MR Antagonisti ja STRIATIN

HYPOTEESI:

Hypertensiiviset striatiinin riskialleelin kantajat osoittavat merkittävästi enemmän verenpaineen laskua spesifisellä aldosteronivälitteisellä hoitomenetelmällä (mineralokortikoidireseptorin salpaus) kuin epäspesifisellä lähestymistavalla (amlodipiini).

PERUSTELUT:

Striatiinipuutteellisilla hiirillä verrattuna villityypin hiiriin on suolaherkkä verenpaine ja sopimattomasti kohonneet aldosteronitasot liberaalilla suolaruokavaliolla. Havaintotutkimuksissa tutkijat dokumentoivat, että ihmisillä striatiinin riskialleelin kantajilla on myös suolaherkkä verenpaine. Koska aldosteroni lisää natriumin retentiota, ylimääräiset aldosteronipitoisuudet voivat olla yksi mekanismi niiden suolaherkälle verenpaineelle. Tämän projektin tavoitteena on dokumentoida, että geneettinen markkeri tunnistaa yksilöt, jotka reagoivat ainutlaatuisesti mineralokortikoidireseptorin salpaukseen - henkilökohtainen, tarkkuuslääketiede. Tutkijat suorittavat uuden kaksihaaraisen, periaatteen todisteen, satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, aktiivisesti kontrolloidun tutkimuksen, jossa verrataan mineralokortikoidireseptorin salpaajaa ja kalsiumkanavan salpaajaa hypertensiivisissä striatiinin riskialleelin kantajissa. Ensisijainen tuloksemme on systolinen verenpaine, joka mitataan liberaalilla suolaruokavaliolla, ja toissijainen tulos on suolaherkkä verenpaine.

ALUSTAVAT TULOKSET:

Tutkijat raportoivat äskettäin, että kahdessa suuressa HyperPATH-ryhmässä striatiiniriskialleelin kantajat ovat nostaneet verenpainetta liberaalilla suolaruokavaliolla ja suolaherkällä verenpaineella. Yhteys striatiinin riskialleelin ja suolaherkän verenpaineen välillä havaittiin KAIKISSA osallistujaryhmissä - verenpainetautia sairastavilla, valkoihoisilla, afrikkalaisilla, miehillä, naisilla, vanhoilla ja nuorilla. Sitten tutkijat loivat striatiinipuutteisen hiiren. Sillä oli myös suolaherkkä verenpaine. Lisäksi villityypin hiiriin verrattuna striatiinipuutteellisilla hiirillä oli lisääntynyt aldosteronitaso vapaalla suolaruokavaliolla. Sopimaton aldosteronitaso natriumin saannin tasolle on tunnettu ja tärkeä suolaherkän verenpaineen ja verenpainetaudin välittäjä. Siten, jos ihmisen striatiinin riskialleelin kantajilla on säädellyt aldosteronin tuotanto, tämä geneettinen biomarkkeri voisi tunnistaa henkilöt, joilla on lisääntynyt aldosteronivälitteisen suolaherkän verenpaineen ja verenpainetaudin riski.

AIHEET:

On arvioitu, että suurin osa striatiinin rs2540923 riskialleelin kantajista tulee HyperPATH-kohortistamme. Koska suolaherkissä verenpainevasteissa ei ole rotu-, ikä- tai etnisiä eroja, tutkitaan yhtä monta naista ja miestä ja sama osuus afrikkalaisia ​​kuin HyperPATH-kohortissa. Lisähenkilöitä rekrytoidaan BWH and Partners Healthcaren tutkimuspotilastietorekisteristä ja Partners Biopankista. Käytämme MGB-potilasyhdyskäytävää ottaaksemme yhteyttä koehenkilöihin, jotka ovat suostuneet Research Opportunities Direct to You (RODY) -ohjelmaan, jonka avulla tutkijat voivat ottaa suoraan yhteyttä koehenkilöihin. Käytämme ensin tutkimuspotilastietorekisteriä saadaksemme tunnistetun tietojoukon potilaista, jotka ovat suostuneet RODY-ohjelmaan. Lähetämme sitten näille aiheille rekrytointisähköpostin potilasyhdyskäytävän kautta. Käytämme Partners Biopankkia myös yhteydenottoon mahdollisiin tutkimushenkilöihin striatiinin rs888083-alleelin ja rs6744560-alleelin kanssa, koska rs888083-alleeli ja 6744560 on genotyypitetty Partners Biobankissa. Yhteistyökumppanit Biopankin henkilökunta lähettää potilaille uudelleenkontaktikirjeen, jonka Biopankin PI ja PI:mme ovat allekirjoittaneet, sekä opt-out-kortin. Potilaat, jotka suostuvat osallistumaan Partners Biobankiin, antavat suostumuksensa Biopankin ottamaan heihin uudelleen yhteyttä jatkossa lisätietojen/näytteiden saamiseksi ja/tai siihen, että heiltä kysytään, olisivatko he kiinnostuneita osallistumaan muihin tutkimuksiin. Biopankki toimittaa meille myös tunnistetun tietojoukon, joka sisältää potilaiden MRN-numerot, nimet, puhelinnumerot ja postiosoitteet kaikista uudelleen otetuista potilaista. Kymmenen arkipäivää sen jälkeen, kun Biopankki on lähettänyt uudelleenkontaktikirjeet potilaille, soitamme jokaiselle listalla olevalle potilaalle (joka ei lähettänyt meille opt-out-korttia) kysyäksemme, haluavatko he osallistua tutkimukseemme. Esimerkkinä näiden lähteiden runsaudesta Research Patient Data Registry sisältää yli 90 000 verenpainepotilasta, iältään 18–65-vuotiaita, joista 13,5 % on afrikkalaista syntyperää ja 52,8 % naisia. Partners Biobank sisältää yli 14 000 verenpainepotilasta iältään 18-65 vuotta. Rekrytoimme noin 105 henkilöä, jotta jokaisessa lääkeryhmässä on 45 henkilöä analyyseihin, joten pyrimme ottamaan mukaan noin 1000 henkilöä, jotka hyväksytään tutkimukseen. Tämä olettaa, että meillä on 90 % henkilöistä, jotka eivät kelpaa striatiiniriskin alleelin kantajan aseman vuoksi, ja alleelin kantajista 10-15 % ei ole valmis. Aiempien tutkimuksiemme perusteella arvioimme, että noin 10 % verenpainepotilaista on rs2540923-riskialleelin kantajia. Meillä on DNA, historia, seulontalaboratoriotestit ja fyysiset tutkimukset 4000 HyperPATH-potilaalle. Noin 60 %:lla on verenpainetauti ja 10 %:lla riskialleeli, eli noin 250 yksilöä. Arvioimme tämän kohortin aikaisemman käytön perusteella, että pystymme rekrytoimaan 75-80 henkilöä tämän projektin neljän vuoden aikana. Näin ollen meidän tulee rekrytoida 25-30 uutta tutkittavaa neljän vuoden aikana, eli 6-8 vuodessa. Tutkimuspotilastietorekisteri on lähde, josta meillä on eniten menestystä. Noin 20 % niistä, joille lähetämme hakemuksen tutkimukseen, siirtyy sähköiseen seulontavaiheeseen. Noin 50 % näistä koehenkilöistä siirtyy klinikan seulontavaiheeseen ja noin 25 % heistä osallistuu tutkimukseen, joka on vertailukelpoinen tai enemmän aikaa vievä kuin tässä hankkeessa ehdotettu. Siksi meidän on kutsuttava joka kuukausi noin 200 tutkimuspotilastietorekisterin 90 000 verenpainepotilaasta osallistumaan tutkimukseemme. Kaikille koehenkilöille tehdään genotyypitys rs2540923:lla, ja riskialleelin kantajat kirjataan protokollaan ja satunnaistetaan sokeasti jompaankumpaan hoitohaaraan.

PROTOKOLLA:

1. Seulotut, kelpoisuusvaatimukset täyttävät verenpainetautipotilaat siirtyvät kahdesta kolmeen viikkoa kestävään lumelääkkeen poistovaiheeseen. Pillerimäärää käytetään noudattamisen määrittämiseen. Ne, joiden verenpaine on 145-170/90-109 mmHg ja pillerimäärä 80-100 % kahden tai kolmen viikon kuluttua, siirtyvät satunnaistettuun vaiheeseen ja saavat neuvontaa suolan saannista.
2. Ensimmäinen vaihe: koehenkilöitä ruokitaan 10 mEq Na+, 100 mEq K+ laskennallisella ruokavaliolla 6 päivän ajan. Ateriat tarjoaa CCI Dietary Core. 7. päivänä koehenkilöt saapuvat CCI Ambulatory Clinical Centeriin. Kun koehenkilöt ovat olleet makuulla 60-90 minuuttia, heiltä otetaan verinäytteitä tulevia analyyseja varten ja heidän verenpaineensa mitataan käyttämällä automaattista tallentavaa verenpainemittaria (Space Labs, Snoqualmie, WA). Lukemat saadaan 2 minuutin välein 20 minuutin ajan, korkein ja pienin arvo hylätään ja loput lasketaan keskiarvo. 6. päivän aamusta 7. päivän aamuun 24 tuntia. Virtsa kerätään kreatiniinin ja natriumin varalta tasapainon tarkistamiseksi ja säilytetään tulevia analyyseja varten.
3. Toinen vaihe: Tutkittavia neuvotaan koskien runsasta suolan saantia ruokavaliosta. Koehenkilöille annetaan runsaasti suolaa sisältävää liemipakkausta, kalsiumtabletteja (kalsiumbikarbonaattina) ja kaliumtabletteja (kaliumbikarbonaattina) täydentämään ruokavaliotaan, jotta varmistetaan samanlainen saanti kaikille koehenkilöille [Na+ (200 mekv.), kalium (K+, 100 mekv.) ja kalsium (800 mg)]. 60-70 % koehenkilöistä söi tämän tai suuremman tason Na+-saannin ennen HyperPATH-protokollaan siirtymistä. Kuudennen päivän aamuna tutkittava aloittaa 24 tunnin verenpainemittauksen tutkimushenkilöstön toimittaman verenpainelaitteen avulla. Kun tämä ruokavalio on suoritettu 6 päivää, koehenkilö saapuu CCI:n ambulatoriseen keskukseen ja 60–90 minuutin makaamisen jälkeen hänelle otetaan verinäytteitä tulevia analyyseja varten ja verenpaine mitataan automaattisella tallentava verenpainemittari (Space Labs, Snoqualmie, WA). Lukemat saadaan 2 minuutin välein 20 minuutin ajan, korkein ja pienin arvo hylätään ja loput lasketaan keskiarvoina. 6. päivän aamusta 7. päivän aamuun 24 tuntia. virtsasta kerätään kreatiniini ja Na+ tasapainon tarkistamiseksi ja säilytetään tulevia analyyseja varten. Kohdista 2) ja 3) saatujen verenpainetietojen avulla voimme laskea SSBP:n, menetelmän, joka suoritettiin onnistuneesti yli 500 kertaa HyperPATH-kohortissa.
4. Hypertensiiviset striatiinin riskin kantajat satunnaistetaan, kaksoissokkotetaan toiseen kahdesta ensisijaisesta hoitoryhmästä ja titrataan tehokkuuden saavuttamiseksi joka neljäs viikko, kuten aiemmin on raportoitu (1, 2), eplerenoni 50, 100 ja 200 mg päivässä tai amlodipiini 2,5, 5 ja 10 mg päivässä. Opintojen kesto on kuusitoista viikkoa.
5. Osallistujat satunnaistetaan neljästä yhteen kahdesta tutkimuslääkkeestä (amlodipiini ja eplerenoni). Lääkeluokkajako pysyy samana koko tutkimuksen ajan jokaiselle aiheelle. PI tai Co-PI ilmoittaa Brigham and Womens Hospital Investigational Drug Pharmacy Servicelle nostaakseen tai ylläpitääkseen nykyistä annosta kummallakin kahdella käynnillä. Brigham and Womens Hospital Investigational Drug Pharmacy Service vastaa satunnaistusskeemasta, tutkimuslääkemääräyksen kirjaamisesta ja reseptien jakamisesta. Kaikki muut (PI, Co-PI, tutkimushenkilöstö, aihe) ovat sokeutuneet huumeiden määrittämisessä.
6. Kotona istuva, aamumansetin verenpaine ja pulssi mitataan päivittäin ja niitä seurataan tutkimushenkilökunnan toimesta viikoittain turvallisuustarkastuksena tutkimushenkilöstölle sähköpostitse tai puhelimitse toimitetuilla tiedoilla. Seuraavaa käyntiä edeltävien 7 päivän verenpainetulosten keskiarvo lasketaan, ja korkein ja pienin arvo hylätään. Tätä keskimääräistä verenpainearvoa käytetään määrittämään, titrataanko lääkeannosta seuraavan käynnin jälkeen. Jos tutkittava on saavuttanut tavoiteverenpaineen (alle tai yhtä suuri kuin 140/90 mmHg), koehenkilö pysyy nykyisellä tasollaan. annos. Jos ei, potilaan annosta titrataan ylös protokollan mukaisesti. Tutkimusryhmän jäsen ottaa yhteyttä tutkittavaan, jos verenpainetietoja ei saada 24 tunnin kuluessa määrätystä ajasta. Jos mansetin verenpaine on yli 170/109 mmHg kahdesti peräkkäin 24 tunnin välein tai potilaalle kehittyy sydän- ja verisuonioireita, tutkimus keskeytetään ja aloitetaan uudelleen ennen huuhtoutumisjaksoa käytetyillä lääkkeillä. Potilaan lääkäriin otetaan yhteyttä.
7. Koska eplerenoni saattaa nostaa seerumin K+ -tasoja, seuraamme sen tasoa kuukausittain tutkimuksen aikana. Tämä saadaan heidän kuukausittaisen käynnin yhteydessä, ellei annosta nosteta käynnin aikana. Sitten seerumi K+ hankitaan viikkoa myöhemmin. Jos seerumin K+ on yli 5,5 mM kahdella peräkkäisellä kerralla 24 tunnin välein, kohde lopetetaan tutkimuksesta. Jos odottamaton haittatapahtuma havaitaan, Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Servicelle ilmoitetaan koodin purkamiseksi ja tekijän tunnistamiseksi.
8. Neljän viikon kuluttua satunnaistamisesta ja koehenkilöt ovat saaneet ensimmäisen lääkeannoksen, koehenkilöä neuvotaan natriumin (200 mekv.), kaliumin (100 mekv.) ja kalsiumin (800 mg) 24 tunnin ruokavaliosta. . Koehenkilöt saavat täydentäviä runsaasti suolaa sisältäviä liemipaketteja varmistaakseen, että he saavuttavat Na+-tavoitteen. Tämän 6 päivän ruokavalion jälkeen koehenkilö palaa Clinical Investigation -keskukseen - Ambulatoriseen kliiniseen keskukseen ja 60–90 minuutin makaamisen jälkeen häneltä otetaan verinäytteitä tulevia analyyseja varten ja verenpaine mitataan automaattisesti tallentavan verenpainemittarin avulla. Lukemat saadaan 2 minuutin välein 20 minuutin ajan, korkein ja pienin arvo hylätään ja loput lasketaan keskiarvo. Tätä mittausta käytetään verenpainevasteen arvioimiseen kunkin aineen yksittäiselle annokselle. 6. päivän aamusta 7. päivän aamuun 24 tuntia. Virtsa kerätään kreatiniinin ja natriumin varalta tasapainon tarkistamiseksi ja säilytetään tulevia analyyseja varten.
9. Kotona istuva, aamumansetin verenpaine ja pulssi mitataan päivittäin ja niitä seurataan tutkimushenkilökunnan toimesta viikoittain turvallisuustarkastuksena tutkimushenkilöstölle sähköpostitse tai puhelimitse toimitetuilla tiedoilla. Seuraavaa käyntiä edeltävien 7 päivän verenpainetulosten keskiarvo lasketaan, ja korkein ja pienin arvo hylätään. Tätä keskimääräistä verenpainearvoa käytetään määrittämään, titrataanko lääkeannosta seuraavan käynnin jälkeen. Jos tutkittava on saavuttanut tavoiteverenpaineen (alle tai yhtä suuri kuin 140/90 mmHg), koehenkilö pysyy nykyisellä tasollaan. annos. Jos ei, potilaan annosta titrataan ylös protokollan mukaisesti. Tutkimusryhmän jäsen ottaa yhteyttä tutkittavaan, jos verenpainetietoja ei saada 24 tunnin kuluessa määrätystä ajasta. Jos mansetin verenpaine on yli 170/109 mmHg kahdesti peräkkäin 24 tunnin välein tai potilaalle kehittyy sydän- ja verisuonioireita, tutkimus keskeytetään ja aloitetaan uudelleen ennen huuhtoutumisjaksoa käytetyillä lääkkeillä. Potilaan lääkäriin otetaan yhteyttä.
10. Koska eplerenoni saattaa nostaa seerumin K+ -tasoja, seuraamme sen tasoa kuukausittain tutkimuksen aikana. Tämä saadaan heidän kuukausittaisen käynnin yhteydessä, ellei annosta nosteta käynnin aikana. Sitten seerumi K+ hankitaan viikkoa myöhemmin. Jos seerumin K+ on yli 5,5 mM kahdella peräkkäisellä kerralla 24 tunnin välein, kohde lopetetaan tutkimuksesta. Jos odottamaton haittatapahtuma havaitaan, Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Servicelle ilmoitetaan koodin purkamiseksi ja tekijän tunnistamiseksi.
11. Kahdeksan viikon kuluttua satunnaistamisesta ja koehenkilöt ovat saaneet toisen annoksen lääkettä, koehenkilöä neuvotaan natriumin (200 mekv.), kaliumin (100 mekv.) ja kalsiumin (800 mg) 24 tunnin ruokavaliosta. . Koehenkilöt saavat täydentäviä runsaasti suolaa sisältäviä liemipaketteja varmistaakseen, että he saavuttavat Na+-tavoitteen. Kun tämä ruokavalio on suoritettu 6 päivän ajan, koehenkilö palaa Kliinisen tutkimuksen keskukseen - Ambulatoriseen kliiniseen keskukseen ja 60–90 minuutin makaamisen jälkeen häneltä otetaan verinäytteitä tulevia analyyseja varten ja verenpaine mitataan automaattisen tallennuksen avulla. verenpainemittari. Lukemat saadaan 2 minuutin välein 20 minuutin ajan, korkein ja pienin arvo hylätään ja loput lasketaan keskiarvo. 6. päivän aamusta 7. päivän aamuun 24 tuntia. Virtsa kerätään kreatiniinin ja natriumin varalta tasapainon tarkistamiseksi ja säilytetään tulevia analyyseja varten.
12. Kotona istuva, aamumansetin verenpaine ja pulssi mitataan päivittäin ja niitä seurataan tutkimushenkilökunnan toimesta viikoittain turvallisuustarkastuksena tutkimushenkilöstölle sähköpostitse tai puhelimitse toimitetuilla tiedoilla. Tutkimusryhmän jäsen ottaa yhteyttä tutkittavaan, jos verenpainetietoja ei saada 24 tunnin kuluessa määrätystä ajasta. Jos mansetin verenpaine on yli 170/109 mmHg kahdesti peräkkäin 24 tunnin välein tai potilaalle kehittyy sydän- ja verisuonioireita, tutkimus keskeytetään ja aloitetaan uudelleen ennen huuhtoutumisjaksoa käytetyillä lääkkeillä. Potilaan lääkäriin otetaan yhteyttä.
13. Koska eplerenoni saattaa nostaa seerumin K+ -tasoja, seuraamme sen tasoa kuukausittain tutkimuksen aikana. Tämä saadaan heidän kuukausittaisen käynnin yhteydessä, ellei annosta nosteta käynnin aikana. Sitten seerumi K+ hankitaan viikkoa myöhemmin. Jos seerumin K+ on yli 5,5 mM kahdella peräkkäisellä kerralla 24 tunnin välein, kohde lopetetaan tutkimuksesta. Jos odottamaton haittatapahtuma havaitaan, Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Pharmacy Servicelle ilmoitetaan koodin purkamiseksi ja tekijän tunnistamiseksi.
14. Tutkimuksen lopussa, kaksitoista viikkoa satunnaistamisen jälkeen, koehenkilöitä neuvotaan koskien runsaan suolan saantia ruokavaliosta. Koehenkilöille annetaan runsaasti suolaa sisältävää liemipakkausta, kalsiumtabletteja (kalsiumbikarbonaattina) ja kaliumtabletteja (kaliumbikarbonaattina) täydentämään ruokavaliotaan, jotta varmistetaan samanlainen saanti kaikille koehenkilöille [Na+ (200 mekv.), kalium (K+, 100 mekv.) ja kalsium (800 mg)]. 60-70 % koehenkilöistä söi tämän tai suuremman tason Na+-saannin ennen HyperPATH-protokollaan siirtymistä. Kuudennen päivän aamuna tutkittava aloittaa 24 tunnin verenpainemittauksen tutkimushenkilöstön toimittaman verenpainelaitteen avulla. Kun tämä ruokavalio on suoritettu 6 päivää, koehenkilö saapuu CCI:n ambulatoriseen keskukseen ja 60–90 minuutin makaamisen jälkeen hänelle otetaan verinäytteitä tulevia analyyseja varten ja verenpaine mitataan automaattisella tallentava verenpainemittari (Space Labs, Snoqualmie, WA). Lukemat saadaan 2 minuutin välein 20 minuutin ajan, korkein ja pienin arvo hylätään ja loput lasketaan keskiarvoina. 6. päivän aamusta 7. päivän aamuun 24 tuntia. virtsasta kerätään kreatiniini ja Na+ tasapainon tarkistamiseksi ja säilytetään tulevia analyyseja varten.
15. Tämän jälkeen koehenkilö on suorittanut tutkimuksen ja aloittaa uudelleen ennen huuhtoutumisjaksoa käytetyillä lääkkeillä. Potilaan lääkäriin otetaan yhteyttä.

ODOTETUT TULOKSET:

Alustavien tulostemme perusteella tutkijat odottavat, että: 1) vasteena kunkin aineen ensimmäiseen annokseen riskialleelin kantajilla on merkittävästi suurempi verenpaineen lasku eplerenonilla kuin amlodipiinilla; 2) tavoitteellisen verenpaineen saavuttamiseksi tarvitaan huomattavasti pienempi annos eplerenonia kuin amlodipiinilla; ja 3) suurempi SSBP:n väheneminen tapahtuu eplerenonilla kuin amlodipiinilla. Jos nämä tulokset todistetaan, ne tukevat: a) periaatetodistusta siitä, että aktivoitunut MR, joka on todennäköisesti toissijainen lisääntyneen ALDO:n vuoksi, edistää HTN:ää STRN-riskialleelin kantajissa, päätelmä alustavissa tuloksissamme kuvatuista HET-KO-tutkimuksista; b) että genotyyppiä voidaan käyttää terapeuttisen vasteen ennustamiseen HTN:ssä - farmakogenetiikan positiivinen soveltaminen monimutkaiseen, yleiseen tilaan; ja c) tarjota erityisiä tietoja, joita tarvitaan asianmukaisen staattisen tehon saamiseksi ja lopullisen kliinisen tutkimuksen suunnitteluun. Tutkijat hyödyntävät myös AIMS 2:ssa ja 3:ssa suoritetuista tutkimuksista saatuja tietoja tämän uuden tutkimuksen suunnittelussa. Tutkijat odottavat, että tässä uudessa hoitokokeessa ei ainoastaan ​​verrata BP- ja SSBP-vasteita spesifisiin hoitoihin STRN-riskialleelin kantajilla ja ei-kantajilla (kontrolliryhmä), vaan se arvioi myös STRN:n ja STRN:n yhdistävien todennäköisten mekanismien merkitystä ihmisille. SSBP, kuten mekanistisissa tutkimuksissa (tämän projektin tavoitteet 2 ja 3) saadut tiedot osoittavat. Esimerkiksi, jos AIM 3 osoittaa, että STRN-puutos johtaa heikentyneeseen RBF-vasteeseen runsaalla suolan saannilla, sen lisäksi, että tutkijat mittaavat BP:n ja SSBP:n vasteen tiettyyn hoitoon, he mittaavat hoidon vaikutuksen RBF:ään.

VAIHTOEHTOISET TULOKSET JA MAHDOLLISET KANNAT:

Ensinnäkin negatiivinen tulos ei välttämättä ole todellinen hoidon epäonnistuminen, vaan toissijainen seuraavista syistä: 1) hoidon pituus on liian lyhyt; 2) ALDO-välitteinen vaikutus, jota eplerenoni ei estä; tai 3) ALDO-välitteinen vaikutus, jonka mekanismia pahentaa MR:n estäminen. Näitä mahdollisuuksia käsitellään osittain AIM 2:ssa, jossa tutkijat määrittävät STRN/ALDO-vuorovaikutuksen taustalla olevat mekanismit. Toiseksi positiivinen tulos voi viitata siihen, että aktivoitunut MR on läheinen välittäjä STRN:n riskialleelin kantajiin liittyvälle lisääntyneelle liberaalille suola-BP:lle ja SSBP:lle. Koska tutkijat eivät kuitenkaan sisällyttäneet kontrolliryhmää (ei-riskialleelin kantajia), olisi suoritettava tuleva tutkimus, kuten yllä olevissa odotettavissa tuloksissa on kuvattu. Kolmanneksi STRN-riskialleelin kantajilla on lisääntynyt vapaa suolan BP ja SSBP, mutta ensisijainen mekanismi on munuaisten verisuonten toimintahäiriö. Tätä mahdollisuutta käsitellään tavoitteessa 3. Neljänneksi tutkimuksen pituus voi johtaa väärään positiiviseen tulokseen, eli pituus ei ole tarpeeksi pitkä, jotta alkuperäinen ero katoaisi pidemmän terapeuttisen altistuksen myötä. Tutkijat uskovat kuitenkin, että tutkimuksen pituus on sopiva, koska: 1) useimmat kliiniset tutkimukset, joissa käytettiin näitä aineita, saavuttavat vakaat verenpainevasteet tänä ajanjaksona; 2) eplerenonihoidolla verenpaine on alimmillaan kolmen kuukauden kuluttua ilman merkittäviä muutoksia, vaikka hoitoa jatkettaisiin vuoteen. Lopuksi tutkimus on liian monimutkainen. Tutkijoilla on liikaa keskeyttäjiä. Tutkijat ovat saaneet päätökseen tämän ja vielä monimutkaisemman tutkimuksen yli 1000 henkilöllä ja saavuttaneet tässä tutkimuksessa oletetun valmistumisasteen.