PF-06952229 Tratamento em Pacientes Adultos com Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

1. Para a Parte 1A: Diagnóstico histológico ou citológico de um tumor sólido avançado/metastático, os pacientes são intolerantes ao tratamento padrão, resistentes à terapia padrão ou para os quais nenhuma terapia padrão está disponível para os seguintes tipos de tumor:

   Câncer de mama; Câncer de próstata (mCRPC testosterona inferior a 50 ng/dL); Câncer de células escamosas da cabeça e pescoço; Melanoma; Mesotelioma; Câncer de pâncreas; Câncer colorretal; Carcinoma de células renais; Câncer hepatocelular.

2. Para a Parte 1B:

   • diagnóstico histológico ou citológico de mCRPC 3 Parte 2A e Parte 2B:
   • Doença metastática do adenocarcinoma da próstata confirmada histológica ou citologicamente.
   • Castração eficaz com níveis séricos de testosterona de 0,5 ng/mL (1,7 nmol/L).
   • Ter recebido 3 ou mais ciclos de terapia anterior com docetaxel (antes ou depois de abiraterona).
   • Ter DP enquanto estiver recebendo acetato de abiraterona dentro de 12 meses após o início do tratamento com abiraterona.

   • Doença progressiva (DP) por:

     1. Progressão na doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1. O paciente com doença mensurável deve ter pelo menos 1 lesão que possa ser medida com precisão em pelo menos 1 dimensão (maior diâmetro a ser registrado). Cada lesão deve ter pelo menos 10 mm quando medida por tomografia computadorizada (TC) (espessura da tomografia não superior a 5 mm) ou ressonância magnética (MRI). Os gânglios linfáticos devem ser maiores ou iguais a 15 mm no eixo curto. Conforme definido pelo PCWG2, se a metástase de linfonodo for a única evidência de metástase, ela deve ter diâmetro maior ou igual a 20 mm quando medida por TC espiral ou RM. Lesões previamente irradiadas, lesão primária da próstata e lesões ósseas serão consideradas doença não mensurável, ou
     2. Aparecimento de 2 ou mais novas lesões ósseas (PCWG2). Eles devem ser confirmados por outras modalidades de imagem (TC; MRI) se os resultados forem ambíguos ou
     3. Aumento do PSA definido (PCWG2) como pelo menos 2 aumentos consecutivos no PSA a serem documentados sobre um valor de referência (medida 1) com pelo menos 1 semana de intervalo. • O acetato de abiraterona anterior deve ser interrompido pelo menos 2 semanas antes do tratamento do estudo.

4. Os pacientes devem ter obtido recentemente tecido tumoral de arquivo disponível para envio ao patrocinador (exceto para a Parte 2A - expansão da dose de monoterapia). Os pacientes inscritos na Parte 1 e na Parte 2 devem ter acesso ao seu material de arquivo fixado em formol e embebido em parafina, coletado dentro de 6 meses após a triagem, contendo tumor que seja de qualidade diagnóstica e representativo de sua malignidade diagnosticada ou, sempre que possível, consentimento para se submeter a um biópsia durante a triagem. O patrocinador deve ser contatado se a obtenção de uma nova biópsia não for clinicamente viável para aprovação de inscrição, antes de iniciar as atividades de triagem.

5. Os pacientes que entram no estudo no(s) subgrupo(s) que requerem biópsias tumorais obrigatórias pré e durante o tratamento na Parte 2A e 2B devem ter um tumor passível de biópsia e consentir com esses procedimentos de biópsia planejados. O patrocinador deve ser contatado se a obtenção de um pré-tratamento e biópsias durante o tratamento não for clinicamente viável para aprovação de inscrição, antes de iniciar as atividades de triagem.

6. Idade de 18 anos ou mais 7. Status de Desempenho (PS) 0 ou 1 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1. 8. Função adequada da medula óssea (consulte o Apêndice 3), incluindo:

• Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1.500/mm3;
• Plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mm3;

• Hemoglobina maior ou igual a 9 g/dL. 9. Função renal adequada, incluindo creatinina sérica menor ou igual a 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina estimada maior ou igual a 60 mL/min, calculada usando o método padrão da instituição. Em casos duvidosos, um teste de coleta de urina de 24 horas pode ser usado para estimar o clearance de creatinina com mais precisão. Na Parte 2: Creatinina sérica menor ou igual a 3,0 x limite superior do normal.

  10. Função hepática adequada, incluindo:

• Bilirrubina sérica total menor ou igual a 0,5 x LSN, a menos que o paciente tenha síndrome de Gilbert documentada;
• Aspartato e alanina aminotransferase (AST e ALT) menor ou igual a 2,5 x LSN menor ou igual a 5,0 x LSN se houver acometimento hepático pelo tumor;

• Fosfatase alcalina menor ou igual a 2,5 x LSN menor ou igual a 5 x LSN em caso de metástase óssea).

  11. Fosfato sérico dentro da faixa normal (se anormal, deve ser clinicamente não significativo de acordo com o investigador e aprovação para inclusão do paciente após a concordância do patrocinador.

  12. Efeitos agudos resolvidos de qualquer terapia anterior até a gravidade basal ou CTCAE Grau 1, exceto alopecia e aqueles listados nos critérios de exclusão específicos.

  13. Para escalonamento da dose de monoterapia da Parte 1A: teste de gravidez sérico (para mulheres com potencial para engravidar) negativo na triagem.

  14. Para escalonamento da dose de monoterapia da Parte 1A: pacientes do sexo feminino em idade fértil devem atender a pelo menos 1 dos seguintes critérios:

• Estado pós-menopausa alcançado, definido da seguinte forma: interrupção da menstruação regular por pelo menos 12 meses consecutivos sem causa patológica ou fisiológica alternativa; e deve ter um nível sérico de hormônio folículo estimulante confirmando o estado pós-menopausa;
• Foram submetidas a uma histerectomia documentada e/ou ooforectomia bilateral;

• Ter insuficiência ovariana clinicamente confirmada. Todas as outras pacientes do sexo feminino (incluindo pacientes do sexo feminino com ligaduras de trompas) são consideradas em idade fértil.

  15. Evidência de um documento de consentimento informado pessoalmente assinado e datado indicando que o paciente foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo.

  16. Disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos.

Critério de exclusão

Pacientes com qualquer uma das características/condições listadas abaixo não serão incluídos no estudo:

Qualquer laboratório pode ser repetido para confirmação. Apenas o resultado do laboratório que requer confirmação deve ser repetido, não o painel inteiro.

1. Para o tratamento atual ou anterior da Parte 1B com enzalutamida dentro de 24 dias antes da primeira dose

   Para 2A e 2B:

   • Quimioterapia prévia diferente de docetaxel para câncer de próstata, exceto estramustina, tratamento adjuvante/neoadjuvante concluído há mais de 3 anos;
   • Menos de 28 dias se passaram desde o tratamento anterior com quimioterapia, imunoterapia, radioterapia ou cirurgia até o momento da inscrição no estudo.
2. Metástases do Sistema Nervoso Central (SNC), meningite carcinomatosa ou doença leptomeníngea, conforme indicado por RM cerebral basal (ou TC com contraste se a RM for medicamente contraindicada), sintomas clínicos, edema cerebral e/ou crescimento progressivo. Se o contraste for clinicamente contraindicado, uma tomografia computadorizada sem contraste pode ser realizada.
3. Pacientes com história de metástases no SNC ou compressão medular.
4. Metástases hepáticas no início do estudo, conforme evidenciado por tomografia computadorizada ou ressonância magnética, que podem estar em risco de sangramento, como aquelas maiores que 1 cm,
5. Pacientes com disseminação visceral avançada/metastática, sintomática, que correm risco de complicações com risco de vida a curto prazo (incluindo pacientes com derrames maciços não controlados [pleural, pericárdico, peritoneal], linfangite pulmonar e mais de 50% de envolvimento hepático). Nota: Serão permitidos pacientes com cateter de demora para drenagem ou necessidade de drenagem com frequência não superior a mensal.
6. Qualquer outra malignidade ativa dentro de 3 anos antes da entrada no estudo, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado ou carcinoma in situ.
7. Pacientes com histórico de sangramento tumoral clinicamente significativo (exceto sangramento em ambiente pós-operatório), coagulopatia ou malformações arteriovenosas (MAV) ou aneurismas no SNC, fígado, pulmão ou outro órgão importante do corpo. Pacientes com doença de Osler-Weber-Rendu conhecida, hemofilia A, hemofilia B (doença de Christmas), doença de Von Willibrand, deficiência do fator 13 e deficiência do fator 7, anticorpos para os fatores 8 e 7, história de outras diáteses hemorrágicas e valores anormais de INR.
8. Evidência de um tumor que comprime ou invade grandes vasos sanguíneos ou cavitação tumoral que, na opinião do investigador, provavelmente sangrará.
9. Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
10. Transplante de órgão anterior, incluindo coração e transplante alogênico de células-tronco.
11. Radioterapia dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo. Nota: Os pacientes que receberam radioterapia devem ter se recuperado de quaisquer efeitos colaterais reversíveis, como náuseas e vômitos.
12. Última terapia anticancerígena, incluindo medicamento(s) em investigação, dentro de 28 dias (ou 5 meias-vidas, o que for menor) antes da entrada no estudo, excluindo terapia hormonal.

13. Infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa e clinicamente significativa, incluindo vírus conhecido da hepatite B (HBV), vírus conhecido da hepatite C (HCV), vírus conhecido da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Em casos duvidosos, com sorologia positiva, os pacientes com carga viral negativa são potencialmente elegíveis, desde que os outros critérios de entrada sejam atendidos. Nota: A inclusão de pacientes com HIV, HBV ou HCV bem controlados pode ser discutida com o patrocinador caso a caso.

    • COVID-19/SARS-CoV2: consulte o Apêndice 8 para obter mais informações.

14. Qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses: infarto do miocárdio, síndrome do QT longo congênito, Torsades de pointes, arritmias (incluindo taquiarritmia ventricular sustentada e fibrilação ventricular), bloqueio de ramo direito e hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular), angina instável, coronária /enxerto de revascularização do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe III ou IV da New York Heart Association), acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar sintomática; trombose venosa profunda (TVP); doença arterial oclusiva; disritmias cardíacas contínuas do National Cancer Institute (NCI) CTCAE Grau 2 ou superior, fibrilação atrial de qualquer grau que não seja controlada ou intervalo QTcF maior que 470 ms na triagem. Nota: Existe uma exceção quando um dispositivo de ritmo cardíaco/marca-passo é instalado e resulta em QTcF superior a 470 mseg.
15. Terapia de anticoagulação com heparina, heparina de baixo peso molecular, antagonistas da vitamina K, agentes antiplaquetários ou inibidores do fator Xa durante todo o estudo e por pelo menos 28 dias após a última dose do tratamento do estudo. (Se a terapia de anticoagulação for clinicamente indicada no estudo, os pacientes devem interromper o tratamento com PF-06952229. Para aqueles que necessitam de terapia anticoagulante temporária, a retomada do tratamento PF-06952229 pode ser permitida após discussão com o Patrocinador. Em qualquer outro caso, o tratamento do estudo deve ser descontinuado permanentemente e o paciente deve entrar na parte de acompanhamento do estudo.)
16. Defeito moderado ou grave da função da válvula cardíaca, incluindo estenose ou regurgitação moderada ou grave da válvula.
17. Evidência ou história de aneurisma septal, outro aneurisma cardíaco ou qualquer aneurisma dos vasos principais.
18. Troponina cardíaca I de grau 3 ou superior no início do estudo.
19. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) menor ou igual a 50% ou regurgitação valvular significativa.
20. Hipertensão que não pode ser controlada por medicamentos (maior que 150/90 mmHg apesar da terapia medicamentosa ideal) ou requer mais de 2 medicamentos para controle adequado.
21. Feridas clinicamente significativas que não cicatrizam ou cicatrizam.
22. Para pacientes entrando no braço de combinação com enzalutamida, história de convulsões além de convulsões febris isoladas na infância.
23. Tem história de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório há menos de 6 meses.
24. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao ingrediente ativo/excipientes de PF 06952229 ou enzalutamida.
25. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto sob investigação ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo.
26. Membros da equipe do centro do investigador diretamente envolvidos na condução do estudo e seus familiares, membros da equipe do centro supervisionados pelo investigador ou pacientes que são funcionários da Pfizer, incluindo seus familiares, diretamente envolvidos na condução do estudo.
27. Para escalonamento da dose de monoterapia da Parte 1A: Pacientes grávidas; pacientes do sexo feminino amamentando; pacientes férteis do sexo masculino e mulheres com potencial para engravidar que não desejam ou não podem usar 2 métodos contraceptivos altamente eficazes, conforme descrito neste protocolo, durante o estudo e por pelo menos 28 dias após a última dose do produto sob investigação.
28. Para escalonamento da dose combinada da Parte 1B, expansão da monoterapia da parte 2A e expansão da dose combinada da parte 2B: pacientes férteis do sexo masculino e parceiras do sexo feminino com potencial para engravidar que não desejam ou não podem usar 2 métodos contraceptivos altamente eficazes, conforme descrito neste protocolo pela duração de estudo e por pelo menos 28 dias após a última dose para monoterapia (Parte 2A) ou por pelo menos 3 meses após a última dose para terapia combinada (Parte 1B e Parte 2B).

29. Incapacidade de consumir ou absorver o medicamento do estudo, incluindo, entre outros:

    • Doença inflamatória gastrointestinal (GI) ativa, doença diverticular conhecida ou ressecção gástrica prévia ou cirurgia de banda abdominal. Comprometimento da função gastrointestinal ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de PF 06952229, como história de cirurgia GI com pode resultar em alças intestinais cegas e pacientes com gastroparesia clinicamente significativa, síndrome do intestino curto, náuseas não resolvidas, vômitos, intestino inflamatório ativo doença ou diarreia de Grau CTCAE superior a 1.

30. Uso atual ou necessidade antecipada de alimentos ou medicamentos conhecidos como inibidores fortes e moderados do CYP3A4/5, incluindo sua administração em 10 dias ou 5 meias-vidas do inibidor do CYP3A4/5, o que for mais longo, antes da primeira dose do produto experimental.
31. Uso atual ou necessidade antecipada de medicamentos que são conhecidos como indutores fortes e moderados do CYP3A4/5, incluindo sua administração em 10 dias ou 5 meias-vidas do indutor do CYP3A4/5, o que for mais longo, antes da primeira dose do produto experimental (Consulte a Seção 5.7).
32. Ter iniciado bisfosfonatos ou ativador de receptor aprovado de agentes direcionados ao ligante do fator nuclear kappa B (RANK L) (por exemplo, denosumabe) menos de 14 dias antes da entrada no estudo, a menos que haja acordo com o monitor médico.
33. Doenças autoimunes suspeitas ativas e conhecidas, incluindo doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn), artrite reumatóide, esclerose sistêmica progressiva, lúpus eritematoso sistêmico (LES), vasculite autoimune (por exemplo, granulomatose de Wegener), SNC ou neuropatia motora considerada como de origem autoimune (por exemplo, Síndrome de Gullian Barre, Miastenia Gravis, Esclerose Múltipla).