PF-06952229 Behandling hos voksne pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. For del 1A: Histologisk eller cytologisk diagnose av en solid svulst som er avansert/metastatisk, pasienter er intolerante mot standardbehandling, resistente mot standardterapi eller som ingen standardbehandling er tilgjengelig for følgende tumortyper:

   Brystkreft; Prostatakreft (mCRPC testosteron mindre enn 50 ng/dL); Plateepitelkreft i hode og nakke; Melanom; Mesothelioma; Bukspyttkjertelkreft; Tykktarmskreft; Nyrecellekarsinom; Hepatocellulær kreft.

2. For del 1B:

   • histologisk eller cytologisk diagnose av mCRPC 3 del 2A og del 2B:
   • Histologisk eller cytologisk bekreftet prostataadenokarsinom metastatisk sykdom.
   • Effektiv kastrering med serum testosteronnivåer 0,5 ng/ml (1,7 nmol/L).
   • Etter å ha mottatt 3 eller flere sykluser med tidligere docetakselbehandling (før eller etter abirateron).
   • Å ha PD mens du får abirateronacetat innen 12 måneder etter oppstart av abirateronbehandling.

   • Progressiv sykdom (PD) av:

     1. Progresjon i målbar sykdom per RECIST 1.1-kriterier. Pasient med målbar sykdom må ha minst 1 lesjon som kan måles nøyaktig i minst 1 dimensjon (lengste diameter som skal registreres). Hver lesjon må være minst 10 mm målt med computertomografi (CT) (CT-skanningstykkelse ikke større enn 5 mm) eller magnetisk resonansavbildning (MRI). Lymfeknuter bør være større enn eller lik 15 mm i kort akse. Som definert av PCWG2, hvis lymfeknutemetastase er det eneste beviset på metastase, må den være større enn eller lik 20 mm i diameter når den måles med spiral-CT eller MR. Tidligere bestrålte lesjoner, primær prostatalesjon og beinlesjoner vil betraktes som ikke-målbar sykdom, eller
     2. Utseende av 2 eller flere nye beinlesjoner (PCWG2). De må bekreftes med andre bildebehandlingsmetoder (CT; MR) hvis resultatene er tvetydige, eller
     3. Stigende PSA definert (PCWG2) som minst 2 påfølgende økninger i PSA som skal dokumenteres over en referanseverdi (tiltak 1) tatt med minst 1 ukes mellomrom. • Tidligere abirateronacetat må stoppes minst 2 uker før studiebehandling.

4. Pasienter må nylig ha fått tak i arkivert tumorvev som er tilgjengelig for innsending til sponsor (unntatt del 2A - monoterapidoseutvidelse). Pasienter som er registrert i del 1 og del 2 bør ha tilgang til deres arkivformalinfikserte parafininnstøpte materiale, samlet inn innen 6 måneder etter screening, inneholdende svulst som er av diagnostisk kvalitet og representativt for deres diagnostiserte malignitet eller, når det er mulig, samtykke til å gjennomgå en biopsi under screening. Sponsoren bør kontaktes dersom det ikke er medisinsk mulig å få en ny biopsi for godkjenning for påmelding, før screeningaktiviteter igangsettes.

5. Pasienter som går inn i studien i undergruppen(e) som krever obligatoriske tumorbiopsier før og under behandling i del 2A og 2B, må ha en svulst som kan biopsi og samtykke til disse planlagte biopsiprosedyrene. Sponsoren bør kontaktes dersom det ikke er medisinsk mulig å få en forbehandling og på behandlingsbiopsier for godkjenning for påmelding, før man starter screeningaktiviteter.

6. Alder 18 år eller eldre 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Ytelsesstatus (PS) 0 eller 1. 8. Tilstrekkelig benmargsfunksjon (se vedlegg 3), inkludert:

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn eller lik 1500/mm3;
• Blodplater større enn eller lik 100 000/mm3;

• Hemoglobin større enn eller lik 9 g/dL. 9. Adekvat nyrefunksjon, inkludert serumkreatinin mindre enn eller lik 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller estimert kreatininclearance større enn eller lik 60 ml/min, beregnet ved bruk av metodestandarden for institusjonen. I tvetydige tilfeller kan en 24-timers urinprøvetaking brukes for å estimere kreatininclearance mer nøyaktig. I del 2: Serumkreatinin på mindre enn eller lik 3,0 x øvre normalgrense.

  10. Tilstrekkelig leverfunksjon, inkludert:

• Totalt serumbilirubin mindre enn eller lik 0,5 x ULN med mindre pasienten har dokumentert Gilbert syndrom;
• Aspartat- og alaninaminotransferase (AST og ALAT) mindre enn eller lik 2,5 x ULN mindre enn eller lik 5,0 x ULN hvis det er leverinvolvering av svulsten;

• Alkalisk fosfatase mindre enn eller lik 2,5 x ULN mindre enn eller lik 5 x ULN ved benmetastaser).

  11. Serumfosfat innenfor normalområdet (hvis unormalt, må det være ikke-klinisk signifikant i henhold til etterforskeren og godkjenning for pasientinkludering etter avtale fra sponsor.

  12. Oppløste akutte effekter av enhver tidligere behandling til baseline alvorlighetsgrad eller CTCAE grad 1 bortsett fra alopecia og de som er oppført i de spesifikke eksklusjonskriteriene.

  1. 3. For del 1A monoterapi doseeskalering: serumgraviditetstest (for kvinner i fertil alder) negativ ved screening.

  14. For del 1A monoterapidoseeskalering: kvinnelige pasienter med ikke-fertil alder må oppfylle minst ett av følgende kriterier:

• Oppnådd postmenopausal status, definert som følger: opphør av vanlig menstruasjon i minst 12 påfølgende måneder uten alternativ patologisk eller fysiologisk årsak; og må ha et serumfollikkelstimulerende hormonnivå som bekrefter postmenopausal tilstand;
• Har gjennomgått en dokumentert hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi;

• Har medisinsk bekreftet ovariesvikt. Alle andre kvinnelige pasienter (inkludert kvinnelige pasienter med tubal ligering) anses å være i fertil alder.

  15. Bevis på et personlig signert og datert informert samtykkedokument som indikerer at pasienten har blitt informert om alle relevante aspekter ved studien.

  16. Villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre prosedyrer.

Eksklusjonskriterier

Pasienter med noen av egenskapene/tilstandene oppført nedenfor vil ikke bli inkludert i studien:

Eventuelle laboratorier kan gjentas for bekreftelse. Bare laboratorieresultatet som krever bekreftelse må gjentas, ikke hele panelet.

1. For del 1B gjeldende eller tidligere behandling med enzalutamid innen 24 dager før første dose

   For 2A og 2B:

   • Tidligere kjemoterapi annet enn docetaxel for prostatakreft, unntatt estramustin, adjuvant/neoadjuvant behandling fullført for mer enn 3 år siden;
   • Det gikk mindre enn 28 dager fra tidligere behandling med kjemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller kirurgi til tidspunktet for studieregistrering.
2. Metastaser i sentralnervesystemet (CNS), karsinomatøs meningitt eller leptomeningeal sykdom som indikert ved baseline hjerne-MR (eller CT med kontrast hvis MR er medisinsk kontraindisert), kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vekst. Hvis kontrast er medisinsk kontraindisert, kan en ikke-kontrast CT-skanning utføres.
3. Pasienter med en historie med CNS-metastaser eller ledningskompresjon.
4. Levermetastaser ved baseline som påvist ved CT-skanning eller MR som kan ha risiko for blødning, for eksempel de som er større enn 1 cm,
5. Pasienter med avansert/metastatisk, symptomatisk, visceral spredning, som er i fare for livstruende komplikasjoner på kort sikt (inkludert pasienter med massive ukontrollerte effusjoner [pleural, perikardial, peritoneal], pulmonal lymfangitt og over 50 % leverpåvirkning). Merk: Pasienter med inneliggende kateter for drenering, eller krav om drenering ikke oftere enn månedlig vil bli tillatt.
6. Enhver annen aktiv malignitet innen 3 år før studiestart, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft, eller karsinom in situ.
7. Pasienter med en historie med klinisk signifikant tumorblødning (bortsett fra blødninger i en postoperativ setting), koagulopati eller arterio-venøse misdannelser (AVM) eller aneurismer i CNS, lever, lunge eller andre hovedorganer i kroppen. Pasienter med kjent Osler-Weber-Rendu sykdom, hemofili A, hemofili B (julesykdom), Von Willibrands sykdom, faktor 13-mangel og faktor 7-mangel, antistoffer mot faktor 8 og 7, historie med andre blødningsdiateser og unormale INR-verdier.
8. Bevis på en svulst som komprimerer eller invaderer store blodårer eller svulstkavitasjon som etter etterforskerens oppfatning sannsynligvis vil blø.
9. Større operasjon innen 4 uker før første dose.
10. Tidligere organtransplantasjon inkludert hjerte- og allogen stamcelletransplantasjon.
11. Strålebehandling innen 4 uker før studiestart. Merk: Pasienter som har fått strålebehandling må ha kommet seg etter eventuelle reversible bivirkninger, som kvalme og oppkast.
12. Siste antikreftbehandling inkludert undersøkelseslegemidler innen 28 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) før studiestart, unntatt hormonbehandling.

13. Aktiv og klinisk signifikant bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon, inkludert kjent hepatitt B-virus (HBV), kjent hepatitt C-virus (HCV), kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) relatert sykdom. I tvetydige tilfeller, med positiv serologi, er de pasientene med en negativ viral belastning potensielt kvalifisert forutsatt at de andre inngangskriteriene er oppfylt. Merk: Inkludering av pasienter med godt kontrollert HIV, HBV eller HCV kan diskuteres med sponsor fra sak til sak.

    • COVID-19/SARS-CoV2: Se vedlegg 8 for ytterligere informasjon.

14. Enhver av følgende de siste 6 månedene: hjerteinfarkt, medfødt langt QT-syndrom, Torsades de pointes, arytmier (inkludert vedvarende ventrikkeltakyarytmi og ventrikkelflimmer), høyre grenblokk og venstre fremre hemiblokk (bifascikulær anginablokk), ustabil ventrikkeltakyarytmi /perifer arterie bypass graft, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV), cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep eller symptomatisk lungeemboli; dyp venøs trombose (DVT); arteriell okklusiv sykdom; pågående hjertedysrytmier fra National Cancer Institute (NCI) CTCAE grad 2 eller høyere, atrieflimmer av en hvilken som helst grad som er ukontrollert, eller QTcF-intervall større enn 470 msek ved screening. Merk: Det er et unntak der en hjerterytmeenhet/pacemaker er montert og resulterer i QTcF større enn 470 msek.
15. Antikoagulasjonsbehandling med heparin, lavmolekylært heparin, vitamin K-antagonister, anti-blodplatemidler eller faktor Xa-hemmere gjennom hele studien og i minst 28 dager etter siste dose av studiebehandlingen. (Hvis antikoagulasjonsbehandling er medisinsk indisert ved utprøving, bør pasienter stoppe behandlingen med PF-06952229. For de som trenger midlertidig antikoagulantbehandling, kan gjenopptakelse av PF-06952229-behandling tillates etter diskusjon med sponsoren. I alle andre tilfeller bør studiebehandlingen avbrytes permanent, og pasienten bør gå inn i oppfølgingsdelen av studien.)
16. Moderat eller alvorlig hjerteklafffunksjonsdefekt inkludert moderat eller alvorlig klaffestenose eller regurgitasjon.
17. Bevis eller historie med septal aneurisme, annen hjerteaneurisme eller en hvilken som helst aneurisme i hovedkarene.
18. Grad 3 eller høyere hjertetroponin I ved baseline.
19. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på mindre enn eller lik 50 % eller signifikant klaffeoppstøt.
20. Hypertensjon som ikke kan kontrolleres med medisiner (større enn 150/90 mmHg til tross for optimal medisinsk behandling) eller som krever mer enn 2 medisiner for adekvat kontroll.
21. Klinisk signifikante ikke-helende eller helbredende sår.
22. For pasienter som går inn i kombinasjonen med enzalutamid-armen, historie med andre anfall enn isolerte feberkramper i barndommen.
23. Har en historie med en cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk anfall for mindre enn 6 måneder siden.
24. Kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor virkestoff/hjelpestoffer av PF 06952229 eller enzalutamid.
25. Annen akutt eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand, inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukter eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.
26. Ansatte på etterforskerstedet som er direkte involvert i gjennomføringen av studien og deres familiemedlemmer, ansatte på stedet som ellers er overvåket av etterforskeren, eller pasienter som er Pfizer-ansatte, inkludert deres familiemedlemmer, direkte involvert i gjennomføringen av studien.
27. For del 1A Monoterapi doseeskalering: Gravide kvinnelige pasienter; ammende kvinnelige pasienter; fertile mannlige pasienter og kvinnelige pasienter i fertil alder som er uvillige eller ute av stand til å bruke 2 svært effektive prevensjonsmetoder som skissert i denne protokollen under varigheten av studien og i minst 28 dager etter siste dose av forsøksproduktet.
28. For del 1B kombinasjonsdoseeskalering, del 2A monoterapiutvidelse og del 2B kombinasjonsdoseutvidelse: fertile mannlige pasienter og kvinnelige partnere i fertil alder som er uvillige eller ute av stand til å bruke 2 svært effektive prevensjonsmetoder som skissert i denne protokollen for varigheten av studien og i minst 28 dager etter siste dose for monoterapi (del 2A) eller i minst 3 måneder etter siste dose for kombinasjonsbehandling (del 1B og del 2B).

29. Manglende evne til å konsumere eller absorbere studiemedisin, inkludert, men ikke begrenset til:

    • Aktiv inflammatorisk gastrointestinal (GI) sykdom, kjent divertikkelsykdom eller tidligere gastrisk reseksjon eller fangebåndkirurgi. Nedsatt mage-tarmfunksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av PF 06952229, som for eksempel GI-kirurgi i anamnesen, kan føre til blinde tarmslynger og pasienter med klinisk signifikant gastroparese, korttarmsyndrom, uløst kvalme, oppkast, aktiv inflammatorisk tarm sykdom eller diaré av CTCAE Grad over 1.

30. Nåværende bruk eller forventet behov for mat eller legemidler som er kjente sterke og moderate CYP3A4/5-hemmere, inkludert administrering innen 10 dager eller 5 halveringstider av CYP3A4/5-hemmeren, avhengig av hva som er lengst, før første dose av forsøksproduktet.
31. Nåværende bruk eller forventet behov for legemidler som er kjente sterke og moderate CYP3A4/5-induktorer, inkludert administrering innen 10 dager eller 5 halveringstider av CYP3A4/5-induktoren, avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av undersøkelsesproduktet (se pkt. 5.7).
32. Ha initiert bisfosfonater eller godkjent reseptoraktivator av nukleær faktor kappa B-ligand (RANK L) målrettede midler (for eksempel denosumab) mindre enn 14 dager før studiestart, med mindre det er avtale med den medisinske monitoren.
33. Aktive, kjente mistenkte mistenkte autoimmune sykdommer inkludert inflammatorisk tarmsykdom (inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose, systemisk lupus erythematosus (SLE), autoimmun vaskulitt (f.eks. Wegeners granulomatose), CNS eller motorisk nevropati. av autoimmun opprinnelse (f.eks. Gullian Barre-syndrom, Myasthenia Gravis, multippel sklerose).