PF-06952229 Behandling hos voksne patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. For del 1A: Histologisk eller cytologisk diagnose af en solid tumor, der er fremskreden/metastatisk, patienter er intolerante over for standardbehandling, resistente over for standardterapi eller for hvilke der ikke findes nogen standardterapi for følgende tumortyper:

   Brystkræft; Prostatacancer (mCRPC testosteron mindre end 50 ng/dL); Planocellulær cancer i hoved og hals; melanom; Mesotheliom; Bugspytkirtelkræft; Kolorektal cancer; Nyrecellekarcinom; Hepatocellulær cancer.

2. For del 1B:

   • histologisk eller cytologisk diagnose af mCRPC 3 del 2A og del 2B:
   • Histologisk eller cytologisk bekræftet prostata adenokarcinom metastatisk sygdom.
   • Effektiv kastration med serumtestosteronniveauer 0,5 ng/ml (1,7 nmol/L).
   • Efter at have modtaget 3 eller flere cyklusser af tidligere docetaxelbehandling (før eller efter abirateron).
   • At have PD, mens du får abirateronacetat inden for 12 måneder efter påbegyndelse af abirateronbehandling.

   • Progressiv sygdom (PD) af:

     1. Progression i målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier. Patient med målbar sygdom skal have mindst 1 læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst 1 dimension (længste diameter, der skal registreres). Hver læsion skal være mindst 10 mm målt ved computertomografi (CT) (CT-scanningstykkelse ikke større end 5 mm) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). Lymfeknuder skal være større end eller lig med 15 mm i kort akse. Som defineret af PCWG2, hvis lymfeknudemetastase er det eneste bevis på metastase, skal den være større end eller lig med 20 mm i diameter, når den måles ved spiral-CT eller MR. Tidligere bestrålede læsioner, primær prostatalæsion og knoglelæsioner vil blive betragtet som ikke-målbar sygdom, eller
     2. Fremkomst af 2 eller flere nye knoglelæsioner (PCWG2). De skal bekræftes af andre billeddannelsesmodaliteter (CT; MR), hvis resultaterne er tvetydige, eller
     3. Stigende PSA defineret (PCWG2) som mindst 2 på hinanden følgende stigninger i PSA, der skal dokumenteres over en referenceværdi (foranstaltning 1) taget med mindst 1 uges mellemrum. • Tidligere abirateronacetat skal stoppes mindst 2 uger før undersøgelsesbehandling.

4. Patienter skal for nylig have anskaffet arkivtumorvæv, der er tilgængeligt for indsendelse til sponsoren (undtagen del 2A - udvidelse af monoterapidosis). Patienter indskrevet i del 1 og del 2 skal have adgang til deres formalinfikserede paraffinindlejrede arkivmateriale, indsamlet inden for 6 måneder efter screening, indeholdende tumor, der er af diagnostisk kvalitet og repræsentativ for deres diagnosticerede malignitet eller, når det er muligt, samtykke til at gennemgå en biopsi under screening. Sponsoren skal kontaktes, hvis det ikke er medicinsk muligt at få en ny biopsi til at godkende tilmelding, inden screeningsaktiviteter påbegyndes.

5. Patienter, der deltager i undersøgelsen i den eller de undergrupper, der kræver obligatoriske tumorbiopsier før og under behandling i del 2A og 2B, skal have en tumor, der er modtagelig for biopsi og samtykke til disse planlagte biopsiprocedurer. Sponsoren skal kontaktes, hvis det ikke er medicinsk muligt at opnå en forbehandling og på behandlingsbiopsier for godkendelse af tilmelding, før screeningsaktiviteter påbegyndes.

6. Alder 18 år eller ældre 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0 eller 1. 8. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (se bilag 3), herunder:

• Absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1.500/mm3;
• Blodplader større end eller lig med 100.000/mm3;

• Hæmoglobin større end eller lig med 9 g/dL. 9. Tilstrækkelig nyrefunktion, herunder serumkreatinin mindre end eller lig med 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller estimeret kreatininclearance større end eller lig med 60 ml/min som beregnet ved hjælp af metodestandarden for institutionen. I tvetydige tilfælde kan en 24 timers urinopsamlingstest bruges til at estimere kreatininclearance mere nøjagtigt. I del 2: Serumkreatinin på mindre end eller lig med 3,0 x øvre normalgrænse.

  10. Tilstrækkelig leverfunktion, herunder:

• Total serumbilirubin mindre end eller lig med 0,5 x ULN, medmindre patienten har dokumenteret Gilberts syndrom;
• Aspartat- og alaninaminotransferase (AST og ALAT) mindre end eller lig med 2,5 x ULN mindre end eller lig med 5,0 x ULN, hvis der er leverpåvirkning af tumoren;

• Alkalisk fosfatase mindre end eller lig med 2,5 x ULN mindre end eller lig med 5 x ULN i tilfælde af knoglemetastaser).

  11. Serumfosfat inden for normalområdet (hvis unormalt skal være ikke-klinisk signifikant ifølge investigator og godkendelse til patientinkludering efter aftale fra sponsor.

  12. Resolverede akutte virkninger af enhver tidligere behandling til baseline-sværhedsgrad eller CTCAE-grad 1 med undtagelse af alopeci og dem, der er anført i de specifikke eksklusionskriterier.

  13. For del 1A monoterapi dosiseskalering: serumgraviditetstest (for kvinder i den fødedygtige alder) negativ ved screening.

  14. For del 1A monoterapi dosiseskalering: kvindelige patienter i ikke-fertil alder skal opfylde mindst 1 af følgende kriterier:

• Opnået postmenopausal status, defineret som følger: ophør af regelmæssig menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder uden alternativ patologisk eller fysiologisk årsag; og skal have et serumfollikelstimulerende hormonniveau, der bekræfter den postmenopausale tilstand;
• Har gennemgået en dokumenteret hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi;

• Har medicinsk bekræftet ovariesvigt. Alle andre kvindelige patienter (inklusive kvindelige patienter med tubal ligering) anses for at være i den fødedygtige alder.

  15. Bevis på et personligt underskrevet og dateret informeret samtykkedokument, der indikerer, at patienten er blevet informeret om alle relevante aspekter af undersøgelsen.

  16. Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre procedurer.

Eksklusionskriterier

Patienter med nogen af ​​nedenstående karakteristika/tilstande vil ikke blive inkluderet i undersøgelsen:

Alle laboratorier kan gentages til bekræftelse. Kun laboratorieresultatet, der kræver bekræftelse, skal gentages, ikke hele panelet.

1. For del 1B nuværende eller tidligere behandling med enzalutamid inden for 24 dage før første dosis

   For 2A og 2B:

   • Tidligere kemoterapi bortset fra docetaxel til prostatacancer, undtagen estramustin, adjuverende/neoadjuverende behandling afsluttet for mere end 3 år siden;
   • Der gik mindre end 28 dage fra tidligere behandling med kemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller kirurgi til tidspunktet for studieindskrivningen.
2. Metastaser i centralnervesystemet (CNS), karcinomatøs meningitis eller leptomeningeal sygdom som angivet ved baseline hjerne-MRI (eller CT med kontrast, hvis MR er medicinsk kontraindiceret), kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vækst. Hvis kontrast er medicinsk kontraindiceret, kan en ikke-kontrast CT-scanning udføres.
3. Patienter med en historie med CNS-metastaser eller ledningskompression.
4. Levermetastaser ved baseline som påvist ved CT-scanning eller MR, der kan være i risiko for blødning, såsom dem, der er større end 1 cm,
5. Patienter med fremskreden/metastatisk, symptomatisk, visceral spredning, som har risiko for livstruende komplikationer på kort sigt (inklusive patienter med massive ukontrollerede effusioner [pleural, perikardiel, peritoneal], pulmonal lymfangitis og over 50 % leverpåvirkning). Bemærk: Patienter med indlagt kateter til dræning eller krav om dræning ikke oftere end månedligt vil blive tilladt.
6. Enhver anden aktiv malignitet inden for 3 år før studiestart, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft eller carcinom in situ.
7. Patienter med en anamnese med klinisk signifikant tumorblødning (undtagen blødning i postoperative omgivelser), koagulopati eller arterio-venøse misdannelser (AVM) eller aneurismer i CNS, lever, lunge eller andre vigtige organer i kroppen. Patienter med kendt Osler-Weber-Rendu sygdom, hæmofili A, hæmofili B (julesygdom), Von Willibrands sygdom, faktor 13-mangel og faktor 7-mangel, antistoffer mod faktor 8 og 7, anamnese med andre blødende diateser og unormale INR-værdier.
8. Bevis på en tumor, der komprimerer eller invaderer større blodkar eller tumorkavitation, som efter efterforskerens mening sandsynligvis vil bløde.
9. Større operation inden for 4 uger før første dosis.
10. Tidligere organtransplantation inklusive hjerte- og allogen stamcelletransplantation.
11. Strålebehandling inden for 4 uger før studiestart. Bemærk: Patienter, der har modtaget strålebehandling, skal være kommet sig over eventuelle reversible bivirkninger, såsom kvalme og opkastning.
12. Sidste antikræftbehandling inklusive forsøgslægemidler inden for 28 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) før studiestart, eksklusive hormonbehandling.

13. Aktiv og klinisk signifikant bakteriel, svampe- eller viral infektion, herunder kendt hepatitis B-virus (HBV), kendt hepatitis C-virus (HCV), kendt humant immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) relateret sygdom. I tvetydige tilfælde, med positiv serologi, er de patienter med en negativ viral belastning potentielt kvalificerede, forudsat at de andre adgangskriterier er opfyldt. Bemærk: Inkludering af patienter med velkontrolleret HIV, HBV eller HCV kan diskuteres med sponsor fra sag til sag.

    • COVID-19/SARS-CoV2: Se bilag 8 for yderligere information.

14. Enhver af følgende inden for de foregående 6 måneder: myokardieinfarkt, medfødt langt QT-syndrom, Torsades de pointes, arytmier (inklusive vedvarende ventrikulær takyarytmi og ventrikulær fibrillation), højre grenblok og venstre forreste hemiblok (bifascikulær anginablok), ustabil ventrikeltakyarytmi /perifer arterie bypass graft, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV), cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald eller symptomatisk lungeemboli; dyb venetrombose (DVT); arteriel okklusiv sygdom; igangværende hjerterytmeforstyrrelser fra National Cancer Institute (NCI) CTCAE grad 2 eller højere, atrieflimren af ​​enhver grad, der er ukontrolleret, eller QTcF-interval større end 470 msek ved screening. Bemærk: Der er en undtagelse, hvor en hjerterytmeenhed/pacemaker er monteret og resulterer i QTcF større end 470 msek.
15. Antikoagulationsbehandling med heparin, lavmolekylær heparin, vitamin K-antagonister, anti-blodplademidler eller faktor Xa-hæmmere gennem hele undersøgelsen og i mindst 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. (Hvis antikoagulationsbehandling er medicinsk indiceret i forsøget, skal patienterne stoppe behandlingen med PF-06952229. For dem, der har behov for midlertidig antikoagulantbehandling, kan genoptagelse af PF-06952229-behandling tillades efter drøftelse med sponsoren. I alle andre tilfælde bør undersøgelsesbehandlingen afbrydes permanent, og patienten skal indgå i opfølgningsdelen af ​​forsøget.)
16. Moderat eller svær hjerteklapfunktionsdefekt, herunder moderat eller svær klapstenose eller regurgitation.
17. Bevis eller historie for septal aneurisme, anden hjerteaneurisme eller enhver aneurisme i de større kar.
18. Grad 3 eller højere hjertetroponin I ved baseline.
19. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på mindre end eller lig med 50 % eller signifikant valvulær regurgitation.
20. Hypertension, der ikke kan kontrolleres med medicin (større end 150/90 mmHg trods optimal medicinsk behandling) eller kræver mere end 2 medicin for tilstrækkelig kontrol.
21. Klinisk signifikante ikke-helende eller helende sår.
22. For patienter, der går ind i kombinationen med enzalutamid-armen, har en historie med andre krampeanfald end isolerede feberkramper i barndommen.
23. Har en historie med cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald for mindre end 6 måneder siden.
24. Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for aktiv ingrediens/hjælpestoffer af PF 06952229 eller enzalutamid.
25. Anden akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
26. Medlemmer af investigatorstedet, der er direkte involveret i udførelsen af ​​undersøgelsen og deres familiemedlemmer, stedets personalemedlemmer, der ellers er overvåget af investigatoren, eller patienter, der er Pfizer-ansatte, inklusive deres familiemedlemmer, der er direkte involveret i gennemførelsen af ​​undersøgelsen.
27. For del 1A Monoterapi dosiseskalering: Gravide kvindelige patienter; ammende kvindelige patienter; fertile mandlige patienter og kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som er uvillige eller ude af stand til at bruge 2 yderst effektive præventionsmetoder som beskrevet i denne protokol i hele undersøgelsens varighed og i mindst 28 dage efter den sidste dosis af forsøgsproduktet.
28. For del 1B Kombinationsdosiseskalering, Del 2A Monoterapiudvidelse og Del 2B Kombinationsdosisudvidelse: fertile mandlige patienter og kvindelige partnere i den fødedygtige alder, som er uvillige eller ude af stand til at bruge 2 yderst effektive præventionsmetoder som beskrevet i denne protokol i varigheden af undersøgelsen og i mindst 28 dage efter den sidste dosis for monoterapi (del 2A) eller i mindst 3 måneder efter den sidste dosis for kombinationsbehandling (del 1B og del 2B).

29. Manglende evne til at indtage eller absorbere undersøgelseslægemiddel, herunder men ikke begrænset til:

    • Aktiv inflammatorisk gastrointestinal (GI) sygdom, kendt divertikulær sygdom eller tidligere gastrisk resektion eller lapbåndskirurgi. Svækkelse af mave-tarmfunktion eller GI-sygdom, der væsentligt kan ændre absorptionen af ​​PF 06952229, såsom GI-kirurgi i anamnesen, kan resultere i intestinale blindsløjfer og patienter med klinisk signifikant gastroparese, korttarmssyndrom, uafklaret kvalme, opkastning, aktiv inflammatorisk tarm sygdom eller diarré af CTCAE Grade større end 1.

30. Nuværende brug eller forventet behov for mad eller lægemidler, der er kendte stærke og moderate CYP3A4/5-hæmmere, inklusive deres administration inden for 10 dage eller 5 halveringstider af CYP3A4/5-hæmmeren, alt efter hvad der er længst, før første dosis af forsøgsproduktet.
31. Nuværende brug eller forventet behov for lægemidler, der er kendte stærke og moderate CYP3A4/5-inducere, inklusive deres administration inden for 10 dage eller 5 halveringstider af CYP3A4/5-induceren, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af forsøgsproduktet (se pkt. 5.7).
32. Har påbegyndt bisphosphonater eller godkendte receptoraktivatorer af nuklear faktor kappa B-ligand (RANK L) målrettede midler (f.eks. denosumab) mindre end 14 dage før studiestart, medmindre der er aftale med den medicinske monitor.
33. Aktive, kendte mistænkte formodede autoimmune sygdomme, herunder inflammatorisk tarmsygdom (herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom), reumatoid arthritis, systemisk progressiv sklerose, systemisk lupus erythematosus (SLE), autoimmun vaskulitis (f.eks. Wegeners granulomatose), CNS eller motorisk neuropati. af autoimmun oprindelse (f.eks. Gullian Barre-syndrom, Myasthenia Gravis, multipel sklerose).