PF-06952229 Behandeling bij volwassen patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Voor Deel 1A: Histologische of cytologische diagnose van een solide tumor die gevorderd/gemetastaseerd is, patiënten verdragen de standaardbehandeling niet, zijn resistent tegen de standaardtherapie of waarvoor geen standaardtherapie beschikbaar is voor de volgende tumortypen:

   Borstkanker; Prostaatkanker (mCRPC-testosteron minder dan 50 ng/dL); Plaveiselcelkanker van het hoofd en de nek; Melanoma; mesothelioom; Alvleesklierkanker; Colorectale kanker; Niercelcarcinoom; Hepatocellulaire kanker.

2. Voor deel 1B:

   • histologische of cytologische diagnose van mCRPC 3 Deel 2A en Deel 2B:
   • Histologisch of cytologisch bevestigd prostaatadenocarcinoom metastatische ziekte.
   • Effectieve castratie met serumtestosteronspiegels van 0,5 ng/ml (1,7 nmol/l).
   • 3 of meer eerdere cycli docetaxel hebben gekregen (voor of na abirateron).
   • PD hebben terwijl u abirateronacetaat krijgt binnen 12 maanden na aanvang van de abirateronbehandeling.

   • Progressieve ziekte (PD) door:

     1. Progressie in meetbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria. Patiënt met meetbare ziekte moet ten minste 1 laesie hebben die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste 1 dimensie (langste diameter moet worden geregistreerd). Elke laesie moet ten minste 10 mm groot zijn, gemeten met computertomografie (CT) (CT-scandikte niet groter dan 5 mm) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). Lymfeklieren moeten groter zijn dan of gelijk zijn aan 15 mm in de korte as. Zoals gedefinieerd door PCWG2, als lymfekliermetastase het enige bewijs van metastase is, moet deze groter zijn dan of gelijk zijn aan 20 mm in diameter gemeten met spiraal CT of MRI. Eerder bestraalde laesies, primaire prostaatlaesies en botlaesies worden beschouwd als niet-meetbare ziekte, of
     2. Verschijning van 2 of meer nieuwe botlaesies (PCWG2). Ze moeten worden bevestigd door andere beeldvormingsmodaliteiten (CT; MRI) als de resultaten dubbelzinnig zijn, of
     3. Stijgende PSA gedefinieerd (PCWG2) als ten minste 2 opeenvolgende stijgingen in PSA die moeten worden gedocumenteerd boven een referentiewaarde (maatregel 1) genomen met een tussenpoos van ten minste 1 week. • Eerder abirateronacetaat moet minstens 2 weken voor de studiebehandeling worden stopgezet.

4. Patiënten moeten recent gearchiveerd tumorweefsel hebben verkregen dat beschikbaar is voor indiening bij de sponsor (behalve Deel 2A - dosisuitbreiding voor monotherapie). Patiënten die deelnamen aan deel 1 en deel 2 moeten toegang hebben tot hun archiefmateriaal met formaline-gefixeerd in paraffine ingebed materiaal, verzameld binnen 6 maanden na screening, dat een tumor bevat die van diagnostische kwaliteit is en representatief is voor hun gediagnosticeerde maligniteit, of waar mogelijk toestemming moet krijgen voor het ondergaan van een biopsie tijdens screening. De sponsor moet worden gecontacteerd als het verkrijgen van een nieuwe biopsie medisch niet haalbaar is voor goedkeuring om in te schrijven, voordat de screeningactiviteiten worden gestart.

5. Patiënten die deelnemen aan de studie in de subgroep(en) die verplichte tumorbiopten voor en tijdens de behandeling vereisen in deel 2A en 2B, moeten een tumor hebben die vatbaar is voor biopsie en toestemming geven voor deze geplande biopsieprocedures. Er moet contact worden opgenomen met de sponsor als het verkrijgen van een voorbehandeling en biopsieën tijdens de behandeling medisch niet haalbaar is voor goedkeuring om in te schrijven, voordat de screeningactiviteiten worden gestart.

6. Leeftijd 18 jaar of ouder 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0 of 1. 8. Adequate beenmergfunctie (zie bijlage 3), inclusief:

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1.500/mm3;
• Bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mm3;

• Hemoglobine groter dan of gelijk aan 9 g/dL. 9. Adequate nierfunctie, inclusief serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of geschatte creatinineklaring hoger dan of gelijk aan 60 ml/min zoals berekend volgens de standaardmethode voor de instelling. In onduidelijke gevallen kan een 24-uurs urineverzamelingstest worden gebruikt om de creatinineklaring nauwkeuriger te schatten. In deel 2: serumcreatinine van minder dan of gelijk aan 3,0 x bovengrens van normaal.

  10. Adequate leverfunctie, waaronder:

• Totaal serumbilirubine lager dan of gelijk aan 0,5 x ULN, tenzij de patiënt het syndroom van Gilbert heeft gedocumenteerd;
• Aspartaat en alanineaminotransferase (ASAT en ALAT) minder dan of gelijk aan 2,5 x ULN minder dan of gelijk aan 5,0 x ULN als er sprake is van leverbetrokkenheid door de tumor;

• Alkalische fosfatase kleiner dan of gelijk aan 2,5 x ULN kleiner dan of gelijk aan 5 x ULN in geval van botmetastase).

  11. Serumfosfaat binnen normaal bereik (indien abnormaal, moet niet-klinisch significant zijn volgens de onderzoeker en goedkeuring voor opname van de patiënt na toestemming van de sponsor.

  12. Opgeloste acute effecten van een eerdere therapie tot baseline-ernst of CTCAE-graad 1 behalve voor alopecia en die vermeld in de specifieke uitsluitingscriteria.

  13. Voor Deel 1A monotherapie dosisescalatie: serumzwangerschapstest (voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd) negatief bij screening.

  14. Voor Deel 1A monotherapie dosisescalatie: vrouwelijke patiënten die niet zwanger kunnen worden, moeten voldoen aan ten minste 1 van de volgende criteria:

• Bereikte postmenopauzale status, gedefinieerd als volgt: stopzetting van regelmatige menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden zonder alternatieve pathologische of fysiologische oorzaak; en moet een serumfollikelstimulerend hormoonniveau hebben dat de postmenopauzale toestand bevestigt;
• een gedocumenteerde hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan;

• Medisch bevestigd ovariumfalen hebben. Alle andere vrouwelijke patiënten (inclusief vrouwelijke patiënten met tubaligaties) worden geacht zwanger te kunnen worden.

  15. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd document voor geïnformeerde toestemming waaruit blijkt dat de patiënt is geïnformeerd over alle relevante aspecten van het onderzoek.

  16. Bereid en in staat om geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere procedures na te leven.

Uitsluitingscriteria

Patiënten met een van de onderstaande kenmerken/aandoeningen zullen niet in het onderzoek worden opgenomen:

Alle labs kunnen ter bevestiging worden herhaald. Alleen het laboratoriumresultaat dat bevestiging vereist, moet worden herhaald, niet het hele panel.

1. Voor Deel 1B huidige of eerdere behandeling met enzalutamide binnen 24 dagen voorafgaand aan de eerste dosis

   Voor 2A en 2B:

   • Eerdere chemotherapie anders dan docetaxel voor prostaatkanker, behalve estramustine, adjuvante/neoadjuvante behandeling meer dan 3 jaar geleden afgerond;
   • Er zijn minder dan 28 dagen verstreken vanaf de eerdere behandeling met chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie of chirurgie tot het moment van inschrijving in het onderzoek.
2. Metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), carcinomateuze meningitis of leptomeningeale ziekte zoals aangegeven door baseline hersen-MRI (of CT met contrast als MRI medisch gecontra-indiceerd is), klinische symptomen, hersenoedeem en/of progressieve groei. Als contrast medisch gecontra-indiceerd is, kan een CT-scan zonder contrast worden uitgevoerd.
3. Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen of navelstrengcompressie.
4. Levermetastasen bij aanvang zoals aangetoond door CT-scan of MRI die een risico op bloedingen kunnen hebben, zoals die groter zijn dan 1 cm,
5. Patiënten met gevorderde/gemetastaseerde, symptomatische, viscerale verspreiding, die het risico lopen op levensbedreigende complicaties op korte termijn (inclusief patiënten met massale ongecontroleerde effusies [pleuraal, pericardiaal, peritoneaal], pulmonale lymfangitis en meer dan 50% leverbetrokkenheid). Opmerking: Patiënten met een verblijfskatheter voor drainage, of indien drainage niet vaker dan maandelijks nodig is, zijn toegestaan.
6. Elke andere actieve maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, behalve adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, of carcinoma in situ.
7. Patiënten met een voorgeschiedenis van klinisch significante tumorbloedingen (behalve bloedingen in een postoperatieve setting), coagulopathie of arterioveneuze misvormingen (AVM) of aneurysma's in het centrale zenuwstelsel, de lever, de longen of andere belangrijke organen van het lichaam. Patiënten met bekende ziekte van Osler-Weber-Rendu, hemofilie A, hemofilie B (kerstziekte), de ziekte van Von Willibrand, factor 13-deficiëntie en factor 7-deficiëntie, antilichamen tegen factor 8 en 7, voorgeschiedenis van andere bloedingsdiathesen en abnormale INR-waarden.
8. Bewijs van een tumor die grote bloedvaten samendrukt of binnendringt of tumorcavitatie die naar de mening van de onderzoeker waarschijnlijk zal bloeden.
9. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
10. Eerdere orgaantransplantatie inclusief hart- en allogene stamceltransplantatie.
11. Bestralingstherapie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie. Let op: Patiënten die bestraald zijn, moeten hersteld zijn van eventuele omkeerbare bijwerkingen, zoals misselijkheid en braken.
12. Laatste antikankertherapie inclusief onderzoeksgeneesmiddel(en) binnen 28 dagen (of 5 halfwaardetijden, welke korter is) voorafgaand aan deelname aan de studie, exclusief hormoontherapie.

13. Actieve en klinisch significante bacteriële, schimmel- of virale infectie, waaronder bekend hepatitis B-virus (HBV), bekend hepatitis C-virus (HCV), bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) gerelateerde ziekte. In twijfelachtige gevallen, met positieve serologie, komen die patiënten met een negatieve viral load mogelijk in aanmerking, mits aan de andere toelatingscriteria wordt voldaan. Opmerking: opname van patiënten met goed gecontroleerde HIV, HBV of HCV kan per geval met de sponsor worden besproken.

    • COVID-19/SARS-CoV2: Zie bijlage 8 voor meer informatie.

14. Een van de volgende verschijnselen in de afgelopen 6 maanden: myocardinfarct, aangeboren lange-QT-syndroom, torsades de pointes, aritmieën (waaronder aanhoudende ventriculaire tachyaritmie en ventrikelfibrilleren), rechterbundeltakblok en linker anterieure hemiblok (bifasciculair blok), instabiele angina pectoris, coronair /bypasstransplantaat van een perifere arterie, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV), cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval of symptomatische longembolie; diepe veneuze trombose (DVT); arteriële occlusieve ziekte; aanhoudende hartritmestoornissen van het National Cancer Institute (NCI) CTCAE graad 2 of hoger, atriumfibrilleren van elke graad die niet onder controle is, of QTcF-interval langer dan 470 msec bij screening. Opmerking: Er is een uitzondering wanneer een hartritmeapparaat/pacemaker is aangebracht en resulteert in een QTcF van meer dan 470 msec.
15. Antistollingstherapie met heparine, laagmoleculaire heparine, vitamine K-antagonisten, plaatjesaggregatieremmers of factor Xa-remmers tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. (Als antistollingstherapie tijdens het onderzoek medisch geïndiceerd is, moeten patiënten stoppen met de behandeling met PF-06952229. Voor degenen die een tijdelijke antistollingstherapie nodig hebben, kan hervatting van de behandeling met PF-06952229 worden toegestaan ​​na overleg met de sponsor. In elk ander geval moet de studiebehandeling permanent worden stopgezet en moet de patiënt het follow-upgedeelte van de studie ingaan.)
16. Matige of ernstige hartklepfunctiestoornis waaronder matige of ernstige klepstenose of regurgitatie.
17. Bewijs of geschiedenis van septumaneurysma, ander hartaneurysma of een aneurysma van de grote bloedvaten.
18. Graad 3 of hoger cardiaal troponine I bij baseline.
19. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van minder dan of gelijk aan 50% of significante klepinsufficiëntie.
20. Hypertensie die niet onder controle kan worden gehouden met medicijnen (hoger dan 150/90 mmHg ondanks optimale medische therapie) of waarvoor meer dan 2 medicijnen nodig zijn voor een adequate controle.
21. Klinisch significante niet-genezende of genezende wonden.
22. Voor patiënten die de combinatie met enzalutamide-arm starten, voorgeschiedenis van andere convulsies dan geïsoleerde koortsstuipen in de kindertijd.
23. Heeft een voorgeschiedenis van een cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval minder dan 6 maanden geleden.
24. Bekende of vermoede overgevoeligheid voor de werkzame stof/hulpstoffen van PF 06952229 of enzalutamide.
25. Andere acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of toediening van onderzoeksproducten of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek.
26. Medewerkers van de locatie van de onderzoeker die direct betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek en hun gezinsleden, medewerkers van de locatie die anderszins onder toezicht staan ​​van de onderzoeker, of patiënten die Pfizer-medewerkers zijn, met inbegrip van hun familieleden, die direct betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek.
27. Voor Deel 1A Monotherapie Dosis Escalatie: Zwangere vrouwelijke patiënten; vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven; vruchtbare mannelijke patiënten en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die niet bereid of niet in staat zijn om 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken zoals beschreven in dit protocol voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.
28. Voor Deel 1B Combinatiedosisverhoging, Deel 2A Monotherapie-uitbreiding en Deel 2B Combinatiedosisuitbreiding: vruchtbare mannelijke patiënten en vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd die niet bereid of in staat zijn om 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken zoals beschreven in dit protocol voor de duur van de studie en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis voor monotherapie (Deel 2A) of gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis voor combinatietherapie (Deel 1B en Deel 2B).

29. Onvermogen om studiegeneesmiddel te consumeren of te absorberen, inclusief maar niet beperkt tot:

    • Actieve inflammatoire gastro-intestinale (GI) ziekte, bekende divertikelziekte of eerdere maagresectie of lapbandoperatie. Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van PF 06952229 aanzienlijk kan veranderen, zoals een voorgeschiedenis van gastro-intestinale chirurgie met mogelijk blinde darmlussen tot gevolg en patiënten met klinisch significante gastroparese, kortedarmsyndroom, onopgeloste misselijkheid, braken, actieve inflammatoire darm ziekte of diarree van CTCAE-graad hoger dan 1.

30. Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan voedsel of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke en matige CYP3A4/5-remmers zijn, inclusief hun toediening binnen 10 dagen of 5 halfwaardetijden van de CYP3A4/5-remmer, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct.
31. Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke en matige CYP3A4/5-inductoren zijn, inclusief hun toediening binnen 10 dagen of 5 halfwaardetijden van de CYP3A4/5-inductor, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct (zie rubriek 5.7).
32. Bisfosfonaten of goedgekeurde receptoractivator van op nucleaire factor kappa B-ligand (RANK L) gerichte middelen (bijvoorbeeld denosumab) hebben geïnitieerd minder dan 14 dagen voorafgaand aan het begin van het onderzoek, tenzij er overeenstemming is met de medische monitor.
33. Actieve, vermoedelijke verdachte auto-immuunziekten, waaronder inflammatoire darmaandoeningen (inclusief colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn), reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose, systemische lupus erythematosus (SLE), auto-immuunvasculitis (bijv. Granulomatose van Wegener), CZS of motorische neuropathie beschouwd als van auto-immuunoorsprong (bijv. Gullian Barre-syndroom, Myasthenia Gravis, Multiple Sclerose).