PF-06952229 Behandling hos vuxna patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. För del 1A: Histologisk eller cytologisk diagnos av en solid tumör som är avancerad/metastaserande, patienter är intoleranta mot standardbehandling, resistenta mot standardterapi eller för vilka ingen standardterapi är tillgänglig för följande tumörtyper:

   Bröstcancer; Prostatacancer (mCRPC testosteron mindre än 50 ng/dL); Skivepitelcancer i huvud och nacke; Melanom; Mesoteliom; Bukspottskörtelcancer; Kolorektal cancer; Njurcellscancer; Hepatocellulär cancer.

2. För del 1B:

   • histologisk eller cytologisk diagnos av mCRPC 3 del 2A och del 2B:
   • Histologiskt eller cytologiskt bekräftad prostataadenokarcinom metastatisk sjukdom.
   • Effektiv kastrering med serumtestosteronnivåer 0,5 ng/ml (1,7 nmol/L).
   • Efter att ha fått 3 eller fler cykler av tidigare docetaxelbehandling (före eller efter abirateron).
   • Att ha PD medan du får abirateronacetat inom 12 månader efter påbörjad abirateronbehandling.

   • Progressiv sjukdom (PD) av:

     1. Progression i mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier. Patient med mätbar sjukdom måste ha minst 1 lesion som kan mätas exakt i minst 1 dimension (längsta diameter som ska registreras). Varje lesion måste vara minst 10 mm mätt med datortomografi (CT) (CT-skanningstjocklek inte större än 5 mm) eller magnetisk resonanstomografi (MRT). Lymfkörtlar bör vara större än eller lika med 15 mm i kortaxel. Enligt definitionen i PCWG2, om lymfkörtelmetastas är det enda beviset på metastas, måste den vara större än eller lika med 20 mm i diameter när den mäts med spiral-CT eller MRI. Tidigare bestrålade lesioner, primär prostata lesioner och benskador kommer att betraktas som icke-mätbar sjukdom, eller
     2. Uppkomst av 2 eller fler nya benskador (PCWG2). De måste bekräftas med andra bildbehandlingsmetoder (CT; MRT) om resultaten är tvetydiga, eller
     3. Stigande PSA definieras (PCWG2) som minst 2 på varandra följande ökningar av PSA som ska dokumenteras över ett referensvärde (åtgärd 1) taget med minst 1 veckas mellanrum. • Tidigare abirateronacetat måste stoppas minst 2 veckor före studiebehandlingen.

4. Patienter måste nyligen ha erhållit arkiverad tumörvävnad tillgänglig för inlämning till sponsorn (förutom del 2A - monoterapidosexpansion). Patienter som är inskrivna i del 1 och del 2 bör ha tillgång till sitt arkiverade formalinfixerade paraffininbäddade material, insamlat inom 6 månader efter screening, innehållande tumör som är av diagnostisk kvalitet och representativ för deras diagnostiserade malignitet eller, när så är möjligt, samtycke till att genomgå en biopsi under screening. Sponsorn bör kontaktas om det inte är medicinskt möjligt att få en ny biopsi för godkännande för registrering, innan screeningaktiviteter påbörjas.

5. Patienter som går in i studien i den eller de undergrupper som kräver obligatoriska tumörbiopsier före och under behandling i del 2A och 2B måste ha en tumör som är mottaglig för biopsi och samtycka till dessa planerade biopsiprocedurer. Sponsorn bör kontaktas om det inte är medicinskt möjligt att erhålla en förbehandling och på behandlingsbiopsier för godkännande för registrering, innan screeningaktiviteter påbörjas.

6. Ålder 18 år eller äldre 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0 eller 1. 8. Adekvat benmärgsfunktion (se bilaga 3), inklusive:

• Absolut neutrofilantal (ANC) större än eller lika med 1 500/mm3;
• Blodplättar större än eller lika med 100 000/mm3;

• Hemoglobin större än eller lika med 9 g/dL. 9. Adekvat njurfunktion, inklusive serumkreatinin mindre än eller lika med 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller uppskattat kreatininclearance större än eller lika med 60 ml/min beräknat med hjälp av metodstandarden för institutionen. I tvetydiga fall kan ett 24-timmars urinuppsamlingstest användas för att uppskatta kreatininclearance mer exakt. I del 2: Serumkreatinin på mindre än eller lika med 3,0 x den övre normalgränsen.

  10. Adekvat leverfunktion, inklusive:

• Totalt serumbilirubin mindre än eller lika med 0,5 x ULN om inte patienten har dokumenterat Gilberts syndrom;
• Aspartat- och alaninaminotransferas (AST och ALAT) mindre än eller lika med 2,5 x ULN mindre än eller lika med 5,0 x ULN om det finns leverinblandning av tumören;

• Alkaliskt fosfatas mindre än eller lika med 2,5 x ULN mindre än eller lika med 5 x ULN vid benmetastaser).

  11. Serumfosfat inom normalområdet (om onormalt måste vara icke-kliniskt signifikant enligt utredaren och godkännande för patientinkludering efter överenskommelse från sponsor.

  12. Åtgärdade akuta effekter av någon tidigare behandling till baslinjesvårighet eller CTCAE Grad 1 förutom alopeci och de som anges i de specifika uteslutningskriterierna.

  13. För del 1A monoterapi dosökning: serumgraviditetstest (för kvinnor i fertil ålder) negativt vid screening.

  14. För dosökning i del 1A monoterapi: kvinnliga patienter som inte är fertila måste uppfylla minst ett av följande kriterier:

• Uppnådd postmenopausal status, definierad enligt följande: upphörande av regelbunden menstruation under minst 12 månader i följd utan alternativ patologisk eller fysiologisk orsak; och måste ha en serumfollikelstimulerande hormonnivå som bekräftar det postmenopausala tillståndet;
• Har genomgått en dokumenterad hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi;

• Har medicinskt bekräftad äggstockssvikt. Alla andra kvinnliga patienter (inklusive kvinnliga patienter med tubal ligering) anses vara i fertil ålder.

  15. Bevis på ett personligt undertecknat och daterat informerat samtyckesdokument som indikerar att patienten har informerats om alla relevanta aspekter av studien.

  16. Villig och kapabel att följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra procedurer.

Exklusions kriterier

Patienter med någon av de egenskaper/tillstånd som anges nedan kommer inte att inkluderas i studien:

Alla laborationer kan upprepas för bekräftelse. Endast det labbresultat som kräver bekräftelse måste upprepas, inte hela panelen.

1. För Del 1B nuvarande eller tidigare behandling med enzalutamid inom 24 dagar före första dosen

   För 2A och 2B:

   • Tidigare kemoterapi annan än docetaxel för prostatacancer, förutom estramustin, adjuvant/neoadjuvant behandling avslutad för mer än 3 år sedan;
   • Mindre än 28 dagar förflutit från tidigare behandling med kemoterapi, immunterapi, strålbehandling eller kirurgi till tidpunkten för studieregistreringen.
2. Metastaser i centrala nervsystemet (CNS), karcinomatös meningit eller leptomeningeal sjukdom som indikeras av baslinje-MRT i hjärnan (eller CT med kontrast om MRT är medicinskt kontraindicerat), kliniska symtom, cerebralt ödem och/eller progressiv tillväxt. Om kontrast är medicinskt kontraindicerat, kan en icke-kontrast CT-skanning utföras.
3. Patienter med en historia av CNS-metastaser eller sladdkompression.
4. Levermetastaser vid baslinjen, vilket framgår av datortomografi eller MRI som kan ha risk för blödning, såsom de som är större än 1 cm,
5. Patienter med avancerad/metastatisk, symptomatisk, visceral spridning, som löper risk för livshotande komplikationer på kort sikt (inklusive patienter med massiva okontrollerade utgjutningar [pleural, perikardiell, peritoneal], pulmonell lymfangit och över 50 % leverpåverkan). Obs: Patienter med innestående kateter för dränering eller krav på dränering inte oftare än en gång i månaden kommer att tillåtas.
6. Alla andra aktiva maligniteter inom 3 år före studiestart, förutom adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer eller carcinom in situ.
7. Patienter med en anamnes på kliniskt signifikanta tumörblödningar (förutom blödning i en postoperativ miljö), koagulopati eller arteriovenösa missbildningar (AVM) eller aneurysm i CNS, lever, lunga eller andra större organ i kroppen. Patienter med känd Osler-Weber-Rendu sjukdom, hemofili A, hemofili B (julsjuka), von Willibrands sjukdom, faktor 13-brist och faktor 7-brist, antikroppar mot faktor 8 och 7, anamnes på andra blödningsdiateser och onormala INR-värden.
8. Bevis på en tumör som komprimerar eller invaderar stora blodkärl eller tumörkavitation som enligt utredaren sannolikt kommer att blöda.
9. Större operation inom 4 veckor före första dosen.
10. Tidigare organtransplantation inklusive hjärt- och allogen stamcellstransplantation.
11. Strålbehandling inom 4 veckor före studiestart. Obs: Patienter som har fått strålbehandling måste ha återhämtat sig från eventuella reversibla biverkningar, såsom illamående och kräkningar.
12. Sista anticancerterapi inklusive prövningsläkemedel inom 28 dagar (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är kortast) före studiestart, exklusive hormonbehandling.

13. Aktiv och kliniskt signifikant bakterie-, svamp- eller virusinfektion, inklusive känt hepatit B-virus (HBV), känt hepatit C-virus (HCV), känt humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) relaterad sjukdom. I tvetydiga fall, med positiv serologi, är de patienter med en negativ virusmängd potentiellt kvalificerade förutsatt att de andra inträdeskriterierna är uppfyllda. Obs: Inkludering av patienter med välkontrollerad HIV, HBV eller HCV kan diskuteras med sponsor från fall till fall.

    • COVID-19/SARS-CoV2: Se bilaga 8 för ytterligare information.

14. Något av följande under de senaste 6 månaderna: hjärtinfarkt, kongenitalt långt QT-syndrom, Torsades de pointes, arytmier (inklusive ihållande ventrikulär takyarytmi och ventrikelflimmer), höger grenblock och vänster främre hemiblock (bifascikulärt anginablock), instabilt ventrikulärt anginablock. /perifer artär bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV), cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack eller symptomatisk lungemboli; djup ventrombos (DVT); arteriell ocklusiv sjukdom; pågående hjärtrytmrubbningar av National Cancer Institute (NCI) CTCAE grad 2 eller högre, förmaksflimmer av vilken grad som helst som är okontrollerad eller QTcF-intervall större än 470 msek vid screening. Obs: Det finns ett undantag där en hjärtrytmenhet/pacemaker är monterad och resulterar i QTcF större än 470 msek.
15. Antikoagulationsbehandling med heparin, lågmolekylärt heparin, vitamin K-antagonister, trombocytdämpande medel eller faktor Xa-hämmare under hela studien och i minst 28 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. (Om antikoagulationsbehandling är medicinskt indicerad vid försök, bör patienter avbryta behandlingen med PF-06952229. För dem som behöver tillfällig antikoagulantbehandling kan återupptagande av PF-06952229-behandling tillåtas efter diskussion med sponsorn. I alla andra fall bör studiebehandlingen avbrytas permanent och patienten ska gå in i uppföljningsdelen av studien.)
16. Måttlig eller svår hjärtklafffunktionsdefekt inklusive måttlig eller svår klaffstenos eller uppstötningar.
17. Bevis eller historia av septumaneurysm, annat hjärtaneurysm eller något aneurysm i de större kärlen.
18. Grad 3 eller högre hjärttroponin I vid baslinjen.
19. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) på mindre än eller lika med 50 % eller signifikant klaffuppstötning.
20. Hypertoni som inte kan kontrolleras med mediciner (större än 150/90 mmHg trots optimal medicinsk behandling) eller som kräver mer än 2 mediciner för adekvat kontroll.
21. Kliniskt signifikanta icke-läkande eller läkande sår.
22. För patienter som går in i kombination med enzalutamidarm, anamnes på andra krampanfall än isolerade feberkramper i barndomen.
23. Har tidigare haft en cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack för mindre än 6 månader sedan.
24. Känd eller misstänkt överkänslighet mot aktiv ingrediens/hjälpämnen av PF 06952229 eller enzalutamid.
25. Andra akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd, inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar eller -beteende eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie.
26. Utredarplatspersonal som är direkt involverad i genomförandet av studien och deras familjemedlemmar, platspersonal som på annat sätt övervakas av utredaren, eller patienter som är Pfizer-anställda, inklusive deras familjemedlemmar, direkt involverade i genomförandet av studien.
27. För del 1A Monoterapi Doseskalering: Gravida kvinnliga patienter; ammande kvinnliga patienter; fertila manliga patienter och kvinnliga patienter i fertil ålder som är ovilliga eller oförmögna att använda 2 mycket effektiva preventivmetoder enligt beskrivningen i detta protokoll under hela studien och i minst 28 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten.
28. För del 1B Kombinationsdosupptrappning, Del 2A Monoterapiexpansion och Del 2B Kombinationsdosexpansion: fertila manliga patienter och kvinnliga partner i fertil ålder som är ovilliga eller oförmögna att använda 2 mycket effektiva preventivmetoder som beskrivs i detta protokoll under hela studien och i minst 28 dagar efter den sista dosen för monoterapi (del 2A) eller i minst 3 månader efter den sista dosen för kombinationsbehandling (del 1B och del 2B).

29. Oförmåga att konsumera eller absorbera studieläkemedlet, inklusive men inte begränsat till:

    • Aktiv inflammatorisk gastrointestinal (GI) sjukdom, känd divertikulär sjukdom eller tidigare gastrisk resektion eller knäbandskirurgi. Nedsatt mag-tarmfunktion eller GI-sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av PF 06952229, såsom GI-operation i anamnesen med kan resultera i blinda tarmslingor och patienter med kliniskt signifikant gastropares, korttarmssyndrom, olöst illamående, kräkningar, aktiv inflammatorisk tarm sjukdom eller diarré av CTCAE Grad större än 1.

30. Aktuell användning eller förväntat behov av mat eller läkemedel som är kända starka och måttliga CYP3A4/5-hämmare, inklusive administrering av dem inom 10 dagar eller 5 halveringstider av CYP3A4/5-hämmaren, beroende på vilket som är längre, före första dosen av prövningsprodukten.
31. Aktuell användning eller förväntat behov av läkemedel som är kända starka och måttliga CYP3A4/5-inducerare, inklusive deras administrering inom 10 dagar eller 5 halveringstider av CYP3A4/5-induceraren, beroende på vilket som är längre, före den första dosen av prövningsprodukten (se avsnitt 5.7).
32. Ha initierat bisfosfonater eller godkänd receptoraktivator av nukleär faktor kappa B-ligand (RANK L) riktade medel (till exempel denosumab) mindre än 14 dagar före studiestart, såvida det inte finns en överenskommelse med den medicinska monitorn.
33. Aktiva, kända misstänkta misstänkta autoimmuna sjukdomar inklusive inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom), reumatoid artrit, systemisk progressiv skleros, systemisk lupus erythematosus (SLE), autoimmun vaskulit (t.ex. Wegeners granulomatosis), CNS eller motorisk neuropati. av autoimmunt ursprung (t.ex. Gullian Barres syndrom, Myasthenia Gravis, multipel skleros).