PF-06952229 Behandlung bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Für Teil 1A: Histologische oder zytologische Diagnose eines soliden Tumors, der fortgeschritten/metastasiert ist, Patienten, die eine Standardbehandlung nicht vertragen, resistent gegen eine Standardtherapie sind oder für die keine Standardtherapie für die folgenden Tumorarten verfügbar ist:

   Brustkrebs; Prostatakrebs (mCRPC-Testosteron unter 50 ng/dl); Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich; Melanom; Mesotheliom; Bauchspeicheldrüsenkrebs; Darmkrebs; Nierenzellkarzinom; Hepatozellulärer Krebs.

2. Für Teil 1B:

   • Histologische oder zytologische Diagnose von mCRPC 3 Teil 2A und Teil 2B:
   • Histologisch oder zytologisch bestätigte metastatische Erkrankung des Prostataadenokarzinoms.
   • Effektive Kastration mit Serumtestosteronspiegeln von 0,5 ng/ml (1,7 nmol/L).
   • 3 oder mehr Zyklen vorheriger Docetaxel-Therapie (vor oder nach Abirateron) erhalten haben.
   • Parkinson-Krankheit während der Behandlung mit Abirateronacetat innerhalb von 12 Monaten nach Beginn der Abirateron-Behandlung.

   • Progressive Erkrankung (PD) durch:

     1. Fortschreiten der messbaren Krankheit gemäß RECIST 1.1-Kriterien. Bei einem Patienten mit messbarer Erkrankung muss mindestens eine Läsion vorhanden sein, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann. Jede Läsion muss mindestens 10 mm groß sein, wenn sie mittels Computertomographie (CT) (CT-Scandicke nicht größer als 5 mm) oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemessen wird. Die Lymphknoten sollten in der kurzen Achse mindestens 15 mm lang sein. Gemäß der PCWG2-Definition gilt: Wenn Lymphknotenmetastasen der einzige Hinweis auf eine Metastasierung sind, müssen diese einen Durchmesser von mindestens 20 mm haben, gemessen mittels Spiral-CT oder MRT. Zuvor bestrahlte Läsionen, primäre Prostataläsionen und Knochenläsionen gelten als nicht messbare Krankheit oder
     2. Auftreten von 2 oder mehr neuen Knochenläsionen (PCWG2). Sie müssen bei unklaren Ergebnissen durch andere bildgebende Verfahren (CT; MRT) bestätigt werden, oder
     3. Ein steigender PSA-Wert ist definiert (PCWG2) als mindestens zwei aufeinanderfolgende, zu dokumentierende Anstiege des PSA-Werts über einen Referenzwert (Maßnahme 1) im Abstand von mindestens einer Woche. • Eine vorherige Behandlung mit Abirateronacetat muss mindestens 2 Wochen vor der Studienbehandlung abgesetzt werden.

4. Die Patienten müssen kürzlich archiviertes Tumorgewebe erhalten haben, das dem Sponsor zur Verfügung gestellt werden kann (mit Ausnahme von Teil 2A – Erweiterung der Monotherapiedosis). Patienten, die in Teil 1 und Teil 2 aufgenommen wurden, sollten Zugang zu ihrem archivierten, formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Material haben, das innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening gesammelt wurde und einen Tumor enthält, der von diagnostischer Qualität ist und für die diagnostizierte Malignität repräsentativ ist, oder, wann immer möglich, einer Einwilligung zustimmen Biopsie während des Screenings. Der Sponsor sollte kontaktiert werden, wenn die Entnahme einer neuen Biopsie für die Zulassung zur Einschreibung medizinisch nicht machbar ist, bevor mit Screening-Aktivitäten begonnen wird.

5. Patienten, die an der Studie in der/den Untergruppe(n) teilnehmen, die vor und während der Behandlung obligatorische Tumorbiopsien in Teil 2A und 2B erfordern, müssen einen Tumor haben, der für eine Biopsie geeignet ist, und müssen diesen geplanten Biopsieverfahren zustimmen. Der Sponsor sollte vor Beginn der Screening-Aktivitäten kontaktiert werden, wenn die Entnahme einer Biopsie vor der Behandlung und während der Behandlung medizinisch nicht machbar ist, um eine Genehmigung zur Einschreibung zu erhalten.

6. Alter 18 Jahre oder älter 7. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1. 8. Angemessene Knochenmarksfunktion (siehe Anhang 3), einschließlich:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1.500/mm3;
• Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mm3;

• Hämoglobin größer oder gleich 9 g/dl. 9. Angemessene Nierenfunktion, einschließlich Serumkreatinin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder geschätzte Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min, berechnet unter Verwendung des Methodenstandards für die Einrichtung. In unklaren Fällen kann ein 24-Stunden-Urintest verwendet werden, um die Kreatinin-Clearance genauer abzuschätzen. In Teil 2: Serumkreatinin von weniger als oder gleich dem 3,0-fachen der Obergrenze des Normalwerts.

  10. Angemessene Leberfunktion, einschließlich:

• Gesamtserumbilirubin kleiner oder gleich 0,5 x ULN, es sei denn, der Patient hat ein Gilbert-Syndrom dokumentiert;
• Aspartat- und Alanin-Aminotransferase (AST und ALT) kleiner oder gleich 2,5 x ULN, kleiner oder gleich 5,0 x ULN, wenn eine Leberbeteiligung durch den Tumor vorliegt;

• Alkalische Phosphatase kleiner oder gleich 2,5 x ULN (kleiner oder gleich 5 x ULN im Falle einer Knochenmetastasierung).

  11. Serumphosphat im normalen Bereich (falls abnormal, muss laut Prüfarzt und Genehmigung zur Patientenaufnahme nach Zustimmung des Sponsors nicht klinisch signifikant sein).

  12. Behobene akute Auswirkungen einer vorherigen Therapie auf den Ausgangsschweregrad oder CTCAE-Grad 1, mit Ausnahme von Alopezie und den in den spezifischen Ausschlusskriterien aufgeführten.

  13. Für Teil 1A-Monotherapie-Dosiserhöhung: Serumschwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter) beim Screening negativ.

  14. Für Teil 1A Monotherapie-Dosiserhöhung: Patientinnen im nicht gebärfähigen Alter müssen mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

• Erreichter postmenopausaler Status, definiert wie folgt: Ausbleiben der regulären Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache; und muss einen Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons aufweisen, der den postmenopausalen Zustand bestätigt;
• sich einer dokumentierten Hysterektomie und/oder bilateralen Oophorektomie unterzogen haben;

• Sie haben ein medizinisch bestätigtes Eierstockversagen. Alle anderen Patientinnen (einschließlich Patientinnen mit Tubenligaturen) gelten als gebärfähig.

  15. Nachweis einer persönlich unterzeichneten und datierten Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.

  16. Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Verfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien

Patienten mit einem der unten aufgeführten Merkmale/Beschwerden werden nicht in die Studie aufgenommen:

Alle Labore können zur Bestätigung wiederholt werden. Es muss nur das zu bestätigende Laborergebnis wiederholt werden, nicht das gesamte Panel.

1. Für Teil 1B aktuelle oder vorherige Behandlung mit Enzalutamid innerhalb von 24 Tagen vor der ersten Dosis

   Für 2A und 2B:

   • Vorherige Chemotherapie außer Docetaxel gegen Prostatakrebs, außer Estramustin, adjuvante/neoadjuvante Behandlung, die vor mehr als 3 Jahren abgeschlossen wurde;
   • Von der vorherigen Behandlung mit Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder Operation bis zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung vergingen weniger als 28 Tage.
2. Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), karzinomatöse Meningitis oder leptomeningeale Erkrankung, wie durch MRT des Gehirns zu Beginn (oder CT mit Kontrastmittel, wenn MRT medizinisch kontraindiziert ist), klinische Symptome, Hirnödem und/oder fortschreitendes Wachstum angezeigt. Wenn ein Kontrastmittel medizinisch kontraindiziert ist, kann ein CT-Scan ohne Kontrastmittel durchgeführt werden.
3. Patienten mit ZNS-Metastasen oder Nabelschnurkompression in der Vorgeschichte.
4. Lebermetastasen zu Studienbeginn, nachgewiesen durch CT-Scan oder MRT, bei denen ein Blutungsrisiko besteht, beispielsweise solche, die größer als 1 cm sind,
5. Patienten mit fortgeschrittener/metastasierter, symptomatischer, viszeraler Ausbreitung, bei denen kurzfristig das Risiko lebensbedrohlicher Komplikationen besteht (einschließlich Patienten mit massiven unkontrollierten Ergüssen [Pleura-, Perikard-, Peritonealerguss], pulmonaler Lymphangitis und über 50 % Leberbeteiligung). Hinweis: Zugelassen werden Patienten mit einem Dauerkatheter zur Drainage oder einem Bedarf an einer Drainage nicht häufiger als monatlich.
6. Jede andere aktive bösartige Erkrankung innerhalb von 3 Jahren vor Studienbeginn, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ.
7. Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Tumorblutungen (mit Ausnahme von Blutungen im postoperativen Umfeld), Koagulopathie oder arteriovenösen Malformationen (AVM) oder Aneurysmen im ZNS, in der Leber, in der Lunge oder in anderen wichtigen Organen des Körpers. Patienten mit bekannter Osler-Weber-Rendu-Krankheit, Hämophilie A, Hämophilie B (Weihnachtskrankheit), Von-Willibrand-Krankheit, Faktor-13-Mangel und Faktor-7-Mangel, Antikörpern gegen die Faktoren 8 und 7, anderen Blutungsdiathesen in der Vorgeschichte und abnormalen INR-Werten.
8. Hinweise auf einen Tumor, der große Blutgefäße komprimiert oder in diese eindringt, oder auf eine Tumorkavitation, die nach Ansicht des Untersuchers wahrscheinlich zu Blutungen führt.
9. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
10. Vorherige Organtransplantation einschließlich Herz- und allogener Stammzelltransplantation.
11. Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn. Hinweis: Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen sich von etwaigen reversiblen Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen erholt haben.
12. Letzte Krebstherapie einschließlich Prüfpräparat(en) innerhalb von 28 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor Studienbeginn, ausgenommen Hormontherapie.

13. Aktive und klinisch signifikante bakterielle, pilzliche oder virale Infektion, einschließlich bekannter Hepatitis-B-Viren (HBV), bekannter Hepatitis-C-Viren (HCV), bekannter humaner Immundefizienzviren (HIV) oder Erkrankungen im Zusammenhang mit dem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS). In zweifelhaften Fällen mit positiver Serologie sind möglicherweise Patienten mit einer negativen Viruslast förderfähig, sofern die anderen Zulassungskriterien erfüllt sind. Hinweis: Die Einbeziehung von Patienten mit gut kontrolliertem HIV, HBV oder HCV kann im Einzelfall mit dem Sponsor besprochen werden.

    • COVID-19/SARS-CoV2: Weitere Informationen finden Sie in Anhang 8.

14. Eines der folgenden Ereignisse in den letzten 6 Monaten: Myokardinfarkt, angeborenes langes QT-Syndrom, Torsades de pointes, Arrhythmien (einschließlich anhaltender ventrikulärer Tachyarrhythmie und Kammerflimmern), Rechtsschenkelblock und linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block), instabile Angina pectoris, Koronararterien /Bypass-Transplantation der peripheren Arterie, symptomatische Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV der New York Heart Association), zerebrovaskulärer Unfall, vorübergehender ischämischer Anfall oder symptomatische Lungenembolie; tiefe Venenthrombose (TVT); arterielle Verschlusskrankheit; Anhaltende Herzrhythmusstörungen des National Cancer Institute (NCI) CTCAE Grad 2 oder höher, unkontrolliertes Vorhofflimmern jeglichen Grades oder ein QTcF-Intervall von mehr als 470 ms beim Screening. Hinweis: Es gibt eine Ausnahme, wenn ein Herzrhythmusgerät/Herzschrittmacher eingesetzt wird und dies zu einem QTcF von mehr als 470 ms führt.
15. Antikoagulationstherapie mit Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Vitamin-K-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmern oder Faktor-Xa-Inhibitoren während der gesamten Studie und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. (Wenn in der Studie eine Antikoagulationstherapie medizinisch indiziert ist, sollten Patienten die Behandlung mit PF-06952229 abbrechen. Für diejenigen, die eine vorübergehende gerinnungshemmende Therapie benötigen, kann die Wiederaufnahme der PF-06952229-Behandlung nach Rücksprache mit dem Sponsor gestattet werden. In allen anderen Fällen sollte die Studienbehandlung endgültig abgebrochen werden und der Patient sollte in den Nachbeobachtungsteil der Studie eintreten.)
16. Mittelschwerer oder schwerer Herzklappenfunktionsfehler, einschließlich mittelschwerer oder schwerer Klappenstenose oder -insuffizienz.
17. Anzeichen oder Vorgeschichte eines Septumaneurysmas, eines anderen Herzaneurysmas oder eines Aneurysmas der großen Gefäße.
18. Herztroponin I Grad 3 oder höher zu Studienbeginn.
19. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von weniger als oder gleich 50 % oder erhebliche Herzklappeninsuffizienz.
20. Bluthochdruck, der nicht medikamentös kontrolliert werden kann (mehr als 150/90 mmHg trotz optimaler medizinischer Therapie) oder der mehr als 2 Medikamente zur ausreichenden Kontrolle erfordert.
21. Klinisch signifikante nicht heilende oder heilende Wunden.
22. Bei Patienten, die in den Kombinationsarm mit Enzalutamid eintreten, sind in der Vorgeschichte andere Anfälle als isolierte Fieberkrämpfe im Kindesalter aufgetreten.
23. Hat in der Vorgeschichte einen zerebrovaskulären Unfall oder eine transitorische ischämische Attacke, die weniger als 6 Monate zurückliegt.
24. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff/Hilfsstoff von PF 06952229 oder Enzalutamid.
25. Andere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Selbstmordgedanken oder -verhaltens oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Prüfpräparaten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation von Studienergebnissen beeinträchtigen können und, Nach Einschätzung des Prüfarztes würde der Patient für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet sein.
26. Mitarbeiter des Prüfzentrums, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind, und deren Familienangehörige, Mitarbeiter des Prüfzentrums, die anderweitig vom Prüfarzt beaufsichtigt werden, oder Patienten, die Mitarbeiter von Pfizer sind, einschließlich ihrer Familienangehörigen, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind.
27. Für Teil 1A Monotherapie-Dosiseskalation: Schwangere Patientinnen; stillende Patientinnen; fruchtbare männliche Patienten und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder in der Lage sind, zwei hochwirksame Verhütungsmethoden, wie in diesem Protokoll beschrieben, für die Dauer der Studie und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats anzuwenden.
28. Für Teil 1B Kombinationsdosiserhöhung, Teil 2A Monotherapieerweiterung und Teil 2B Kombinationsdosiserweiterung: fruchtbare männliche Patienten und weibliche Partner im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder in der Lage sind, zwei hochwirksame Verhütungsmethoden, wie in diesem Protokoll beschrieben, für die Dauer von anzuwenden der Studie und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis bei Monotherapie (Teil 2A) oder für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis bei Kombinationstherapie (Teil 1B und Teil 2B).

29. Unfähigkeit, das Studienmedikament zu konsumieren oder aufzunehmen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Aktive entzündliche Magen-Darm-Erkrankung, bekannte Divertikelerkrankung oder frühere Magenresektion oder Beckenbandoperation. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Absorption von PF 06952229 erheblich verändern kann, wie z. B. eine gastrointestinale Operation in der Vorgeschichte, die zu blinden Darmschleifen und bei Patienten mit klinisch signifikanter Gastroparese, Kurzdarmsyndrom, ungelöster Übelkeit, Erbrechen und aktiver Darmentzündung führen kann Erkrankung oder Durchfall mit einem CTCAE-Grad größer als 1.

30. Derzeitige Verwendung oder voraussichtlicher Bedarf an Nahrungsmitteln oder Medikamenten, die bekanntermaßen starke und mäßige CYP3A4/5-Inhibitoren sind, einschließlich deren Verabreichung innerhalb von 10 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des CYP3A4/5-Inhibitors, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.
31. Derzeitige Verwendung oder erwarteter Bedarf an Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke und mäßige CYP3A4/5-Induktoren sind, einschließlich ihrer Verabreichung innerhalb von 10 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des CYP3A4/5-Induktors, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis des Prüfpräparats (siehe Abschnitt 5.7).
32. Weniger als 14 Tage vor Studienbeginn mit Bisphosphonaten oder zugelassenen Rezeptoraktivatoren des Kernfaktor-Kappa-B-Liganden (RANK L) gezielten Wirkstoffen begonnen haben (z. B. Denosumab), es sei denn, es besteht eine Vereinbarung mit dem medizinischen Monitor.
33. Aktive, bekannte vermutete Autoimmunerkrankungen einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), rheumatoider Arthritis, systemischer progressiver Sklerose, systemischem Lupus erythematodes (SLE), Autoimmunvaskulitis (z. B. Wegener-Granulomatose), ZNS oder motorischer Neuropathie werden in Betracht gezogen autoimmunen Ursprungs (z. B. Gullian-Barre-Syndrom, Myasthenia gravis, Multiple Sklerose).