PF-06952229 成人晚期实体瘤患者的治疗

纳入标准：

1. 对于第 1A 部分：晚期/转移性实体瘤的组织学或细胞学诊断，患者对标准治疗不耐受，对标准治疗有抵抗力或没有标准治疗可用于以下肿瘤类型：

   乳腺癌;前列腺癌（mCRPC 睾酮低于 50 ng/dL）；头颈部鳞状细胞癌；黑色素瘤；间皮瘤;胰腺癌;结直肠癌；肾细胞癌；肝细胞癌。

2. 对于第 1B 部分：

   • mCRPC 3 部分 2A 和部分 2B 的组织学或细胞学诊断：
   • 经组织学或细胞学证实的前列腺腺癌转移性疾病。
   • 血清睾酮水平为 0.5 ng/mL (1.7 nmol/L) 时有效去势。
   • 已接受 3 个或更多周期的先前多西紫杉醇治疗（在阿比特龙之前或之后）。
   • 在阿比特龙治疗开始后 12 个月内接受醋酸阿比特龙治疗期间发生 PD。

   • 进行性疾病 (PD) 通过：

     1. 根据 RECIST 1.1 标准，可测量疾病的进展。 患有可测量疾病的患者必须至少有 1 个病变可以在至少 1 个维度（要记录的最长直径）上进行准确测量。 通过计算机断层扫描 (CT)（CT 扫描厚度不大于 5 毫米）或磁共振成像 (MRI) 测量时，每个病灶必须至少为 10 毫米。 淋巴结的短轴应大于或等于 15 毫米。 根据 PCWG2 的定义，如果淋巴结转移是转移的唯一证据，则通过螺旋 CT 或 MRI 测量时，其直径必须大于或等于 20 毫米。 先前受过辐射的病变、原发性前列腺病变和骨骼病变将被视为不可测量的疾病，或
     2. 出现 2 个或更多新的骨病变 (PCWG2)。 如果结果不明确，则必须通过其他成像方式（CT；MRI）进行确认，或者
     3. PSA 上升定义 (PCWG2) 为至少连续 2 次 PSA 上升被记录在至少间隔 1 周的参考值（测量 1）之上。 • 必须在研究治疗前至少 2 周停用先前使用的醋酸阿比特龙。

4. 患者必须最近获得可提交给赞助商的存档肿瘤组织（第 2A 部分除外 - 单一疗法剂量扩展）。 参加第 1 部分和第 2 部分的患者应有权访问他们的档案福尔马林固定石蜡包埋材料，这些材料是在筛选后 6 个月内收集的，其中包含具有诊断质量并代表其诊断出的恶性肿瘤的肿瘤，或者只要可能，同意接受筛选期间的活组织检查。 如果在开始筛选活动之前获得新的活组织检查在医学上不可行以批准注册，则应联系申办者。

5. 在第 2A 部分和 2B 部分中要求强制性治疗前和治疗中肿瘤活检的亚组中进入研究的患者必须具有适合活检的肿瘤并同意这些计划的活检程序。 如果在开始筛选活动之前获得治疗前和治疗中的活组织检查在医学上不可行以批准入组，则应联系申办者。

6. 年龄在 18 岁或以上 7. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 0 或 1。 8. 足够的骨髓功能（见附录 3），包括：

• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 大于或等于 1,500/mm3；
• 血小板大于或等于100,000/mm3；

• 血红蛋白大于或等于 9 g/dL。 9. 足够的肾功能，包括血清肌酐小于或等于 1.5 x 正常上限 (ULN) 或估计肌酐清除率大于或等于 60 mL/min，使用机构的方法标准计算。 在模棱两可的情况下，可以使用 24 小时尿液收集测试来更准确地估计肌酐清除率。 第 2 部分：血清肌酐小于或等于 3.0 x 正常上限。

  10. 足够的肝功能，包括：

• 总血清胆红素小于或等于 0.5 x ULN，除非患者已记录吉尔伯特综合征；
• 天冬氨酸和丙氨酸转氨酶（AST 和 ALT）小于或等于 2.5 x ULN 小于或等于 5.0 x ULN（如果肿瘤累及肝脏）；

• 碱性磷酸酶小于或等于 2.5 x ULN 小于或等于 5 x ULN（在骨转移的情况下）。

  11. 血清磷酸盐在正常范围内（如果异常，必须根据研究者的规定具有非临床意义，并在申办者同意后批准患者纳入。

  12.解决了任何先前治疗对基线严重程度或 CTCAE 1 级的急性影响，脱发和特定排除标准中列出的除外。

  13. 对于第 1A 部分单一疗法剂量递增：筛选时血清妊娠试验（对于有生育能力的女性）呈阴性。

  14. 对于第 1A 部分单药治疗剂量递增：无生育能力的女性患者必须至少满足以下标准之一：

• 达到绝经后状态，定义如下：至少连续 12 个月停止正常月经，没有其他病理或生理原因；并且必须具有确认绝经后状态的血清促卵泡激素水平；
• 已接受记录在案的子宫切除术和/或双侧卵巢切除术；

• 有医学证实的卵巢功能衰竭。 所有其他女性患者（包括输卵管结扎的女性患者）都被认为具有生育潜力。

  15. 个人签署并注明日期的知情同意书的证据，表明患者已被告知研究的所有相关方面。

  16.愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他程序。

排除标准

具有下列任何特征/病症的患者将不包括在研究中：

任何实验室都可以重复进行确认。 只有需要确认的实验室结果必须重复，而不是整个面板。

1. 对于第 1B 部分，在首次给药前 24 天内正在接受或之前接受过恩杂鲁胺治疗

   对于 2A 和 2B：

   • 前列腺癌多西他赛以外的既往化疗，雌莫司汀除外，3 年前完成的辅助/新辅助治疗；
   • 从之前的化疗、免疫疗法、放疗或手术治疗到研究入组时间不到 28 天。
2. 中枢神经系统 (CNS) 转移、癌性脑膜炎或软脑膜疾病，如基线脑部 MRI（或 CT 对比，如果 MRI 有医学禁忌症）、临床症状、脑水肿和/或进行性生长。 如果造影剂在医学上是禁忌的，则可以进行非造影剂 CT 扫描。
3. 有中枢神经系统转移或脊髓受压病史的患者。
4. CT 扫描或 MRI 证实的基线肝转移可能有出血风险，例如大于 1 厘米的转移，
5. 晚期/转移性、有症状、内脏扩散的患者，短期内有发生危及生命的并发症的风险（包括大量不受控制的积液 [胸膜、心包、腹膜]、肺淋巴管炎和超过 50% 的肝脏受累的患者）。 注意：允许留置导尿管引流，或要求引流频率不超过每月一次的患者。
6. 进入研究前 3 年内的任何其他活动性恶性肿瘤，除了充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，或原位癌。
7. 具有临床显着肿瘤出血（术后出血除外）、凝血病或动静脉畸形 (AVM) 或中枢神经系统、肝脏、肺或身体其他主要器官的动脉瘤病史的患者。 已知患有 Osler-Weber-Rendu 病、A 型血友病、B 型血友病（圣诞节病）、Von Willibrand 病、因子 13 缺乏症和因子 7 缺乏症、因子 8 和 7 抗体、其他出血素质史和 INR 值异常的患者。
8. 肿瘤压迫或侵入主要血管或肿瘤空洞的证据，研究者认为可能会出血。
9. 首次给药前 4 周内进行过大手术。
10. 先前的器官移植包括心脏和同种异体干细胞移植。
11. 进入研究前 4 周内接受过放射治疗。 注意：接受放射治疗的患者必须已经从任何可逆的副作用（例如恶心和呕吐）中恢复过来。
12. 最后一次抗癌治疗，包括在研究开始前 28 天内（或 5 个半衰期，以较短者为准）的研究药物，不包括激素治疗。

13. 活动性且有临床意义的细菌、真菌或病毒感染，包括已知的乙型肝炎病毒 (HBV)、已知的丙型肝炎病毒 (HCV)、已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病。 在模棱两可的情况下，血清学呈阳性，如果满足其他进入标准，那些病毒载量呈阴性的患者可能符合条件。 注意：可以根据具体情况与申办者讨论纳入控制良好的 HIV、HBV 或 HCV 患者。

    • COVID-19/SARS-CoV2：请参阅附录 8 了解更多信息。

14. 过去 6 个月内有以下任何一项：心肌梗塞、先天性长 QT 综合征、尖端扭转型室性心动过速、心律失常（包括持续性室性心动过速和心室颤动）、右束支传导阻滞和左前半传导阻滞（双分支传导阻滞）、不稳定型心绞痛、冠脉/外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III 级或 IV 级）、脑血管意外、短暂性脑缺血发作或有症状的肺栓塞；深静脉血栓形成（DVT）；动脉闭塞性疾病；国家癌症研究所 (NCI) CTCAE 2 级或更高级别的持续性心律失常，不受控制的任何级别的心房颤动，或筛查时 QTcF 间期大于 470 毫秒。 注意：安装心律装置/起搏器并导致 QTcF 大于 470 毫秒的情况除外。
15. 在整个研究期间和最后一次研究治疗剂量后至少 28 天使用肝素、低分子肝素、维生素 K 拮抗剂、抗血小板药物或 Xa 因子抑制剂进行抗凝治疗。 （如果在试验中有医学上的抗凝治疗指征，患者应停止使用 PF-06952229 进行治疗。 对于需要临时抗凝治疗的患者，在与申办方讨论后可能允许恢复 PF-06952229 治疗。 在任何其他情况下，应永久停止研究治疗，患者应进入试验的随访部分。）
16. 中度或重度心脏瓣膜功能缺陷，包括中度或重度瓣膜狭窄或反流。
17. 室间隔动脉瘤、其他心脏动脉瘤或任何大血管动脉瘤的证据或病史。
18. 基线时 3 级或更高级别的心肌肌钙蛋白 I。
19. 左心室射血分数 (LVEF) 小于或等于 50% 或明显的瓣膜反流。
20. 无法通过药物控制的高血压（尽管进行了最佳药物治疗仍大于 150/90 mmHg）或需要超过 2 种药物才能充分控制。
21. 有临床意义的非愈合或愈合伤口。
22. 对于进入与恩杂鲁胺组合的患者，除儿童期孤立性热性惊厥外，还有癫痫发作史。
23. 少于6个月前有脑血管意外或短暂性脑缺血发作史。
24. 已知或怀疑对 PF 06952229 或恩杂鲁胺的活性成分/赋形剂过敏。
25. 其他急性或慢性医学或精神疾病，包括最近（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究产品管理相关的风险或可能干扰研究结果的解释，以及，根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。
26. 直接参与研究开展的研究者现场工作人员及其家属、研究者在其他方面监督的现场工作人员，或者直接参与研究开展的辉瑞员工患者，包括他们的家属。
27. 对于第 1A 部分单药治疗剂量递增：孕妇患者；哺乳期女性患者；在研究期间和最后一次研究药物给药后至少 28 天内，不愿或不能使用本方案中概述的 2 种高效避孕方法的生育能力男性患者和有生育能力的女性患者。
28. 对于第 1B 部分联合剂量递增、第 2A 部分单药治疗扩展和第 2B 部分联合剂量扩展：生育能力强的男性患者和有生育能力的女性伴侣不愿意或不能在治疗期间使用本方案中概述的 2 种高效避孕方法研究以及单药治疗最后一次给药后至少 28 天（第 2A 部分）或联合治疗最后一次给药后至少 3 个月（第 1B 部分和第 2B 部分）。

29. 无法服用或吸收研究药物，包括但不限于：

    • 活动性炎症性胃肠(GI) 疾病、已知的憩室病或既往胃切除术或腰带手术史。 可能会显着改变 PF 06952229 吸收的胃肠道功能受损或胃肠道疾病，例如可能导致肠盲环的胃肠道手术史和具有临床显着胃轻瘫、短肠综合征、未解决的恶心、呕吐、活动性肠炎的患者CTCAE 等级大于 1 的疾病或腹泻。

30. 当前使用或预期需要已知强效和中效 CYP3A4/5 抑制剂的食物或药物，包括在研究产品首次给药前 10 天内或 CYP3A4/5 抑制剂的 5 个半衰期（以较长者为准）内给药。
31. 当前使用或预期需要已知强效和中效 CYP3A4/5 诱导剂的药物，包括在研究药物首次给药前 10 天或 CYP3A4/5 诱导剂的 5 个半衰期（以较长者为准）内给药（见第5.7).
32. 在进入研究前不到 14 天开始使用双膦酸盐或批准的核因子 kappa B 配体受体激活剂 (RANK L) 靶向药物（例如狄诺塞麦），除非与医学监测员达成协议。
33. 活动的、已知的疑似自身免疫性疾病，包括炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）、类风湿性关节炎、系统性进行性硬化症、系统性红斑狼疮 (SLE)、自身免疫性血管炎（例如韦格纳肉芽肿病）、中枢神经系统或运动神经病被认为是自身免疫起源（例如，Gullian Barre 综合征、重症肌无力、多发性硬化症）。