PF-06952229 Leczenie dorosłych pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Dla części 1A: Rozpoznanie histologiczne lub cytologiczne guza litego, który jest zaawansowany/przerzutowy, pacjenci nie tolerują standardowego leczenia, są oporni na standardową terapię lub dla których nie jest dostępna standardowa terapia dla następujących typów nowotworów:

   Rak piersi; Rak prostaty (testosteron mCRPC poniżej 50 ng/dl); Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi; Czerniak; międzybłoniak; Rak trzustki; Rak jelita grubego; Rak nerkowokomórkowy; Rak wątrobowokomórkowy.

2. Dla części 1B:

   • diagnostyka histologiczna lub cytologiczna mCRPC 3 część 2A i część 2B:
   • Potwierdzona histologicznie lub cytologicznie choroba z przerzutami gruczolakoraka gruczołu krokowego.
   • Skuteczna kastracja przy stężeniu testosteronu w surowicy 0,5 ng/ml (1,7 nmol/L).
   • Po otrzymaniu 3 lub więcej cykli wcześniejszej terapii docetakselem (przed lub po abirateronie).
   • Posiadanie PD podczas przyjmowania octanu abirateronu w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia abirateronem.

   • Postępująca choroba (PD) przez:

     1. Progresja mierzalnej choroby według kryteriów RECIST 1.1. Pacjent z mierzalną chorobą musi mieć co najmniej 1 zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej 1 wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania). Każda zmiana musi mieć co najmniej 10 mm, gdy jest mierzona za pomocą tomografii komputerowej (CT) (grubość tomografii komputerowej nie większa niż 5 mm) lub rezonansu magnetycznego (MRI). Węzły chłonne powinny być większe lub równe 15 mm w osi krótkiej. Zgodnie z definicją PCWG2, jeśli przerzuty do węzłów chłonnych są jedynym dowodem przerzutów, ich średnica musi być większa lub równa 20 mm, mierzona za pomocą spiralnej tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego. Wcześniej napromieniane zmiany, pierwotne zmiany w prostacie i zmiany w kościach zostaną uznane za chorobę niemierzalną lub
     2. Pojawienie się 2 lub więcej nowych zmian kostnych (PCWG2). Muszą być potwierdzone innymi metodami obrazowania (CT, MRI), jeśli wyniki są niejednoznaczne, lub
     3. Rosnące PSA zdefiniowane (PCWG2) jako co najmniej 2 kolejne wzrosty PSA, które należy udokumentować powyżej wartości referencyjnej (miara 1) zmierzonej w odstępie co najmniej 1 tygodnia. • Wcześniejsze stosowanie octanu abirateronu należy przerwać co najmniej 2 tygodnie przed badanym leczeniem.

4. Pacjenci muszą posiadać niedawno pobraną archiwalną tkankę nowotworową dostępną do przedłożenia sponsorowi (z wyjątkiem części 2A – zwiększenie dawki monoterapii). Pacjenci włączeni do Części 1 i Części 2 powinni mieć dostęp do archiwalnego materiału utrwalonego w formalinie i zatopionego w parafinie, pobranego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego, zawierającego guz o jakości diagnostycznej i reprezentatywny dla zdiagnozowanego u nich nowotworu lub, jeśli to możliwe, wyrazić zgodę na poddanie się badaniu biopsja podczas badania przesiewowego. Należy skontaktować się ze sponsorem, jeśli uzyskanie nowej biopsji nie jest medycznie wykonalne w celu uzyskania zgody na włączenie, przed rozpoczęciem badań przesiewowych.

5. Pacjenci włączani do badania w podgrupach wymagających obowiązkowych biopsji guza przed iw trakcie leczenia w Części 2A i 2B muszą mieć guza nadającego się do biopsji i wyrazić zgodę na te planowane biopsje. Należy skontaktować się ze sponsorem, jeśli uzyskanie wstępnego leczenia i biopsji terapeutycznych nie jest medycznie wykonalne w celu uzyskania zgody na włączenie, przed rozpoczęciem badań przesiewowych.

6. Wiek 18 lat lub więcej 7. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1. 8. Odpowiednia czynność szpiku kostnego (patrz Załącznik 3), w tym:

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) większa lub równa 1500/mm3;
• Płytki krwi większe lub równe 100 000/mm3;

• Hemoglobina większa lub równa 9 g/dl. 9. Odpowiednia czynność nerek, w tym stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,5 x górna granica normy (GGN) lub szacowany klirens kreatyniny większy lub równy 60 ml/min, obliczony przy użyciu metody standardowej dla danej instytucji. W niejednoznacznych przypadkach można zastosować 24-godzinny test zbierania moczu w celu dokładniejszego oszacowania klirensu kreatyniny. W części 2: Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 3,0 x górna granica normy.

  10. Odpowiednia czynność wątroby, w tym:

• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy mniejsze lub równe 0,5 x GGN, chyba że pacjent ma udokumentowany zespół Gilberta;
• Aminotransferaza asparaginianowa i alaninowa (AspAT i AlAT) mniejsze lub równe 2,5 x GGN mniejsze lub równe 5,0 x GGN, jeśli nowotwór zajmuje wątrobę;

• Fosfataza zasadowa mniejsza lub równa 2,5 x GGN mniejsza lub równa 5 x GGN w przypadku przerzutów do kości).

  11. Stężenie fosforanów w surowicy w prawidłowym zakresie (jeśli nieprawidłowe, musi być istotne nieklinicznie według badacza i zgody na włączenie pacjenta po uzyskaniu zgody sponsora.

  12. Wyeliminowane ostre skutki jakiejkolwiek wcześniejszej terapii do poziomu wyjściowego lub stopnia 1 CTCAE, z wyjątkiem łysienia i tych wymienionych w szczegółowych kryteriach wykluczenia.

  13. W przypadku części 1A zwiększania dawki w monoterapii: test ciążowy z surowicy (u kobiet w wieku rozrodczym) ujemny podczas badania przesiewowego.

  14. W przypadku części 1A zwiększania dawki w monoterapii: pacjentki w wieku rozrodczym muszą spełniać co najmniej 1 z następujących kryteriów:

• Osiągnięty stan pomenopauzalny, definiowany następująco: ustanie regularnych miesiączek przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez alternatywnej przyczyny patologicznej lub fizjologicznej; oraz musi mieć w surowicy poziom hormonu folikulotropowego potwierdzający stan pomenopauzalny;
• przeszły udokumentowaną histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników;

• Mieć medycznie potwierdzoną niewydolność jajników. Wszystkie inne pacjentki (w tym pacjentki z podwiązaniem jajowodów) uznaje się za zdolne do zajścia w ciążę.

  15. Dowód własnoręcznie podpisanego i opatrzonego datą dokumentu świadomej zgody wskazującego, że pacjent został poinformowany o wszystkich istotnych aspektach badania.

  16. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur.

Kryteria wyłączenia

Pacjenci z którąkolwiek z cech/stanów wymienionych poniżej nie zostaną włączeni do badania:

Wszelkie laboratoria mogą zostać powtórzone w celu potwierdzenia. Należy powtórzyć tylko wynik laboratoryjny wymagający potwierdzenia, a nie cały panel.

1. W przypadku Części 1B obecne lub wcześniejsze leczenie enzalutamidem w ciągu 24 dni przed podaniem pierwszej dawki

   Dla 2A i 2B:

   • Wcześniejsza chemioterapia inna niż docetaksel w raku gruczołu krokowego, z wyjątkiem estramustyny, leczenie uzupełniające/neoadiuwantowe zakończone ponad 3 lata temu;
   • Od wcześniejszego leczenia chemioterapią, immunoterapią, radioterapią lub zabiegiem chirurgicznym do czasu włączenia do badania upłynęło mniej niż 28 dni.
2. Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych, jak wykazano w wyjściowym MRI mózgu (lub CT z kontrastem, jeśli MRI jest przeciwwskazane), objawy kliniczne, obrzęk mózgu i/lub postępujący wzrost. Jeśli kontrast jest przeciwwskazany medycznie, można wykonać tomografię komputerową bez kontrastu.
3. Pacjenci z przerzutami do OUN lub uciskiem rdzenia kręgowego w wywiadzie.
4. Wyjściowe przerzuty do wątroby, potwierdzone tomografią komputerową lub rezonansem magnetycznym, które mogą stwarzać ryzyko krwawienia, takie jak przerzuty większe niż 1 cm,
5. Pacjenci z zaawansowanym/przerzutowym, objawowym rozsiewem trzewnym, u których istnieje ryzyko krótkoterminowych powikłań zagrażających życiu (w tym pacjenci z masywnymi niekontrolowanymi wysiękami [do opłucnej, osierdzia, otrzewnej], zapaleniem naczyń chłonnych płuc i zajęciem ponad 50% wątroby). Uwaga: Pacjenci z założonym na stałe cewnikiem do drenażu lub wymagającym drenażu nie częściej niż raz w miesiącu będą dopuszczeni.
6. Każdy inny aktywny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ.
7. Pacjenci z klinicznie istotnym krwawieniem z guza w wywiadzie (z wyjątkiem krwawienia w warunkach pooperacyjnych), koagulopatią lub malformacjami tętniczo-żylnymi (AVM) lub tętniakami w ośrodkowym układzie nerwowym, wątrobie, płucach lub innych głównych narządach ciała. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Oslera-Webera-Rendu, hemofilią A, hemofilią B (choroba Christmasa), chorobą von Willibranda, niedoborem czynnika 13 i niedoborem czynnika 7, przeciwciałami przeciwko czynnikom 8 i 7, innymi skazami krwotocznymi w wywiadzie i nieprawidłowymi wartościami INR.
8. Dowody na obecność guza, który uciska lub nacieka główne naczynia krwionośne lub kawitację guza, która w opinii badacza może powodować krwawienie.
9. Duża operacja w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
10. Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym przeszczepienie serca i allogenicznych komórek macierzystych.
11. Radioterapia w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania. Uwaga: Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię, muszą ustąpić po wszelkich odwracalnych działaniach niepożądanych, takich jak nudności i wymioty.
12. Ostatnia terapia przeciwnowotworowa, w tym badany lek(i) w ciągu 28 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed włączeniem do badania, z wyłączeniem terapii hormonalnej.

13. Aktywna i klinicznie istotna infekcja bakteryjna, grzybicza lub wirusowa, w tym choroba związana ze znanym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), znanym wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), znanym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). W niejednoznacznych przypadkach, z dodatnim wynikiem badań serologicznych, pacjenci z ujemnym mianem wirusa potencjalnie kwalifikują się, pod warunkiem spełnienia pozostałych kryteriów włączenia. Uwaga: Włączenie pacjentów z dobrze kontrolowanym wirusem HIV, HBV lub HCV można indywidualnie omówić ze sponsorem.

    • COVID-19/SARS-CoV2: Więcej informacji znajduje się w Załączniku 8.

14. którekolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 6 miesięcy: zawał mięśnia sercowego, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, Torsades de pointes, zaburzenia rytmu (w tym utrwalona tachyarytmia komorowa i migotanie komór), blok prawej odnogi pęczka Hisa i blok przedniej lewej odnogi (blok dwuwiązkowy), niestabilna dusznica bolesna, zawał serca pomostowanie tętnic obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association), incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający atak niedokrwienny lub objawowa zatorowość płucna; zakrzepica żył głębokich (DVT); choroba okluzyjna tętnic; trwające zaburzenia rytmu serca stopnia 2. lub wyższego według National Cancer Institute (NCI) CTCAE, migotanie przedsionków dowolnego stopnia, które jest niekontrolowane lub odstęp QTcF większy niż 470 ms podczas badania przesiewowego. Uwaga: Wyjątek stanowi sytuacja, gdy założone jest urządzenie do rytmu serca/rozrusznik serca, a QTcF jest większe niż 470 ms.
15. Terapia przeciwzakrzepowa heparyną, heparyną drobnocząsteczkową, antagonistami witaminy K, lekami przeciwpłytkowymi lub inhibitorami czynnika Xa przez cały okres badania i przez co najmniej 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. (Jeśli leczenie przeciwzakrzepowe jest medycznie wskazane podczas badania, pacjenci powinni przerwać leczenie PF-06952229. W przypadku osób wymagających tymczasowej terapii przeciwzakrzepowej wznowienie leczenia PF-06952229 może być dozwolone po omówieniu ze Sponsorem. W każdym innym przypadku należy trwale przerwać podawanie badanego leku, a pacjent powinien przejść do części kontrolnej badania).
16. Umiarkowana lub ciężka wada funkcji zastawki serca, w tym umiarkowane lub ciężkie zwężenie zastawki lub niedomykalność.
17. Dowody lub historia tętniaka przegrody, innego tętniaka serca lub dowolnego tętniaka głównych naczyń.
18. Troponina sercowa I stopnia 3. lub wyższego na początku badania.
19. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) mniejsza lub równa 50% lub znaczna niedomykalność zastawek.
20. Nadciśnienie, którego nie można kontrolować za pomocą leków (powyżej 150/90 mmHg pomimo optymalnego leczenia) lub wymagające więcej niż 2 leków do odpowiedniej kontroli.
21. Klinicznie istotne niegojące się lub gojące się rany.
22. W przypadku pacjentów rozpoczynających leczenie skojarzone z ramieniem enzalutamid, napady padaczkowe inne niż izolowane drgawki gorączkowe w dzieciństwie w wywiadzie.
23. Ma wywiad naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny mniej niż 6 miesięcy temu.
24. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na substancję czynną/pomocniczą PF 06952229 lub enzalutamid.
25. Inny ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub czynne myśli lub zachowania samobójcze lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza uczyniłoby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania.
26. Członkowie personelu ośrodka badawczego bezpośrednio zaangażowani w prowadzenie badania i członkowie ich rodzin, członkowie personelu ośrodka w inny sposób nadzorowani przez badacza lub pacjenci będący pracownikami firmy Pfizer, w tym członkowie ich rodzin, bezpośrednio zaangażowani w prowadzenie badania.
27. Dla części 1A Zwiększanie dawki w monoterapii: pacjentki w ciąży; pacjentki karmiące piersią; płodnych pacjentów płci męskiej i pacjentek w wieku rozrodczym, którzy nie chcą lub nie mogą stosować 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji opisanych w niniejszym protokole w czasie trwania badania i przez co najmniej 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu.
28. W części 1B Zwiększenie dawki złożonej, Część 2A Zwiększenie dawki w monoterapii i Części 2B Zwiększenie dawki złożonej: płodni pacjenci płci męskiej i partnerki w wieku rozrodczym, którzy nie chcą lub nie mogą stosować 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji opisanych w niniejszym protokole przez czas trwania badania i przez co najmniej 28 dni po ostatniej dawce w monoterapii (Część 2A) lub przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce w terapii skojarzonej (Część 1B i Część 2B).

29. Niemożność spożycia lub wchłonięcia badanego leku, w tym między innymi:

    • Aktywna choroba zapalna przewodu pokarmowego (GI), znana choroba uchyłkowa lub wcześniejsza resekcja żołądka lub operacja opaski biodrowej. Upośledzenie funkcji żołądkowo-jelitowej lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie PF 06952229, na przykład po operacjach przewodu pokarmowego w wywiadzie, może skutkować powstaniem ślepych pętli jelitowych, a u pacjentów z klinicznie istotną gastroparezą, zespołem krótkiego jelita, nieuleczalnymi nudnościami, wymiotami, czynnym zapaleniem jelit choroba lub biegunka stopnia CTCAE powyżej 1.

30. Obecne stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na żywność lub leki, które są silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4/5, w tym ich podanie w ciągu 10 dni lub 5 okresów półtrwania inhibitora CYP3A4/5, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu.
31. Obecne stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na leki, o których wiadomo, że są silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A4/5, w tym ich podanie w ciągu 10 dni lub 5 okresów półtrwania induktora CYP3A4/5, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu (patrz punkt 5.7).
32. rozpocząć leczenie bisfosfonianami lub zatwierdzonym aktywatorem receptora ligandu jądrowego czynnika kappa B (RANK L) (na przykład denosumab) na mniej niż 14 dni przed włączeniem do badania, chyba że uzgodniono to z monitorem medycznym.
33. Czynna, podejrzana choroba autoimmunologiczna, w tym choroba zapalna jelit (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna), reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa postępująca, toczeń rumieniowaty układowy (SLE), autoimmunologiczne zapalenie naczyń (np. pochodzenia autoimmunologicznego (np. zespół Gulliana-Barre'a, myasthenia gravis, stwardnienie rozsiane).