。

理由：

与野生型小鼠相比，缺乏纹状体蛋白的小鼠具有盐敏感性血压，并且在自由盐饮食中不适当地增加了醛固酮水平。 在观察性研究中，研究人员记录了在人类中，纹状蛋白风险等位基因携带者也有盐敏感性血压。 由于醛固酮会增加钠潴留，因此醛固酮水平过高可能是导致盐敏感性血压的一种机制。 该项目的目标是记录遗传标记识别对盐皮质激素受体阻断有独特反应的个体——个性化、精准医学。 研究人员将进行一项新的双肢、原理验证、随机、双盲、主动对照研究，在高血压纹状蛋白风险等位基因携带者中对比盐皮质激素受体拮抗剂与钙通道阻滞剂。 我们的主要结果将是在自由盐饮食下评估的收缩压，我们的次要结果是盐敏感血压。

初步结果：

研究人员最近报告说，在来自 HyperPATH 的两个大型队列中，纹状蛋白风险等位基因携带者在自由盐饮食和盐敏感血压下增加了血压。 纹状体蛋白风险等位基因与盐敏感性血压之间的联系在所有参与者群体中均可见——高血压患者、高加索人、非洲人、男性、女性、老人和年轻人。 然后，研究人员创造了一种纹状蛋白缺陷小鼠。 它还具有盐敏感性血压。 此外，与野生型小鼠相比，缺乏纹状体蛋白的小鼠在低盐饮食下醛固酮水平升高。 钠摄入水平的醛固酮水平不当是盐敏感性血压和高血压的众所周知且重要的介质。 因此，如果人类纹状蛋白风险等位基因携带者醛固酮产生失调，则该遗传生物标志物可以识别出醛固酮介导的盐敏感性血压和高血压风险增加的受试者。

对象人群：

据估计，大多数纹状蛋白 rs2540923 风险等位基因携带者将来自我们的 HyperPATH 队列。 由于观察到的盐敏感性血压反应没有种族、年龄或民族差异，因此将研究与 HyperPATH 队列中相同数量的女性和男性以及相同比例的非洲人。 将从 BWH 和 Partners Healthcare 的研究患者数据登记处和 Partners Biobank 招募其他受试者。 我们将使用 MGB 患者网关联系同意直接向您提供研究机会 (RODY) 计划的受试者，该计划允许研究人员直接联系受试者。 我们将首先使用研究患者数据登记处来获取同意 RODY 计划的患者的已识别数据集。 然后，我们将通过患者网关向这些受试者发送一封招募电子邮件。 我们还将使用 Partners Biobank 联系具有纹状蛋白 rs888083 等位基因和 rs6744560 等位基因的潜在研究对象，因为 rs888083 等位基因和 6744560 已在 Partners Biobank 中进行基因分型。 Partners Biobank 工作人员将向患者发送一封由 Biobank PI 和我们的 PI 共同签署的重新联系信，以及一张选择退出卡。 同意参与 Partners Biobank 的患者同意 Biobank 在未来重新联系以获取更多信息/样本，和/或被询问是否有兴趣加入其他研究。 Biobank 还将为我们提供一个已识别的数据集，其中包括所有重新联系过的患者的患者 MRN、姓名、电话号码和邮寄地址。 在 Biobank 向患者发送再联系函后十个工作日，我们将致电名单上的每位患者（未向我们发送选择退出卡的患者）询问他们是否愿意参加我们的研究。 作为这些来源丰富性的一个例子，研究患者数据登记处包含超过 90,000 名年龄在 18-65 岁之间的高血压患者，其中 13.5% 是非洲人后裔，52.8% 是女性。 Partners Biobank 包含超过 14,000 名年龄在 18-65 岁之间的高血压受试者。 我们将招募大约 105 人，每个药物组有 45 人进行分析，因此我们的目标是招募大约 1000 人，他们将被同意参与研究。 这假设我们将有 90% 的个体由于非纹状蛋白风险等位基因携带者的身份而不符合资格，并且在那些等位基因携带者中将有 10-15% 的非完成者。 根据我们之前的研究，我们估计大约 10% 的高血压患者是 rs2540923 风险等位基因的携带者。 我们对 HyperPATH 中的 4000 人进行了 DNA、病史、筛选实验室测试和身体检查。 大约 60% 的人患有高血压，10% 的人携带风险等位基因，即大约 250 人。 根据我们之前对这个队列的使用，我们估计我们将能够在这个项目的 4 年内招募 75-80 人。 因此，我们需要在四年内招募 25-30 名新受试者，即每年 6-8 名。 研究患者数据登记处是我们取得最大成功的来源。 在我们向其发送参与研究请求的人中，大约有 20% 进入了电子筛选阶段。 这些受试者中约有 50% 进入临床筛查阶段，其中约 25% 的受试者参加了一项与本项目中提议的研究相当或耗时更多的研究。 因此，我们每个月需要邀请研究患者数据登记处 90,000 名高血压患者中的大约 200 名参与我们的研究。 所有受试者都将在 rs2540923 处进行基因分型，风险等位基因携带者将被纳入方案并随机随机分配到一个或另一个治疗组。

协议：

1. 经过筛选的符合条件的高血压患者将进入为期两到三周的单盲安慰剂清除阶段。 药丸计数将用于确定合规性。 两到三周后血压在 145-170/90-109 mmHg 之间且药丸计数在 80-100% 之间的患者将进入随机阶段，并就盐摄入量进行咨询。
2. 第一步：受试者将被喂食 10 mEq Na+、100 mEq K+ 的计算饮食，持续 6 天。 膳食将由 CCI Dietary Core 提供。 第 7 天，受试者将来到 CCI 门诊临床中心。 保持仰卧 60-90 分钟后，将采集受试者的血样用于未来分析，并使用自动记录血压计（太空实验室，斯诺夸尔米，华盛顿州）测量他们的血压。 每 2 分钟获取一次读数，持续 20 分钟，丢弃最高值和最低值，对其余值取平均值。 从6号早上到7号早上，24小时。 将收集尿液中的肌酐和钠以检查平衡并储存以供将来分析。
3. 第二步：将就自由盐饮食摄入量向受试者提供咨询。 将向受试者提供高盐肉汤包、钙片（如碳酸氢钙）和钾片（如碳酸氢钾）以补充他们的饮食，以确保所有受试者的摄入量相似 [Na+ (200 mEq)，钾 (K+, 100 mEq)和钙（800 毫克）]。 在进入 HyperPATH 协议之前，60-70% 的受试者消耗了这个或更高水平的 Na+ 摄入量。 在第 6 天早上，受试者将使用研究人员提供的血压机开始 24 小时血压记录。 完成这种饮食 6 天后，受试者将来到临床调查中心 (CCI) 门诊临床中心，在保持仰卧 60-90 分钟后，将采集血样用于未来分析，并使用自动血压计测量血压记录血压计（太空实验室，斯诺夸尔米，华盛顿州）。 每 2 分钟获取一次读数，持续 20 分钟，丢弃最高值和最低值，对其余值取平均值。 从6号早上到7号早上，24小时。 将收集尿液中的肌酐和 Na+ 作为平衡检查并储存以供将来分析。 来自 2) 和 3) 的 BP 数据将使我们能够计算 SSBP，这是一种在 HyperPATH 队列中成功执行超过 500 次的方法。
4. 高血压 striatin 风险携带者受试者将被随机分配到两个主要治疗组之一，双盲并每 4 周滴定至有效，如先前报道的那样 (1, 2)，依普利农每天 50、100 和 200 mg 或氨氯地平 2.5, 5每天 10 毫克。 学习时间为十六周。
5. 参与者将随机分配到 2 种研究药物（氨氯地平和依普利农）中的 4 种药物中的 1 种药物。 在整个研究过程中，每个受试者的药物类别分配将保持不变。 PI 或 Co-PI 将通知 Brigham and Womens Hospital Investigational Drug Pharmacy Service 在两次访问中的每一次访问中增加或维持当前剂量。 Brigham and Womens Hospital Investigational Drug Pharmacy Service 将负责随机方案、研究药物分配记录和处方配药。 所有其他人（PI、Co-PI、研究人员、受试者）将对药物分配不知情。
6. 研究人员将每天在家中获取早晨袖带血压和脉搏，并每周对其进行监测，作为安全检查，并通过电子邮件或电话向研究人员提供信息。 取下次就诊前 7 天的血压结果的平均值，舍弃最高值和最低值。 该平均血压值将用于确定是否在下次就诊后滴定药物剂量 如果受试者已达到目标血压（小于或等于 140/90 mmHg），则受试者将维持在他/她目前的水平剂量。 如果不是，受试者的剂量根据方案被向上滴定。 如果在指定时间的 24 小时内未收到血压数据，研究小组成员将联系受试者。 如果袖带血压连续两次超过 170/109 mmHg，相隔 24 小时，或者受试者出现心血管症状，则受试者将终止研究并重新开始使用清除期之前使用的药物。 将联系受试者的医生。
7. 因为依普利农可能会增加血清 K+ 水平，我们将在研究期间每月监测其水平。 这将在他们每月访问时获得，除非在访问时增加剂量。 然后，一周后获取血清K+。 如果血清 K+ 在间隔 24 小时内连续两次大于 5.5 mM，则受试者将终止研究。 如果注意到意外的不良事件，将通知布莱根妇女医院研究药物药房服务，以便破解代码并识别药剂。
8. 在随机分组后的四个星期结束时，受试者已完成第一剂药剂，将就 24 小时钠 (200 mEq)、钾 (100 mEq) 和钙 (800 mg) 的膳食摄入量向受试者提供咨询. 受试者将收到补充的高盐肉汤包，以确保他们达到目标 Na+ 摄入量。 完成这种饮食 6 天后，受试者返回临床研究中心 - 门诊临床中心，再次保持仰卧 60-90 分钟后，将采集血样用于未来分析，并使用自动记录血压计测量血压。 每 2 分钟获取一次读数，持续 20 分钟，丢弃最高值和最低值，对其余值取平均值。 该测量将用于评估对单剂量每种药物的血压反应。 从6号早上到7号早上，24小时。 将收集尿液中的肌酐和钠以检查平衡并储存以供将来分析。
9. 研究人员将每天在家中获取早晨袖带血压和脉搏，并每周对其进行监测，作为安全检查，并通过电子邮件或电话向研究人员提供信息。 取下次就诊前 7 天的血压结果的平均值，舍弃最高值和最低值。 该平均血压值将用于确定是否在下次就诊后滴定药物剂量 如果受试者已达到目标血压（小于或等于 140/90 mmHg），则受试者将维持在他/她目前的水平剂量。 如果不是，受试者的剂量根据方案被向上滴定。 如果在指定时间的 24 小时内未收到血压数据，研究小组成员将联系受试者。 如果袖带血压连续两次超过 170/109 mmHg，相隔 24 小时，或者受试者出现心血管症状，则受试者将终止研究并重新开始使用清除期之前使用的药物。 将联系受试者的医生。
10. 因为依普利农可能会增加血清 K+ 水平，我们将在研究期间每月监测其水平。 这将在他们每月访问时获得，除非在访问时增加剂量。 然后，一周后获取血清K+。 如果血清 K+ 在间隔 24 小时内连续两次大于 5.5 mM，则受试者将终止研究。 如果注意到意外的不良事件，将通知布莱根妇女医院研究药物药房服务，以便破解代码并识别药剂。
11. 在随机分组后八周结束时，受试者完成了第二剂药剂，将就 24 小时钠 (200 mEq)、钾 (100 mEq) 和钙 (800 mg) 的膳食摄入量向受试者提供咨询. 受试者将收到补充的高盐肉汤包，以确保他们达到目标 Na+ 摄入量。 完成这种饮食 6 天后，受试者返回临床调查中心 - 门诊临床中心，再次保持仰卧 60-90 分钟后，将采集血样用于未来分析，并使用自动记录仪测量血压血压计。 每 2 分钟获取一次读数，持续 20 分钟，丢弃最高值和最低值，对其余值取平均值。 从6号早上到7号早上，24小时。 将收集尿液中的肌酐和钠以检查平衡并储存以供将来分析。
12. 研究人员将每天在家中获取早晨袖带血压和脉搏，并每周对其进行监测，作为安全检查，并通过电子邮件或电话向研究人员提供信息。 如果在指定时间的 24 小时内未收到血压数据，研究小组成员将联系受试者。 如果袖带血压连续两次超过 170/109 mmHg，相隔 24 小时，或者受试者出现心血管症状，则受试者将终止研究并重新开始使用清除期之前使用的药物。 将联系受试者的医生。
13. 因为依普利农可能会增加血清 K+ 水平，我们将在研究期间每月监测其水平。 这将在他们每月访问时获得，除非在访问时增加剂量。 然后，一周后获取血清K+。 如果血清 K+ 在间隔 24 小时内连续两次大于 5.5 mM，则受试者将终止研究。 如果注意到意外的不良事件，将通知布莱根妇女医院研究药物药房服务，以便破解代码并识别药剂。
14. 在研究结束时，即随机分组后十二周，将向受试者提供关于自由盐饮食摄入量的咨询。 将向受试者提供高盐肉汤包、钙片（如碳酸氢钙）和钾片（如碳酸氢钾）以补充他们的饮食，以确保所有受试者的摄入量相似 [Na+ (200 mEq)，钾 (K+, 100 mEq)和钙（800 毫克）]。 在进入 HyperPATH 协议之前，60-70% 的受试者消耗了这个或更高水平的 Na+ 摄入量。 在第 6 天早上，受试者将使用研究人员提供的血压机开始 24 小时血压记录。 完成这种饮食 6 天后，受试者将来到临床调查中心 (CCI) 门诊临床中心，在保持仰卧 60-90 分钟后，将采集血样用于未来分析，并使用自动血压计测量血压记录血压计（太空实验室，斯诺夸尔米，华盛顿州）。 每 2 分钟获取一次读数，持续 20 分钟，丢弃最高值和最低值，对其余值取平均值。 从6号早上到7号早上，24小时。 将收集尿液中的肌酐和 Na+ 作为平衡检查并储存以供将来分析。
15. 然后受试者将完成研究并将重新开始使用清除期之前使用的药物。 将联系受试者的医生。

预期结果：

根据我们的初步结果，研究人员预计：1) 对每种药物的首次给药作出反应，风险等位基因携带者使用依普利农的血压降低幅度将明显大于氨氯地平； 2) 与氨氯地平相比，达到目标血压所需的依普利农剂量要低得多； 3) 与氨氯地平相比，依普利农更能降低 SSBP。 如果得到证实，这些结果将支持：a) 原则证明激活的 MR，可能继发于 ALDO 增加，导致 STRN 风险等位基因携带者的 HTN，这是从我们的初步结果中描述的 HET-KO 研究推断的结论； b) 该基因型可用于预测 HTN 的治疗反应——药物遗传学在复杂、常见病症中的积极应用； c) 提供必要的特定信息，以适当地静态供电并设计最终的临床试验。 研究人员还将利用从 AIMS 2 和 3 中进行的研究中获得的数据来设计这项新试验。 研究人员预计，这项新的治疗试验不仅将对比 BP 和 SSBP 对 STRN 风险等位基因携带者与非携带者（对照组）特定治疗的反应，还将评估将 STRN 与 STRN 联系起来的可能机制与人类的相关性SSBP，正如机械研究中生成的数据所建议的那样（本项目的 AIMS 2 和 3）。 例如，如果 AIM 3 显示 STRN 缺乏导致 RBF 对大量盐摄入的反应降低，那么除了测量 BP 和 SSBP 对特定治疗的反应外，研究人员还将测量治疗对 RBF 的影响。

替代结果和潜在缺陷：

首先，负面结果可能不是真正的治疗失败，而是继发于：1）治疗时间太短； 2) ALDO 介导的作用未被依普利农阻断；或 3) ALDO 介导的效应，其机制因阻断 MR 而变得更糟。 这些可能性将在 AIM 2 中部分解决，研究人员正在确定 STRN/ALDO 相互作用的潜在机制。 其次，积极的结果可能表明激活的 MR 是与 STRN 的风险等位基因携带者相关的增加的自由盐 BP 和 SSBP 的直接介质。 然而，由于研究人员不包括对照组（非风险等位基因携带者），未来的研究将需要按照上述预期结果中的概述进行。 第三，STRN 风险等位基因携带者确实增加了自由盐 BP 和 SSBP，但主要机制是肾血管系统功能障碍。 这种可能性将在 AIM 3 中解决。第四，研究的长度可能导致假阳性，即长度不够长，无法看到初始差异随着更长的治疗暴露而消失。 然而，研究人员认为试验长度是合适的，因为：1）大多数使用这些药物的临床试验在此时间间隔内实现稳定的血压反应； 2) 使用依普利酮治疗，三个月后血压降至最低点，即使治疗延长至一年也无明显变化。 最后，研究太复杂了。 调查人员将有太多的辍学。 研究人员已经在超过 1000 名受试者中完成了这项甚至更复杂的研究，并达到了这项研究假设的完成率。