PF-06952229 Tratamiento en pacientes adultos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Para la Parte 1A: Diagnóstico histológico o citológico de un tumor sólido avanzado/metastásico, los pacientes no toleran el tratamiento estándar, son resistentes a la terapia estándar o para los cuales no hay una terapia estándar disponible para los siguientes tipos de tumores:

   Cáncer de mama; Cáncer de próstata (mCRPC testosterona inferior a 50 ng/dL); Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello; Melanoma; mesotelioma; Cáncer de páncreas; Cáncer colonrectal; Carcinoma de células renales; Cáncer hepatocelular.

2. Para la Parte 1B:

   • diagnóstico histológico o citológico de mCRPC 3 Parte 2A y Parte 2B:
   • Enfermedad metastásica de adenocarcinoma de próstata confirmada histológica o citológicamente.
   • Castración efectiva con niveles séricos de testosterona de 0,5 ng/mL (1,7 nmol/L).
   • Haber recibido 3 o más ciclos de tratamiento previo con docetaxel (antes o después de abiraterona).
   • Tener EP mientras recibe acetato de abiraterona dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento con abiraterona.

   • Enfermedad progresiva (EP) por:

     1. Progresión de la enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1. El paciente con enfermedad medible debe tener al menos 1 lesión que se pueda medir con precisión en al menos 1 dimensión (diámetro más largo a registrar). Cada lesión debe tener al menos 10 mm cuando se mida por tomografía computarizada (TC) (grosor de la tomografía computarizada no mayor a 5 mm) o resonancia magnética nuclear (RMN). Los ganglios linfáticos deben ser mayores o iguales a 15 mm en el eje corto. Según lo definido por PCWG2, si la metástasis en los ganglios linfáticos es la única evidencia de metástasis, debe ser mayor o igual a 20 mm de diámetro cuando se mide mediante tomografía computarizada espiral o resonancia magnética. Se considerarán enfermedad no medible las lesiones previamente irradiadas, la lesión prostática primaria y las lesiones óseas, o
     2. Aparición de 2 o más lesiones óseas nuevas (PCWG2). Deben ser confirmados por otras modalidades de imagen (CT, MRI) si los resultados son ambiguos, o
     3. Aumento de PSA definido (PCWG2) como al menos 2 aumentos consecutivos en PSA documentados sobre un valor de referencia (medida 1) tomados con al menos 1 semana de diferencia. • El acetato de abiraterona anterior debe suspenderse al menos 2 semanas antes del tratamiento del estudio.

4. Los pacientes deben haber obtenido recientemente tejido tumoral de archivo disponible para enviarlo al patrocinador (excepto para la Parte 2A: expansión de la dosis de monoterapia). Los pacientes inscritos en la Parte 1 y la Parte 2 deben tener acceso a su material de archivo incluido en parafina fijado con formalina, recolectado dentro de los 6 meses posteriores a la selección, que contenga un tumor que sea de calidad diagnóstica y representativo de su malignidad diagnosticada o, cuando sea posible, dar su consentimiento para someterse a una biopsia durante la selección. Se debe contactar al patrocinador si obtener una nueva biopsia no es médicamente factible para aprobar la inscripción, antes de iniciar las actividades de detección.

5. Los pacientes que ingresan al estudio en los subgrupos que requieren biopsias tumorales obligatorias antes y durante el tratamiento en las Partes 2A y 2B deben tener un tumor susceptible de biopsia y dar su consentimiento para estos procedimientos de biopsia planificados. Se debe contactar al patrocinador si obtener un pretratamiento y biopsias durante el tratamiento no es médicamente factible para aprobar la inscripción, antes de iniciar las actividades de detección.

6. 18 años de edad o más 7. Estado funcional (PS) 0 o 1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 8. Función adecuada de la médula ósea (consulte el Apéndice 3), que incluye:

• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) mayor o igual a 1500/mm3;
• plaquetas mayores o iguales a 100.000/mm3;

• Hemoglobina mayor o igual a 9 g/dL. 9. Función renal adecuada, incluida la creatinina sérica inferior o igual a 1,5 veces el límite superior normal (LSN) o la depuración de creatinina estimada superior o igual a 60 ml/min, calculada utilizando el método estándar de la institución. En casos equívocos, se puede usar una prueba de recolección de orina de 24 horas para estimar la depuración de creatinina con mayor precisión. En la Parte 2: Creatinina sérica menor o igual a 3,0 x límite superior de lo normal.

  10. Función hepática adecuada, que incluye:

• Bilirrubina sérica total inferior o igual a 0,5 x ULN a menos que el paciente tenga síndrome de Gilbert documentado;
• Aspartato y alanina aminotransferasa (AST y ALT) menor o igual a 2,5 x ULN menor o igual a 5,0 x ULN si hay compromiso hepático por el tumor;

• Fosfatasa alcalina menor o igual a 2,5 x LSN menor o igual a 5 x LSN en caso de metástasis ósea).

  11. Fosfato sérico dentro del rango normal (si es anormal, debe ser clínicamente no significativo según el investigador y la aprobación para la inclusión del paciente después del acuerdo del patrocinador).

  12. Efectos agudos resueltos de cualquier terapia previa hasta la gravedad inicial o CTCAE Grado 1, excepto la alopecia y los enumerados en los criterios de exclusión específicos.

  13 Para el aumento de la dosis de monoterapia de la Parte 1A: prueba de embarazo en suero (para mujeres en edad fértil) negativa en la selección.

  14 Para el aumento de la dosis de monoterapia de la Parte 1A: las pacientes en edad fértil deben cumplir al menos 1 de los siguientes criterios:

• Estado posmenopáusico alcanzado, definido de la siguiente manera: cese de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos sin causa alternativa patológica o fisiológica; y debe tener un nivel sérico de hormona estimulante del folículo que confirme el estado posmenopáusico;
• Haberse sometido a una histerectomía documentada y/u ovariectomía bilateral;

• Tiene insuficiencia ovárica médicamente confirmada. Todas las demás pacientes (incluidas las pacientes con ligadura de trompas) se consideran en edad fértil.

  15. Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado personalmente y fechado que indique que el paciente ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.

  16. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos.

Criterio de exclusión

No se incluirán en el estudio pacientes con alguna de las características/condiciones enumeradas a continuación:

Cualquier laboratorio puede repetirse para confirmación. Solo se debe repetir el resultado de laboratorio que requiere confirmación, no todo el panel.

1. Para las Partes 1B, tratamiento actual o anterior con enzalutamida dentro de los 24 días anteriores a la primera dosis

   Para 2A y 2B:

   • Quimioterapia previa que no sea docetaxel para el cáncer de próstata, excepto estramustina, tratamiento adyuvante/neoadyuvante completado hace más de 3 años;
   • Han transcurrido menos de 28 días desde el tratamiento previo con quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o cirugía hasta el momento de la inscripción en el estudio.
2. Metástasis del Sistema Nervioso Central (SNC), meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeníngea según lo indique la resonancia magnética cerebral inicial (o tomografía computarizada con contraste si la resonancia magnética está médicamente contraindicada), síntomas clínicos, edema cerebral y/o crecimiento progresivo. Si el contraste está médicamente contraindicado, se puede realizar una tomografía computarizada sin contraste.
3. Pacientes con antecedentes de metástasis del SNC o compresión del cordón.
4. Metástasis hepáticas en la línea de base evidenciadas por tomografía computarizada o resonancia magnética que pueden tener riesgo de sangrado, como aquellas que miden más de 1 cm,
5. Pacientes con diseminación visceral, sintomática, avanzada/metastásica, que tienen riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo (incluidos pacientes con derrames masivos no controlados [pleural, pericárdico, peritoneal], linfangitis pulmonar y más del 50 % de compromiso hepático). Nota: Se permitirán pacientes con catéter permanente para drenaje o que requieran drenaje con una frecuencia no superior a una vez al mes.
6. Cualquier otra neoplasia maligna activa dentro de los 3 años anteriores al ingreso al estudio, excepto el cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, o el carcinoma in situ.
7. Pacientes con antecedentes de hemorragia tumoral clínicamente significativa (excepto hemorragia en un entorno posoperatorio), coagulopatía o malformaciones arteriovenosas (MAV) o aneurismas en el SNC, hígado, pulmón u otro órgano principal del cuerpo. Pacientes con enfermedad de Osler-Weber-Rendu conocida, hemofilia A, hemofilia B (enfermedad de Christmas), enfermedad de Von Willibrand, deficiencia del factor 13 y deficiencia del factor 7, anticuerpos contra los factores 8 y 7, antecedentes de otras diátesis hemorrágicas y valores anormales de INR.
8. Evidencia de un tumor que comprime o invade los principales vasos sanguíneos o cavitación tumoral que, en opinión del investigador, es probable que sangre.
9. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
10. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre y de corazón.
11. Radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio. Nota: Los pacientes que han recibido radioterapia deben haberse recuperado de cualquier efecto secundario reversible, como náuseas y vómitos.
12. Última terapia contra el cáncer, incluidos los fármacos en investigación, dentro de los 28 días (o 5 vidas medias, lo que sea más corto) antes del ingreso al estudio, excluyendo la terapia hormonal.

13. Infección bacteriana, fúngica o viral activa y clínicamente significativa, incluido el virus de la hepatitis B (VHB) conocido, el virus de la hepatitis C (VHC) conocido, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o enfermedades relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). En casos equívocos, con serología positiva, aquellos pacientes con carga viral negativa son potencialmente elegibles siempre que se cumplan los demás criterios de ingreso. Nota: La inclusión de pacientes con VIH, VHB o VHC bien controlados puede discutirse con el patrocinador caso por caso.

    • COVID-19/SARS-CoV2: Consulte el Apéndice 8 para obtener más información.

14. Cualquiera de los siguientes en los 6 meses anteriores: infarto de miocardio, síndrome de QT prolongado congénito, Torsades de pointes, arritmias (incluidas taquiarritmia ventricular sostenida y fibrilación ventricular), bloqueo de rama derecha y hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular), angina inestable, enfermedad coronaria /injerto de derivación de arteria periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la New York Heart Association), accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática; trombosis venosa profunda (TVP); enfermedad arterial oclusiva; arritmias cardíacas en curso del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) CTCAE Grado 2 o superior, fibrilación auricular de cualquier grado que no está controlada, o intervalo QTcF superior a 470 mseg en la selección. Nota: Existe una excepción en la que se coloca un dispositivo de ritmo cardíaco/marcapasos y el resultado es un QTcF superior a 470 mseg.
15. Terapia anticoagulante con heparina, heparina de bajo peso molecular, antagonistas de la vitamina K, agentes antiplaquetarios o inhibidores del factor Xa durante todo el estudio y durante al menos 28 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. (Si la terapia de anticoagulación está médicamente indicada en el ensayo, los pacientes deben suspender el tratamiento con PF-06952229. Para aquellos que requieran terapia anticoagulante temporal, se puede permitir la reanudación del tratamiento PF-06952229 después de discutirlo con el Patrocinador. En cualquier otro caso, el tratamiento del estudio debe suspenderse permanentemente y el paciente debe ingresar a la parte de seguimiento del ensayo).
16. Defecto moderado o grave de la función de las válvulas cardíacas, incluida la estenosis o la regurgitación de las válvulas moderadas o graves.
17. Evidencia o antecedentes de aneurisma septal, otro aneurisma cardíaco o cualquier aneurisma de los vasos principales.
18. Troponina cardíaca I de grado 3 o superior al inicio del estudio.
19. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) menor o igual al 50% o insuficiencia valvular significativa.
20. Hipertensión que no se puede controlar con medicamentos (superior a 150/90 mmHg a pesar de la terapia médica óptima) o que requiere más de 2 medicamentos para un control adecuado.
21. Heridas clínicamente significativas que no cicatrizan o cicatrizan.
22. Para los pacientes que ingresan al grupo de combinación con enzalutamida, antecedentes de convulsiones que no sean convulsiones febriles aisladas en la infancia.
23. Tiene antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio hace menos de 6 meses.
24. Hipersensibilidad conocida o sospechada al ingrediente activo/excipientes de PF 06952229 o enzalutamida.
25. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica, incluida la idea o el comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo, o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría al paciente inapropiado para participar en este estudio.
26. Miembros del personal del sitio del investigador directamente involucrados en la realización del estudio y sus familiares, miembros del personal del sitio supervisados ​​por el investigador o pacientes que son empleados de Pfizer, incluidos sus familiares, directamente involucrados en la realización del estudio.
27. Para aumento de dosis de monoterapia de la Parte 1A: Pacientes mujeres embarazadas; pacientes femeninas lactantes; Pacientes masculinos fértiles y pacientes femeninas en edad fértil que no quieran o no puedan usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos como se describe en este protocolo durante la duración del estudio y durante al menos 28 días después de la última dosis del producto en investigación.
28. Para la Parte 1B Aumento de dosis combinada, Parte 2A Expansión de monoterapia y Parte 2B Expansión de dosis combinada: pacientes fértiles masculinos y parejas femeninas en edad fértil que no deseen o no puedan usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos como se describe en este protocolo durante la duración de el estudio y durante al menos 28 días después de la última dosis de monoterapia (Parte 2A) o durante al menos 3 meses después de la última dosis de terapia combinada (Parte 1B y Parte 2B).

29. Incapacidad para consumir o absorber el fármaco del estudio, incluidos, entre otros:

    • Enfermedad gastrointestinal (GI) inflamatoria activa, enfermedad diverticular conocida o resección gástrica previa o cirugía de banda gástrica. Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de PF 06952229, como antecedentes de cirugía GI que puede resultar en asas intestinales ciegas y pacientes con gastroparesia clínicamente significativa, síndrome de intestino corto, náuseas no resueltas, vómitos, intestino inflamatorio activo enfermedad o diarrea de grado CTCAE superior a 1.

30. Uso actual o necesidad anticipada de alimentos o medicamentos que son inhibidores potentes y moderados de CYP3A4/5, incluida su administración dentro de los 10 días o 5 vidas medias del inhibidor de CYP3A4/5, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del producto en investigación.
31. Uso actual o necesidad anticipada de medicamentos que son inductores potentes y moderados de CYP3A4/5, incluida su administración dentro de los 10 días o 5 vidas medias del inductor de CYP3A4/5, lo que sea más prolongado, antes de la primera dosis del producto en investigación (consulte la sección 5.7).
32. Haber iniciado bisfosfonatos o agentes dirigidos al activador del receptor aprobado del ligando del factor nuclear kappa B (RANK L) (por ejemplo, denosumab) menos de 14 días antes del ingreso al estudio, a menos que haya un acuerdo con el monitor médico.
33. Enfermedades autoinmunes sospechosas activas y conocidas, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn), artritis reumatoide, esclerosis progresiva sistémica, lupus eritematoso sistémico (LES), vasculitis autoinmune (p. ej., granulomatosis de Wegener), neuropatía motora o del SNC considerada como de origen autoinmune (p. ej., síndrome de Gullian Barre, miastenia grave, esclerosis múltiple).