Antagonista MR a STRIATIN

HYPOTÉZA:

Hypertenzní nositelé alely striatinového rizika budou vykazovat významně větší snížení krevního tlaku se specifickým léčebným přístupem zprostředkovaným aldosteronem (blokáda mineralokortikoidních receptorů) než s nespecifickým přístupem (amlodipin).

ODŮVODNĚNÍ:

Myši s deficitem striatinu oproti myším divokého typu mají krevní tlak citlivý na sůl a nepřiměřeně zvýšené hladiny aldosteronu na liberální solné dietě. V observačních studiích výzkumníci zdokumentovali, že u lidí mají nositelé rizikových alel striatin také krevní tlak citlivý na sůl. Protože aldosteron zvyšuje retenci sodíku, nadměrné hladiny aldosteronu by mohly být jedním z mechanismů jejich krevního tlaku citlivého na sůl. Cílem tohoto projektu je dokumentovat, že genetický marker identifikuje jedince, kteří jedinečně reagují na blokádu mineralokortikoidních receptorů – personalizovaná, přesná medicína. Výzkumníci provedou novou randomizovanou, dvojitě zaslepenou, aktivně kontrolovanou studii se dvěma končetinami, ověřenou principem, porovnávající antagonistu mineralokortikoidního receptoru versus blokátor kalciového kanálu u nositelů rizikových alel hypertenzního striatinu. Naším primárním výsledkem bude systolický krevní tlak hodnocený na liberální solné dietě s naším sekundárním výsledkem je krevní tlak citlivý na sůl.

PŘEDBĚŽNÉ VÝSLEDKY:

Vyšetřovatelé nedávno oznámili, že ve dvou velkých kohortách z HyperPATH mají nositelé rizikových alel striatin zvýšený krevní tlak při liberální solné dietě a krevní tlak citlivý na sůl. Souvislost mezi rizikovou alelou striatinu a krevním tlakem citlivým na sůl byla pozorována u VŠECH skupin účastníků – hypertoniků, bělochů, Afričanů, mužů, žen, starých i mladých. Vyšetřovatelé pak vytvořili myš s deficitem striatinu. Měl také krevní tlak citlivý na sůl. Kromě toho ve srovnání s myšmi divokého typu měly myši s deficitem striatinu zvýšené hladiny aldosteronu na liberální solné dietě. Nevhodná hladina aldosteronu vzhledem k úrovni příjmu sodíku je dobře známým a důležitým mediátorem krevního tlaku citlivého na sůl a hypertenze. Pokud tedy nositelé lidských alel s rizikem striatinu mají dysregulovanou produkci aldosteronu, tento genetický biomarker by mohl identifikovat subjekty se zvýšeným rizikem krevního tlaku citlivého na sůl a hypertenze zprostředkované aldosteronem.

POPULACE PŘEDMĚTU:

Odhaduje se, že většina nosičů rizikových alel striatinu rs2540923 bude pocházet z naší kohorty HyperPATH. Protože v pozorovaných reakcích na krevní tlak citlivých na sůl nejsou žádné rasové, věkové nebo etnické rozdíly, bude studován stejný počet žen a mužů a stejný podíl Afričanů jako v kohortě HyperPATH. Další subjekty budou rekrutovány z registru výzkumných dat pacientů BWH a Partners Healthcare a Biobanky Partners. Pacientskou bránu MGB použijeme ke kontaktování subjektů, které souhlasily s programem Research Opportunities Direct to You (RODY), který umožňuje výzkumníkům kontaktovat subjekty přímo. Nejprve použijeme Registr údajů o pacientech výzkumu k získání identifikovaného souboru dat pacientů, kteří souhlasili s programem RODY. Těmto subjektům pak prostřednictvím brány pro pacienty zašleme náborový e-mail. Využijeme také Partners Biobank ke kontaktování potenciálních studovaných subjektů s alelou rs888083 a rs6744560, protože alela rs888083 a 6744560 byly genotypizovány v Biobank Partners. Zaměstnanci Biobanky Partners zašlou pacientům dopis s opětovným kontaktem podepsaný společně s Biobankou PI a naším PI a opt-out kartu. Pacienti, kteří souhlasí s účastí v Partners Biobank, dávají souhlas s tím, aby byli Biobankou v budoucnu znovu kontaktováni pro další informace/vzorky a/nebo aby byli dotázáni, zda by měli zájem o zapojení do jiných výzkumných studií. Biobanka nám také poskytne identifikovaný soubor dat, který obsahuje MRN pacientů, jména, telefonní čísla a poštovní adresy všech znovu kontaktovaných pacientů. Deset pracovních dnů poté, co Biobanka odešle pacientům rekontaktní dopisy, zavoláme každému pacientovi na seznamu (který nám neposlal odhlašovací kartu), zda by se chtěl naší studie zúčastnit. Jako příklad bohatosti těchto zdrojů, Research Patient Data Registry obsahuje přes 90 000 pacientů s hypertenzí ve věku 18-65 let s 13,5 % afrického původu a 52,8 % žen. Partners Biobank obsahuje více než 14 000 hypertoniků ve věku 18-65 let. Přijmeme přibližně 105 jedinců, abychom měli 45 jedinců v každé lékové skupině pro analýzy, takže naším cílem je zapsat přibližně 1000 jedinců, kteří budou souhlasit se studiem. To předpokládá, že budeme mít 90 % jedinců nezpůsobilých kvůli statusu nositelů alel bez rizika striatinu a z těch, kteří jsou alelovými přenašeči, bude mít 10–15 % jedinců, kteří nedokončili léčbu. Na základě našich předchozích studií jsme odhadli, že přibližně 10 % hypertoniků bude nositeli rizikové alely rs2540923. Máme DNA, historii, screeningové laboratorní testy a fyzikální vyšetření na 4000 jednotlivcích v HyperPATH. Přibližně 60 % má hypertenzi a 10 % nese rizikovou alelu, tj. přibližně 250 jedinců. Na základě našeho předchozího využití této kohorty odhadujeme, že během 4 let trvání tohoto projektu budeme schopni získat 75–80 jedinců. Budeme tedy muset během čtyř let nabrat 25–30 nových subjektů, tj. 6–8 ročně. Výzkum Registr údajů o pacientech je zdrojem, ze kterého máme největší úspěch. Do fáze elektronického screeningu vstupuje přibližně 20 % z těch, kterým zašleme žádosti o účast ve studii. Přibližně 50 % těchto subjektů vstupuje do fáze klinického screeningu a asi 25 % z nich je zařazeno do studie, která je srovnatelná nebo časově náročnější než studie navržená v tomto projektu. K účasti na naší studii tedy budeme muset každý měsíc pozvat přibližně 200 z 90 000 hypertoniků v Registru údajů o pacientech výzkumu. Všem subjektům bude genotypován na rs2540923 a do protokolu budou zařazeni nositelé rizikových alel a randomizováni naslepo do jednoho nebo druhého léčebného ramene.

PROTOKOL:

1. Vyšetření, způsobilí hypertonici vstoupí do dvou až třítýdenní jednoduché slepé fáze vymývání placeba. Ke stanovení souladu se použije počet pilulek. Ti s krevním tlakem mezi 145-170/90-109 mmHg a počtem pilulek mezi 80-100 % po dvou až třech týdnech vstoupí do randomizované fáze a budou jim doporučováni ohledně příjmu soli.
2. První krok: subjekty budou krmeny 10 mEq Na+, 100 mEq K+ vypočítanou dietou po dobu 6 dnů. Stravu zajistí CCI Dietary Core. 7. den se subjekty dostaví do Ambulantního klinického centra CCI. Po setrvání na zádech po dobu 60-90 minut budou subjektům odebrány vzorky krve pro budoucí analýzy a bude jim změřen krevní tlak pomocí automatického záznamového sfygmomanometru (Space Labs, Snoqualmie, WA). Hodnoty budou získávány každé 2 minuty po dobu 20 minut, přičemž nejvyšší a nejnižší hodnoty budou vyřazeny a zbytek bude zprůměrován. Od rána 6. do rána 7. dne 24 hodin. moč bude shromažďována na kreatinin a sodík jako kontrola rovnováhy a uložena pro budoucí analýzy.
3. Druhý krok: Subjektům bude poskytnuta rada ohledně liberálního příjmu soli v potravě. Subjektům budou podávány balíčky s bujónem s vysokým obsahem soli, tablety vápníku (jako hydrogenuhličitan vápenatý) a tablety draslíku (jako hydrogenuhličitan draselný) jako doplněk stravy, aby byl zajištěn podobný příjem u všech subjektů [Na+ (200 mEq), draslík (K+, 100 mEq) a vápník (800 mg)]. Tuto nebo vyšší úroveň příjmu Na+ konzumovalo 60–70 % subjektů před vstupem do protokolu HyperPATH. Ráno 6. dne subjekt zahájí 24hodinový záznam krevního tlaku pomocí přístroje na měření krevního tlaku poskytnutého studijním personálem. Po dokončení této diety po dobu 6 dnů se subjekt dostaví do ambulantního klinického centra Centra klinického vyšetřování (CCI) a po setrvání 60-90 minut vleže na zádech mu budou odebrány vzorky krve pro budoucí analýzy a bude jim změřen TK pomocí automatického záznamový sfygmomanometr (Space Labs, Snoqualmie, WA). Hodnoty budou získávány každé 2 minuty po dobu 20 minut, přičemž nejvyšší a nejnižší hodnoty budou vyřazeny a zbytek bude zprůměrován. Od rána 6. do rána 7. dne 24 hodin. moč bude shromažďována na kreatinin a Na+ jako kontrola rovnováhy a uložena pro budoucí analýzy. Údaje o BP z bodů 2) a 3) nám umožní vypočítat SSBP, což je přístup úspěšně provedený více než 500krát v kohortě HyperPATH.
4. Pacienti s rizikem hypertenzního striatinu budou randomizováni, dvojitě zaslepeni do jedné ze dvou primárních léčebných skupin a titrováni do účinku každé čtyři týdny, jak bylo dříve popsáno (1, 2), eplerenon 50, 100 a 200 mg denně nebo amlodipin 2,5, 5 a 10 mg denně. Délka studia bude šestnáct týdnů.
5. Účastníci budou randomizováni do bloků po čtyřech až 1 ze 2 studovaných léků (amlodipin a eplerenon). Zařazení do lékové třídy zůstane po celou dobu studie u každého subjektu stejné. PI nebo Co-PI upozorní The Brigham and Womens Hospital Investigational Drug Pharmacy Service, aby zvýšili nebo udrželi aktuální dávku při každé ze dvou návštěv. Výzkumná lékárenská služba nemocnice Brigham and Womens bude zodpovědná za schéma randomizace, záznam přidělení studovaného léku a výdej receptů. Všichni ostatní (PI, Co-PI, výzkumní pracovníci, subjekt) budou zaslepeni, pokud jde o přiřazení léků.
6. Krevní tlak a puls z ranní manžety doma v sedě budou denně zjišťovány a sledovány pracovníky studie týdně jako bezpečnostní kontrola s informacemi poskytnutými pracovníkům studie e-mailem nebo telefonicky. Výsledky krevního tlaku ze 7 dnů před další návštěvou budou zprůměrovány, přičemž nejvyšší a nejnižší hodnoty budou vyřazeny. Tato průměrná hodnota krevního tlaku bude použita k určení, zda bude dávka léku titrována po další návštěvě. Pokud subjekt dosáhl cílového krevního tlaku (méně než 140/90 mmHg nebo rovný 140/90 mmHg), pak je subjekt udržován na svém aktuálním dávka. Pokud ne, dávka subjektu se titruje podle protokolu. Člen výzkumného týmu bude subjekt kontaktovat, pokud údaje o krevním tlaku neobdrží do 24 hodin od určeného času. Pokud je krevní tlak v manžetě vyšší než 170/109 mmHg ve dvou po sobě jdoucích příležitostech s odstupem 24 hodin, nebo se u subjektu rozvinou kardiovaskulární symptomy, bude subjekt ze studie ukončen a znovu začne s léky užívanými před vymývacím obdobím. Bude kontaktován lékař subjektu.
7. Protože eplerenon může zvyšovat hladiny K+ v séru, budeme jeho hladinu během studie měsíčně monitorovat. Toto bude získáno v době jejich měsíční návštěvy, pokud během návštěvy nedojde ke zvýšení dávky. Poté bude sérum K+ získáno o týden později. Pokud je sérové ​​K+ vyšší než 5,5 mM ve dvou po sobě jdoucích příležitostech s odstupem 24 hodin, bude subjekt ze studie ukončen. Pokud je zaznamenána neočekávaná nežádoucí příhoda, bude informována vyšetřovací lékárenská služba nemocnice Brigham and Women's Hospital, aby prolomila kód a identifikovala agenta.
8. Na konci čtyř týdnů od randomizace a po dokončení první dávky látky bude subjektu doporučeno 24hodinový dietní příjem sodíku (200 mEq), draslíku (100 mEq) a vápníku (800 mg) . Subjekty obdrží doplňkové balíčky s vysokým obsahem soli, aby bylo zajištěno, že dosáhnou cílového příjmu Na+. Po absolvování této diety po dobu 6 dnů se subjekt vrátí do Centra klinického vyšetřování - Ambulantní klinické centrum a po setrvání vleže na zádech po dobu 60-90 minut budou opět odebrány vzorky krve pro budoucí analýzy a bude jim změřen krevní tlak pomocí automatického záznamového sfygmomanometru. Hodnoty budou získávány každé 2 minuty po dobu 20 minut, přičemž nejvyšší a nejnižší hodnoty budou vyřazeny a zbytek bude zprůměrován. Toto měření bude použito k posouzení reakce krevního tlaku na jednu dávku každého činidla. Od rána 6. do rána 7. dne 24 hodin. moč bude shromažďována na kreatinin a sodík jako kontrola rovnováhy a uložena pro budoucí analýzy.
9. Krevní tlak a puls z ranní manžety doma v sedě budou denně zjišťovány a sledovány pracovníky studie týdně jako bezpečnostní kontrola s informacemi poskytnutými pracovníkům studie e-mailem nebo telefonicky. Výsledky krevního tlaku ze 7 dnů před další návštěvou budou zprůměrovány, přičemž nejvyšší a nejnižší hodnoty budou vyřazeny. Tato průměrná hodnota krevního tlaku bude použita k určení, zda bude dávka léku titrována po další návštěvě. Pokud subjekt dosáhl cílového krevního tlaku (méně než 140/90 mmHg nebo rovný 140/90 mmHg), pak je subjekt udržován na svém aktuálním dávka. Pokud ne, dávka subjektu se titruje podle protokolu. Člen výzkumného týmu bude subjekt kontaktovat, pokud údaje o krevním tlaku neobdrží do 24 hodin od určeného času. Pokud je krevní tlak v manžetě vyšší než 170/109 mmHg ve dvou po sobě jdoucích příležitostech s odstupem 24 hodin, nebo se u subjektu rozvinou kardiovaskulární symptomy, bude subjekt ze studie ukončen a znovu začne s léky užívanými před vymývacím obdobím. Bude kontaktován lékař subjektu.
10. Protože eplerenon může zvyšovat hladiny K+ v séru, budeme jeho hladinu během studie měsíčně monitorovat. Toto bude získáno v době jejich měsíční návštěvy, pokud během návštěvy nedojde ke zvýšení dávky. Poté bude sérum K+ získáno o týden později. Pokud je sérové ​​K+ vyšší než 5,5 mM ve dvou po sobě jdoucích příležitostech s odstupem 24 hodin, bude subjekt ze studie ukončen. Pokud je zaznamenána neočekávaná nežádoucí příhoda, bude informována vyšetřovací lékárenská služba nemocnice Brigham and Women's Hospital, aby prolomila kód a identifikovala agenta.
11. Na konci osmi týdnů od randomizace a po dokončení druhé dávky látky bude subjektu doporučeno 24hodinový dietní příjem sodíku (200 mEq), draslíku (100 mEq) a vápníku (800 mg) . Subjekty obdrží doplňkové balíčky s vysokým obsahem soli, aby bylo zajištěno, že dosáhnou cílového příjmu Na+. Po absolvování této diety po dobu 6 dnů se subjekt vrátí do Centra klinického vyšetřování – Ambulantního klinického centra a po setrvání 60-90 minut vleže opět bude mít vzorky krve pro budoucí analýzy a bude mu změřen krevní tlak pomocí automatického záznamu. sfygmomanometr. Hodnoty budou získávány každé 2 minuty po dobu 20 minut, přičemž nejvyšší a nejnižší hodnoty budou vyřazeny a zbytek bude zprůměrován. Od rána 6. do rána 7. dne 24 hodin. moč bude shromažďována na kreatinin a sodík jako kontrola rovnováhy a uložena pro budoucí analýzy.
12. Krevní tlak a puls z ranní manžety doma v sedě budou denně zjišťovány a sledovány pracovníky studie týdně jako bezpečnostní kontrola s informacemi poskytnutými pracovníkům studie e-mailem nebo telefonicky. Člen výzkumného týmu bude subjekt kontaktovat, pokud údaje o krevním tlaku neobdrží do 24 hodin od určeného času. Pokud je krevní tlak v manžetě vyšší než 170/109 mmHg ve dvou po sobě jdoucích příležitostech s odstupem 24 hodin, nebo se u subjektu rozvinou kardiovaskulární symptomy, bude subjekt ze studie ukončen a znovu začne s léky užívanými před vymývacím obdobím. Bude kontaktován lékař subjektu.
13. Protože eplerenon může zvyšovat hladiny K+ v séru, budeme jeho hladinu během studie měsíčně monitorovat. Toto bude získáno v době jejich měsíční návštěvy, pokud během návštěvy nedojde ke zvýšení dávky. Poté bude sérum K+ získáno o týden později. Pokud je sérové ​​K+ vyšší než 5,5 mM ve dvou po sobě jdoucích příležitostech s odstupem 24 hodin, bude subjekt ze studie ukončen. Pokud je zaznamenána neočekávaná nežádoucí příhoda, bude informována vyšetřovací lékárenská služba nemocnice Brigham and Women's Hospital, aby prolomila kód a identifikovala agenta.
14. Na konci studie, dvanáct týdnů po randomizaci, budou subjekty informovány o liberálním dietním příjmu soli. Subjektům budou podávány balíčky s bujónem s vysokým obsahem soli, tablety vápníku (jako hydrogenuhličitan vápenatý) a tablety draslíku (jako hydrogenuhličitan draselný) jako doplněk stravy, aby byl zajištěn podobný příjem u všech subjektů [Na+ (200 mEq), draslík (K+, 100 mEq) a vápník (800 mg)]. Tuto nebo vyšší úroveň příjmu Na+ konzumovalo 60–70 % subjektů před vstupem do protokolu HyperPATH. Ráno 6. dne subjekt zahájí 24hodinový záznam krevního tlaku pomocí přístroje na měření krevního tlaku poskytnutého studijním personálem. Po dokončení této diety po dobu 6 dnů se subjekt dostaví do ambulantního klinického centra Centra klinického vyšetřování (CCI) a po setrvání 60-90 minut vleže na zádech mu budou odebrány vzorky krve pro budoucí analýzy a bude jim změřen TK pomocí automatického záznamový sfygmomanometr (Space Labs, Snoqualmie, WA). Hodnoty budou získávány každé 2 minuty po dobu 20 minut, přičemž nejvyšší a nejnižší hodnoty budou vyřazeny a zbytek bude zprůměrován. Od rána 6. do rána 7. dne 24 hodin. moč bude shromažďována na kreatinin a Na+ jako kontrola rovnováhy a uložena pro budoucí analýzy.
15. Subjekt poté dokončí studii a znovu začne s léky užívanými před vymývacím obdobím. Bude kontaktován lékař subjektu.

OČEKÁVANÉ VÝSLEDKY:

Na základě našich předběžných výsledků výzkumníci předpokládají, že: 1) v reakci na první dávku každého činidla budou mít rizikoví aleloví nosiči významně větší snížení TK u eplerenonu než u amlodipinu; 2) k dosažení cílového TK bude zapotřebí výrazně nižší dávka eplerenonu než u amlodipinu; a 3) k většímu snížení SSBP dojde u eplerenonu než u amlodipinu. Pokud se prokážou, tyto výsledky podpoří: a) principiální důkaz, že aktivovaná MR, pravděpodobně sekundární ke zvýšenému ALDO, přispívá k HTN u nositelů rizikových alel STRN, což je závěr odvozený ze studií HET-KO popsaných v našich Předběžných výsledcích; b) že genotyp může být použit k predikci terapeutické odpovědi u HTN - pozitivní aplikace farmakogenetiky na komplexní, běžný stav; a c) poskytnout specifické informace nezbytné pro náležité statické posílení a navržení konečného klinického hodnocení. Vyšetřovatelé budou také při navrhování této nové studie vycházet z údajů získaných ze studií provedených v AIMS 2 a 3. Vyšetřovatelé předpokládají, že tato nová léčebná studie bude porovnávat nejen reakce BP a SSBP na specifickou léčbu u přenašečů versus nepřenašečů (kontrolní skupina) rizikové alely STRN, ale také posoudí význam pravděpodobných mechanismů spojujících STRN s lidskou populací. SSBP, jak naznačí data získaná v mechanistických studiích (AIMS 2 a 3 tohoto projektu). Pokud například AIM 3 ukáže, že nedostatek STRN vede ke snížení odpovědi RBF na liberální příjem soli, pak kromě měření odpovědi BP a SSBP na specifickou terapii budou výzkumníci měřit účinek léčby na RBF.

ALTERNATIVNÍ VÝSLEDKY A POTENCIÁLNÍ Úskalí:

Za prvé, negativní výsledek nemusí být skutečným selháním léčby, ale sekundární k: 1) příliš krátké délce léčby; 2) účinek zprostředkovaný ALDO, který není blokován eplerenonem; nebo 3) účinek zprostředkovaný ALDO, jehož mechanismus se zhoršuje blokováním MR. Těmito možnostmi se bude zčásti zabývat AIM 2, kde výzkumníci určují mechanismus (mechanismy), který je základem interakce STRN/ALDO. Za druhé, pozitivní výsledek by mohl naznačovat, že aktivovaná MR je proximálním mediátorem zvýšeného liberálního TK a SSBP spojeného s nositeli rizikových alel STRN. Protože však vyšetřovatelé nezahrnuli kontrolní skupinu (bezrizikové alelové přenašeče), bude nutné provést budoucí studii, jak je uvedeno ve výše uvedených očekávaných výsledcích. Za třetí, nositelé rizikových alel STRN mají zvýšený liberální TK a SSBP, ale primárním mechanismem je dysfunkce v renální vaskulatuře. Tato možnost bude řešena v AIM 3. Za čtvrté, délka studie by mohla vést k falešně pozitivnímu výsledku, tj. délka není dostatečně dlouhá, aby bylo vidět, že počáteční rozdíl mizí s delší terapeutickou expozicí. Vyšetřovatelé se však domnívají, že délka studie je přiměřená, protože: 1) většina klinických studií s použitím těchto látek dosahuje stabilních odpovědí BP během tohoto časového intervalu; 2) při léčbě eplerenonem poklesne TK po třech měsících bez významných změn, i když se terapie prodlouží na rok. Nakonec je studie příliš složitá. Vyšetřovatelé budou mít příliš mnoho výpadků. Výzkumníci dokončili tuto a ještě komplikovanější studii u více než 1000 subjektů a dosáhli míry dokončení předpokládané pro tuto studii.