PF-06952229 Léčba dospělých pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Pro část 1A: Histologická nebo cytologická diagnóza solidního nádoru, který je pokročilý/metastatický, pacienti netolerují standardní léčbu, jsou rezistentní na standardní léčbu nebo pro které není k dispozici žádná standardní léčba pro následující typy nádorů:

   Rakovina prsu; rakovina prostaty (mCRPC testosteron méně než 50 ng/dl); spinocelulární rakovina hlavy a krku; melanom; mezoteliom; Rakovina slinivky; kolorektální rakovina; renální buněčný karcinom; Hepatocelulární rakovina.

2. Pro část 1B:

   • histologická nebo cytologická diagnostika mCRPC 3 část 2A a část 2B:
   • Histologicky nebo cytologicky potvrzené metastatické onemocnění adenokarcinomu prostaty.
   • Efektivní kastrace s hladinami testosteronu v séru 0,5 ng/ml (1,7 nmol/L).
   • Po 3 nebo více cyklech předchozí léčby docetaxelem (před nebo po abirateronu).
   • PD při užívání abirateron acetátu během 12 měsíců od zahájení léčby abirateronem.

   • Progresivní onemocnění (PD) od:

     1. Progrese měřitelného onemocnění podle kritéria RECIST 1.1. Pacient s měřitelnou chorobou musí mít alespoň 1 lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v 1 rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat). Každá léze musí být alespoň 10 mm při měření počítačovou tomografií (CT) (tloušťka CT skenu ne větší než 5 mm) nebo zobrazením magnetickou rezonancí (MRI). Lymfatické uzliny by měly být větší nebo rovné 15 mm v krátké ose. Jak je definováno v PCWG2, je-li metastáza v lymfatických uzlinách jediným důkazem metastázy, musí být větší nebo rovna 20 mm v průměru při měření pomocí spirálního CT nebo MRI. Dříve ozářená léze, primární léze prostaty a kostní léze budou považovány za neměřitelné onemocnění, popř.
     2. Objevení se 2 nebo více nových kostních lézí (PCWG2). Musí být potvrzeny jinými zobrazovacími modalitami (CT; MRI) při nejednoznačných výsledcích, popř
     3. Rostoucí PSA definovaný (PCWG2) jako alespoň 2 po sobě jdoucí vzestupy PSA, které mají být dokumentovány nad referenční hodnotou (opatření 1) s odstupem alespoň 1 týdne. • Předchozí podávání abirateron acetátu musí být ukončeno nejméně 2 týdny před studijní léčbou.

4. Pacienti musí nedávno získat archivní nádorovou tkáň, která je k dispozici pro předložení zadavateli (kromě části 2A – rozšíření dávky monoterapie). Pacienti zařazení do Části 1 a Části 2 by měli mít přístup ke svému archivnímu materiálu zalitému v parafínu fixovaném formalínem, shromážděnému do 6 měsíců od screeningu, obsahujícímu nádor, který je diagnosticky kvalitní a reprezentativní pro jejich diagnostikovanou malignitu, nebo kdykoli je to možné, měli by souhlasit s podstoupením biopsie během screeningu. Sponzor by měl být kontaktován, pokud získání nové biopsie není z lékařského hlediska proveditelné, aby bylo možné souhlasit se zařazením, před zahájením screeningových aktivit.

5. Pacienti vstupující do studie v podskupině (podskupinách), které vyžadují povinné biopsie nádoru před léčbou a při léčbě v části 2A a 2B, musí mít nádor vhodný k biopsii a musí souhlasit s těmito plánovanými bioptickými postupy. Sponzor by měl být kontaktován, pokud získání biopsie před léčbou a léčebných biopsií není z lékařského hlediska proveditelné, aby bylo možné schválit zařazení před zahájením screeningových aktivit.

6. Věk 18 let nebo starší 7. Stav výkonnosti (PS) východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 nebo 1. 8. Přiměřená funkce kostní dřeně (viz Příloha 3), včetně:

• absolutní počet neutrofilů (ANC) vyšší nebo rovný 1 500/mm3;
• Krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mm3;

• Hemoglobin vyšší nebo rovný 9 g/dl. 9. Přiměřená funkce ledvin, včetně sérového kreatininu nižšího nebo rovného 1,5 násobku horní hranice normálu (ULN) nebo odhadované clearance kreatininu vyšší nebo rovné 60 ml/min, jak je vypočteno pomocí standardní metody pro dané zařízení. V nejednoznačných případech lze k přesnějšímu odhadu clearance kreatininu použít 24hodinový test sběru moči. V části 2: Sérový kreatinin nižší nebo rovný 3,0 x horní hranici normálu.

  10. Přiměřená funkce jater, včetně:

• Celkový sérový bilirubin nižší nebo rovný 0,5 x ULN, pokud pacient nemá dokumentovaný Gilbertův syndrom;
• Aspartát a alaninaminotransferáza (AST a ALT) menší nebo rovný 2,5 x ULN menší nebo rovný 5,0 x ULN, pokud jsou nádorem postižena játra;

• Alkalická fosfatáza menší nebo rovna 2,5 x ULN menší nebo rovna 5 x ULN v případě kostních metastáz).

  11. Sérový fosfát v normálním rozmezí (pokud je abnormální, musí být neklinicky významný podle zkoušejícího a schválení pro zařazení pacienta po dohodě od sponzora.

  12. Vyřešené akutní účinky jakékoli předchozí terapie na výchozí závažnost nebo CTCAE stupeň 1 s výjimkou alopecie a těch, které jsou uvedeny ve specifických vylučovacích kritériích.

  13. Pro část 1A zvýšení dávky v monoterapii: těhotenský test v séru (u žen ve fertilním věku) negativní při screeningu.

  14. Pro část 1A zvýšení dávky v monoterapii: pacientky s neplodným potenciálem musí splňovat alespoň 1 z následujících kritérií:

• Dosažený postmenopauzální stav, definovaný následovně: zastavení pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní patologické nebo fyziologické příčiny; a musí mít hladinu hormonu stimulujícího folikuly v séru potvrzující postmenopauzální stav;
• podstoupili dokumentovanou hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii;

• Mít lékařsky potvrzené selhání vaječníků. Všechny ostatní pacientky (včetně pacientek s podvázáním vejcovodů) jsou považovány za osoby ve fertilním věku.

  15. Doklad o osobně podepsaném a datovaném dokumentu informovaného souhlasu, který uvádí, že pacient byl informován o všech příslušných aspektech studie.

  16. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další postupy.

Kritéria vyloučení

Pacienti s některou z níže uvedených charakteristik/stavů nebudou do studie zahrnuti:

Jakákoli cvičení lze pro potvrzení opakovat. Musí se opakovat pouze laboratorní výsledek vyžadující potvrzení, nikoli celý panel.

1. U části 1B současná nebo předchozí léčba enzalutamidem během 24 dnů před první dávkou

   Pro 2A a 2B:

   • Předchozí chemoterapie jiná než docetaxel pro karcinom prostaty, kromě estramustinu, adjuvantní/neoadjuvantní léčba dokončená před více než 3 lety;
   • Od předchozí léčby chemoterapií, imunoterapií, radioterapií nebo chirurgickým zákrokem do doby zařazení do studie uplynulo méně než 28 dní.
2. Metastázy centrálního nervového systému (CNS), karcinomatózní meningitida nebo leptomeningeální onemocnění, jak ukazuje výchozí MRI mozku (nebo CT s kontrastem, pokud je MRI z lékařského hlediska kontraindikováno), klinické příznaky, edém mozku a/nebo progresivní růst. Pokud je kontrast z lékařského hlediska kontraindikován, lze provést nekontrastní CT vyšetření.
3. Pacienti s anamnézou metastáz do CNS nebo komprese míchy.
4. Jaterní metastázy na začátku, jak dokládají CT nebo MRI, které mohou být ohroženy krvácením, jako jsou ty, které jsou větší než 1 cm,
5. Pacienti s pokročilým/metastatickým, symptomatickým, viscerálním šířením, kteří jsou v krátkodobém horizontu ohroženi život ohrožujícími komplikacemi (včetně pacientů s masivními nekontrolovanými výpotky [pleurální, perikardiální, peritoneální], plicní lymfangitidou a více než 50% postižením jater). Poznámka: Pacienti se zavedeným katétrem pro drenáž nebo požadavkem na drenáž ne častěji než jednou měsíčně budou povoleni.
6. Jakákoli jiná aktivní malignita během 3 let před vstupem do studie, kromě adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže nebo karcinomu in situ.
7. Pacienti s anamnézou klinicky významného nádorového krvácení (kromě krvácení v pooperačním stavu), koagulopatií nebo arterio-venózními malformacemi (AVM) nebo aneuryzmaty v CNS, játrech, plicích nebo jiném hlavním orgánu těla. Pacienti se známou chorobou Osler-Weber-Rendu, hemofilií A, hemofilií B (vánoční nemoc), von Willibrandovou chorobou, nedostatkem faktoru 13 a faktoru 7, protilátkami proti faktorům 8 a 7, anamnézou jiných krvácivých diatéz a abnormálními hodnotami INR.
8. Důkaz o nádoru, který stlačuje nebo napadá hlavní krevní cévy, nebo kavitaci nádoru, která podle názoru zkoušejícího pravděpodobně krvácí.
9. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před první dávkou.
10. Předchozí transplantace orgánů včetně srdce a transplantace alogenních kmenových buněk.
11. Radiační terapie během 4 týdnů před vstupem do studie. Poznámka: Pacienti, kteří podstoupili radioterapii, se musí zotavit z jakýchkoli reverzibilních vedlejších účinků, jako je nevolnost a zvracení.
12. Poslední protirakovinná terapie včetně hodnoceného léku (léků) během 28 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší) před vstupem do studie, s výjimkou hormonální terapie.

13. Aktivní a klinicky významná bakteriální, plísňová nebo virová infekce, včetně známého viru hepatitidy B (HBV), známého viru hepatitidy C (HCV), známého viru lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění souvisejícího se syndromem získané imunodeficience (AIDS). V nejednoznačných případech s pozitivní sérologií jsou pacienti s negativní virovou zátěží potenciálně vhodní za předpokladu, že jsou splněna ostatní vstupní kritéria. Poznámka: Zařazení pacientů s dobře kontrolovaným HIV, HBV nebo HCV může být projednáno se sponzorem případ od případu.

    • COVID-19/SARS-CoV2: Další informace naleznete v příloze 8.

14. Cokoli z následujících v předchozích 6 měsících: infarkt myokardu, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, Torsades de pointes, arytmie (včetně setrvalé komorové tachyarytmie a ventrikulární fibrilace), blokáda pravého raménka raménka a levý přední hemiblok (bifascikulární blok), nestabilní angina pectoris, koronární /bypass periferní artérie, symptomatické městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association), cerebrovaskulární příhoda, přechodný ischemický záchvat nebo symptomatická plicní embolie; hluboká žilní trombóza (DVT); arteriální okluzivní onemocnění; pokračující srdeční dysrytmie National Cancer Institute (NCI) CTCAE stupeň 2 nebo vyšší, fibrilace síní jakéhokoli stupně, která je nekontrolovaná, nebo QTcF interval delší než 470 ms při screeningu. Poznámka: Existuje výjimka, kdy je nasazeno zařízení pro srdeční rytmus/kardiostimulátor a výsledkem je QTcF vyšší než 470 ms.
15. Antikoagulační léčba heparinem, nízkomolekulárním heparinem, antagonisty vitaminu K, protidestičkovými činidly nebo inhibitory faktoru Xa v průběhu studie a po dobu alespoň 28 dnů po poslední dávce studijní léčby. (Pokud je ve studii lékařsky indikována antikoagulační léčba, pacienti by měli přerušit léčbu přípravkem PF-06952229. Těm, kteří vyžadují dočasnou antikoagulační léčbu, může být po projednání se sponzorem povoleno obnovení léčby PF-06952229. V každém jiném případě by měla být studovaná léčba trvale přerušena a pacient by měl vstoupit do následné části studie.)
16. Středně těžká nebo závažná porucha funkce srdeční chlopně včetně středně těžké nebo těžké stenózy nebo regurgitace chlopně.
17. Důkaz nebo anamnéza aneuryzmatu septa, jiného srdečního aneuryzmatu nebo jakéhokoli aneuryzmatu velkých cév.
18. Srdeční troponin I stupně 3 nebo vyšší na začátku.
19. Ejekční frakce levé komory (LVEF) menší nebo rovna 50 % nebo významná chlopenní regurgitace.
20. Hypertenze, kterou nelze kontrolovat léky (vyšší než 150/90 mmHg navzdory optimální léčebné terapii) nebo vyžadující více než 2 léky pro adekvátní kontrolu.
21. Klinicky významné nehojící se nebo hojící se rány.
22. U pacientů, kteří vstupovali do ramene s kombinací s enzalutamidem, anamnéza jiných křečí než izolovaných febrilních křečí v dětství.
23. Má v anamnéze cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku před méně než 6 měsíci.
24. Známá nebo předpokládaná přecitlivělost na účinnou látku/pomocné látky PF 06952229 nebo enzalutamid.
25. jiný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav, včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie, a podle úsudku zkoušejícího by způsobilo, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
26. Členové personálu pracoviště zkoušejícího přímo zapojení do provádění studie a jejich rodinní příslušníci, členové personálu pracoviště jinak pod dohledem zkoušejícího nebo pacienti, kteří jsou zaměstnanci společnosti Pfizer, včetně jejich rodinných příslušníků, kteří se přímo podílejí na provádění studie.
27. Pro část 1A Eskalace monoterapie: Těhotné pacientky; kojící pacientky; fertilní pacienti mužského pohlaví a pacientky ve fertilním věku, kteří nechtějí nebo nemohou používat 2 vysoce účinné metody antikoncepce, jak je uvedeno v tomto protokolu, po dobu trvání studie a alespoň 28 dní po poslední dávce hodnoceného přípravku.
28. Pro část 1B zvýšení kombinované dávky, část 2A rozšíření monoterapie a část 2B rozšíření kombinované dávky: plodní muži a partnerky ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni nebo schopni používat 2 vysoce účinné metody antikoncepce, jak je uvedeno v tomto protokolu po dobu trvání studie a po dobu alespoň 28 dnů po poslední dávce pro monoterapii (část 2A) nebo po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce pro kombinovanou terapii (část 1B a část 2B).

29. Neschopnost konzumovat nebo absorbovat studovaný lék, včetně, ale bez omezení na:

    • Aktivní zánětlivé gastrointestinální (GI) onemocnění, známé divertikulární onemocnění nebo předchozí resekce žaludku nebo operace břišního pásu. Zhoršení funkce gastrointestinálního traktu nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci PF 06952229, jako je anamnéza operace GI s může vést ke slepým střevním kličkám a pacientům s klinicky významnou gastroparézou, syndromem krátkého střeva, nevyřešenou nevolností, zvracením, aktivním zánětem střev onemocnění nebo průjem stupně CTCAE vyšší než 1.

30. Současné užívání nebo předpokládaná potřeba potravin nebo léků, které jsou známé jako silné a středně silné inhibitory CYP3A4/5, včetně jejich podávání během 10 dnů nebo 5 poločasů inhibitoru CYP3A4/5, podle toho, co je delší, před první dávkou hodnoceného přípravku.
31. Současné užívání nebo předpokládaná potřeba léků, které jsou známé silnými a středně silnými induktory CYP3A4/5, včetně jejich podávání během 10 dnů nebo 5 poločasů induktoru CYP3A4/5, podle toho, co je delší, před první dávkou hodnoceného přípravku (viz bod 5.7).
32. Mít nasazené bisfosfonáty nebo schválený receptorový aktivátor ligandu jaderného faktoru kappa B (RANK L) cílené na látky (například denosumab) méně než 14 dní před vstupem do studie, pokud nedojde k dohodě s lékařským monitorem.
33. Aktivní, známá suspektní autoimunitní onemocnění včetně zánětlivého onemocnění střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza, systémový lupus erythematodes (SLE), autoimunitní vaskulitida (např. Wegenerova granulomatóza), CNS nebo motorická neuropatie považovaná za autoimunitního původu (např. Gullian Barre syndrom, Myasthenia Gravis, roztroušená skleróza).