PF-06952229 進行性固形腫瘍の成人患者の治療

包含基準:

1. パート 1A の場合: 進行性/転移性の固形腫瘍の組織学的または細胞学的診断。患者は標準治療に不耐容であるか、標準治療に耐性があるか、または以下の腫瘍タイプに対して利用できる標準治療がない。

   乳癌;前立腺がん (mCRPC テストステロンが 50 ng/dL 未満);頭頸部の扁平上皮がん。黒色腫;中皮腫;膵臓癌;結腸直腸がん;腎細胞癌;肝細胞がん。

2. パート 1B の場合:

   • mCRPC 3 の組織学的または細胞学的診断パート 2A およびパート 2B:
   • 組織学的または細胞学的に確認された前立腺腺癌の転移性疾患。
   • 血清テストステロンレベル 0.5 ng/mL (1.7 nmol/L) で効果的な去勢。
   • -以前にドセタキセル療法を3サイクル以上受けている（アビラテロンの前または後）。
   • アビラテロン治療開始から12か月以内にアビラテロン酢酸塩の投与中にPDを患っている。

   • 進行性疾患 (PD) の原因は次のとおりです。

     1. RECIST 1.1 基準に基づく測定可能な疾患の進行。 測定可能な疾患を有する患者は、少なくとも 1 つの寸法 (記録される最長直径) で正確に測定できる病変を少なくとも 1 つ持っていなければなりません。 コンピューター断層撮影 (CT) (CT スキャンの厚さは 5 mm 以下) または磁気共鳴画像法 (MRI) で測定した場合、各病変は少なくとも 10 mm でなければなりません。 リンパ節は短軸が 15 mm 以上である必要があります。 PCWG2 の定義によると、リンパ節転移が転移の唯一の証拠である場合、スパイラル CT または MRI で測定した場合、直径 20 mm 以上でなければなりません。 以前に放射線照射を受けた病変、原発性前立腺病変、および骨病変は測定不可能な疾患とみなされます。
     2. 2 つ以上の新たな骨病変の出現 (PCWG2)。 結果があいまいな場合は、他の画像診断法 (CT、MRI) で確認する必要があります。
     3. PSA の上昇は、PSA が基準値 (測定 1) を超えて少なくとも 1 週間間隔で記録される少なくとも 2 回連続した上昇として定義 (PCWG2) されます。 • 以前の酢酸アビラテロンは、研究治療の少なくとも 2 週間前に中止する必要があります。

4. 患者は、スポンサーへの提出に利用できるアーカイブ腫瘍組織を最近入手していなければなりません（パート 2A - 単剤療法の用量拡大を除く）。 パート 1 およびパート 2 に登録された患者は、スクリーニング後 6 か月以内に収集された、診断品質で診断された悪性腫瘍を代表する腫瘍を含む保存用ホルマリン固定パラフィン包埋材料にアクセスできる必要があるか、可能な限り、検査を受けることに同意する必要があります。スクリーニング中の生検。 新しい生検を取得することが医学的に登録の承認に適さない場合は、スクリーニング活動を開始する前にスポンサーに連絡する必要があります。

5. パート 2A および 2B で治療前および治療中の必須の腫瘍生検を必要とするサブグループの研究に参加する患者は、生検に適した腫瘍を有しており、これらの計画された生検手順に同意する必要があります。 治療前および治療中の生検を取得することが医学的に登録の承認に適さない場合は、スクリーニング活動を開始する前にスポンサーに連絡する必要があります。

6. 年齢 18 歳以上 7. 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス (PS) 0 または 1。 8. 以下を含む適切な骨髄機能 (付録 3 を参照)。

• 絶対好中球数 (ANC) が 1,500/mm3 以上。
• 血小板が 100,000/mm3 以上。

• ヘモグロビンが 9 g/dL 以上。 9. 適切な腎機能。血清クレアチニンが正常上限値 (ULN) の 1.5 倍以下であるか、施設の標準的な方法を使用して計算された推定クレアチニン クリアランスが 60 mL/分以上である。 曖昧な場合には、24 時間の採尿検査を使用してクレアチニン クリアランスをより正確に推定できます。 パート 2: 血清クレアチニンが正常値の上限の 3.0 倍以下。

  10. 以下を含む適切な肝機能:

• 患者がギルバート症候群を証明していない限り、総血清ビリルビンが 0.5 x ULN 以下。
• アスパラギン酸およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ASTおよびALT）は2.5 x ULN以下、肝臓に腫瘍による関与がある場合は5.0 x ULN以下。

• アルカリホスファターゼは2.5 x ULN以下、骨転移の場合は5 x ULN以下）。

  11. 血清リン酸塩が正常範囲内であること（異常の場合、治験責任医師による非臨床的に有意なものでなければならず、治験依頼者の同意後に患者の参加が承認されなければならない）。

  12. 脱毛症および特定の除外基準にリストされているものを除き、以前の治療による急性影響がベースライン重症度またはCTCAEグレード1に解決されました。

  13. パート 1A の単剤療法の用量漸増の場合: スクリーニングでの血清妊娠検査 (妊娠の可能性のある女性の場合) は陰性。

  14. パート 1A の単剤療法の用量漸増の場合: 妊娠の可能性のない女性患者は、次の基準の少なくとも 1 つを満たさなければなりません。

• 以下のように定義される閉経後の状態に達した：別の病理学的または生理学的原因がなく、少なくとも連続12ヶ月間定期的な月経が停止している。そして閉経後の状態を裏付ける血清卵胞刺激ホルモンレベルを持っていなければなりません。
• 記録された子宮摘出術および/または両側卵巣摘出術を受けている;

• 卵巣不全が医学的に確認されている。 他のすべての女性患者（卵管結紮のある女性患者を含む）は、妊娠の可能性があると考えられます。

  15. 患者が研究の関連するすべての側面について知らされていることを示す、個人的に署名され、日付が記載されたインフォームドコンセント文書の証拠。

  16. 計画された訪問、治療計画、臨床検査、その他の手順に喜んで従うことができる。

除外基準

以下に挙げるいずれかの特徴/状態を持つ患者は研究に含まれません。

どのラボも確認のために繰り返すことができます。 パネル全体ではなく、確認が必要な検査結果のみを繰り返す必要があります。

1. パート1Bの場合、初回投与前24日以内にエンザルタミドによる現在または以前の治療を受けている

   2A および 2B の場合:

   • 前立腺がんに対するドセタキセル以外の化学療法（エストラムスチンを除く）、補助療法/術前補助療法が3年以上前に完了している。
   • -化学療法、免疫療法、放射線療法、または手術による以前の治療から研究登録時までに28日未満が経過した。
2. ベースラインの脳MRI（医学的にMRIが禁忌の場合は造影CT）、臨床症状、脳浮腫、および/または進行性成長によって示される中枢神経系（CNS）転移、癌性髄膜炎、または軟髄膜疾患。 造影剤が医学的に禁忌である場合、非造影剤 CT スキャンが実行される場合があります。
3. CNS転移または臍帯圧迫の病歴のある患者。
4. CTスキャンまたはMRIによって証明されるベースライン時の肝臓転移（1cmを超える肝臓転移など、出血の危険性がある）
5. 短期的に生命を脅かす合併症のリスクがある、進行性/転移性、症候性、内臓転移を有する患者（制御されていない大量の胸水[胸水、心膜、腹膜]、肺リンパ管炎、および50％を超える肝臓病変を有する患者を含む）。 注: ドレナージ用のカテーテルが留置されている患者、または月に 1 回以下の頻度でドレナージが必要な患者は許可されます。
6. -適切に治療された基底細胞または扁平上皮皮膚癌、または上皮内癌を除く、研究参加前3年以内のその他の活動性悪性腫瘍。
7. -CNS、肝臓、肺、または体の他の主要臓器に臨床的に重大な腫瘍出血（術後出血を除く）、凝固障害または動静脈奇形（AVM）または動脈瘤の病歴がある患者。 既知のオスラー・ウェーバー・レンドゥ病、血友病A、血友病B（クリスマス病）、フォン・ウィリブランド病、第13因子欠乏症および第7因子欠乏症、第8因子および第7因子に対する抗体、他の出血性素因の病歴および異常なINR値を有する患者。
8. 研究者の意見では出血する可能性が高いと考えられる、主要な血管を圧迫または浸潤する腫瘍または腫瘍の空洞化の証拠。
9. 初回投与前4週間以内に大手術を受けた方。
10. 心臓および同種幹細胞移植を含む臓器移植の経験。
11. 研究参加前4週間以内の放射線療法。 注: 放射線療法を受けた患者は、吐き気や嘔吐などの可逆的な副作用から回復している必要があります。
12. -治験参加前28日以内（または5半減期のいずれか短い方）以内に治験薬を含む最後の抗がん療法（ホルモン療法を除く）。

13. 既知のB型肝炎ウイルス（HBV）、既知のC型肝炎ウイルス（HCV）、既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）、または後天性免疫不全症候群（AIDS）関連疾患を含む、活動性かつ臨床的に重大な細菌、真菌、またはウイルス感染症。 血清学的検査が陽性である曖昧なケースでは、ウイルス量が陰性の患者は、他の参加基準が満たされていれば、潜在的に適格となる可能性があります。 注: 十分にコントロールされている HIV、HBV、または HCV を有する患者の参加については、ケースバイケースでスポンサーと相談できます。

    • COVID-19/SARS-CoV2: 詳細については、付録 8 を参照してください。

14. 過去6か月以内に以下のいずれかに罹患した：心筋梗塞、先天性QT延長症候群、トルサード・ド・ポワント、不整脈（持続性心室頻脈および心室細動を含む）、右脚ブロックおよび左前半ブロック（二筋ブロック）、不安定狭心症、冠状動脈/末梢動脈バイパス移植、症候性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIV）、脳血管障害、一過性脳虚血発作、または症候性肺塞栓症;深部静脈血栓症（DVT）;動脈閉塞症;国立がん研究所（NCI）CTCAEグレード2以上の進行中の不整脈、コントロールされていないグレードの心房細動、またはスクリーニング時のQTcF間隔が470ミリ秒を超える。 注: 例外として、心臓調律装置/ペースメーカーが装着されており、QTcF が 470 ミリ秒を超える場合があります。
15. -研究期間中および研究治療の最後の投与後少なくとも28日間の、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ビタミンKアンタゴニスト、抗血小板薬、または第Xa因子阻害剤による抗凝固療法。 (抗凝固療法が治験で医学的に示されている場合、患者はPF-06952229による治療を中止する必要があります。 一時的な抗凝固療法が必要な患者については、スポンサーとの協議の後、PF-06952229 治療の再開が許可される場合があります。 それ以外の場合は、治験治療を永久に中止し、患者は治験のフォローアップ部分に参加する必要があります。)
16. 中等度または重度の心臓弁機能欠陥（中程度または重度の弁狭窄または逆流を含む）。
17. 中隔動脈瘤、他の心臓動脈瘤、または主要血管の動脈瘤の証拠または病歴。
18. ベースラインでグレード3以上の心筋トロポニンI。
19. 50%以下の左心室駆出率（LVEF）または重大な弁逆流。
20. 薬物療法でコントロールできない高血圧（最適な薬物療法にもかかわらず150/90 mmHgを超える）、または適切なコントロールのために2つ以上の薬物療法が必要な高血圧。
21. 臨床的に重大な非治癒創傷または治癒創傷。
22. エンザルタミド群との併用療法を開始する患者の場合、小児期の単独熱性けいれん以外のけいれんの病歴。
23. 6か月以内に脳血管障害または一過性脳虚血発作の既往がある。
24. PF 06952229またはエンザルタミドの有効成分/賦形剤に対する過敏症が既知または疑われる。
25. その他の急性または慢性の医学的または精神医学的状態（最近（過去 1 年以内）または積極的な自殺念慮または行動、または研究参加または治験薬投与に関連するリスクを増大させる可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性のある検査異常を含む）、および、研究者の判断により、患者をこの研究に参加させるのは不適切であると判断される。
26. 研究の実施に直接関与する治験責任医師の施設スタッフとその家族、治験責任医師の監督下にある施設スタッフ、または研究の実施に直接関与するファイザーの従業員である患者（家族を含む）。
27. パート 1A の単剤療法用量漸増の場合: 妊娠中の女性患者。授乳中の女性患者。妊娠可能な男性患者および妊娠の可能性のある女性患者で、治験期間中および治験薬の最後の投与後少なくとも28日間、このプロトコールに概説されている2つの非常に効果的な避妊方法を使用する意思がない、または使用できない。
28. パート 1B 併用用量漸増、パート 2A 単剤療法拡大、およびパート 2B 併用用量拡大の場合: このプロトコルで概説されている 2 つの非常に効果的な避妊法を一定期間使用する意思がない、または使用できない妊娠可能な男性患者および妊娠の可能性のある女性パートナー。単剤療法の場合は最後の投与後少なくとも 28 日間（パート 2A）、併用療法の場合は最後の投与後少なくとも 3 か月間（パート 1B およびパート 2B）。

29. 以下を含むがこれらに限定されない、治験薬を摂取または吸収できないこと。

    •活動性の炎症性胃腸（GI）疾患、既知の憩室疾患、または過去の胃切除またはラップバンド手術。 PF 06952229の吸収を大きく変える可能性のある胃腸機能の障害または消化器疾患（腸のブラインドループを引き起こす可能性のある消化管手術の病歴など）、および臨床的に重大な胃不全麻痺、短腸症候群、未解決の吐き気、嘔吐、活動性炎症性腸のある患者CTCAEグレード1以上の病気または下痢。

30. 強力および中程度のCYP3A4/5阻害剤であることが知られている食品または医薬品の現在の使用または予想される必要性。これには、治験薬の初回投与前の10日以内またはCYP3A4/5阻害剤の5半減期のいずれか長い方以内の投与が含まれます。
31. 強力および中程度のCYP3A4/5誘導剤であることが知られている薬剤の現在使用または予想される必要性（治験薬の初回投与前の10日以内またはCYP3A4/5誘導剤の5半減期のいずれか長い方以内の投与を含む）（セクションを参照） 5.7）。
32. -医療モニターとの合意がある場合を除き、研究参加前14日以内にビスホスホネートまたは承認された核因子カッパBリガンド受容体活性化剤（RANK L）標的薬剤（デノスマブなど）を開始している。
33. -炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、関節リウマチ、全身性進行性硬化症、全身性エリテマトーデス（SLE）、自己免疫性血管炎（例、ウェゲナー肉芽腫症）、CNSまたは運動神経障害を含む活動性の自己免疫疾患の疑いがあると考えられる患者。自己免疫起源のもの（例、ガリアン・バレー症候群、重症筋無力症、多発性硬化症）。