PF-06952229 Лечение взрослых пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Для Части 1A: гистологический или цитологический диагноз солидной опухоли, которая прогрессирует/метастатизирует, пациенты не переносят стандартное лечение, резистентны к стандартной терапии или для которых стандартная терапия недоступна для следующих типов опухолей:

   Рак молочной железы; Рак предстательной железы (тестостерон мКРРПЖ менее 50 нг/дл); Плоскоклеточный рак головы и шеи; меланома; мезотелиома; Рак поджелудочной железы; Колоректальный рак; Карцинома почек; Гепатоцеллюлярный рак.

2. Для части 1В:

   • гистологический или цитологический диагноз мКРРПЖ 3, часть 2А и часть 2В:
   • Гистологически или цитологически подтвержденное метастатическое заболевание аденокарциномы предстательной железы.
   • Эффективная кастрация при уровне тестостерона в сыворотке 0,5 нг/мл (1,7 нмоль/л).
   • Получив 3 или более циклов предшествующей терапии доцетакселом (до или после абиратерона).
   • Наличие БП на фоне приема абиратерона ацетата в течение 12 месяцев после начала лечения абиратероном.

   • Прогрессирующее заболевание (PD) по:

     1. Прогрессирование измеримого заболевания в соответствии с критериями RECIST 1.1. У пациента с поддающимся измерению заболеванием должно быть по крайней мере 1 поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в 1 измерении (наибольший диаметр, подлежащий регистрации). Каждое поражение должно быть не менее 10 мм при измерении с помощью компьютерной томографии (КТ) (толщина КТ не более 5 мм) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Лимфатические узлы должны быть больше или равны 15 мм по короткой оси. Согласно определению PCWG2, если метастазы в лимфатических узлах являются единственным признаком метастазирования, они должны быть больше или равны 20 мм в диаметре при измерении с помощью спиральной КТ или МРТ. Ранее облученные поражения, первичное поражение предстательной железы и поражения костей будут считаться неизмеримым заболеванием, или
     2. Появление 2 или более новых поражений костей (PCWG2). Они должны быть подтверждены другими методами визуализации (КТ; МРТ), если результаты неоднозначны, или
     3. Повышение уровня ПСА определяется (PCWG2) как не менее 2 последовательных повышений уровня ПСА, которые должны быть задокументированы выше контрольного значения (мера 1) с интервалом не менее 1 недели. • Предшествующий прием абиратерона ацетата необходимо прекратить как минимум за 2 недели до начала исследуемого лечения.

4. Пациенты должны иметь недавно полученный архив опухолевой ткани, доступный для предоставления спонсору (за исключением Части 2А - увеличение дозы монотерапии). Пациенты, включенные в Часть 1 и Часть 2, должны иметь доступ к своему архивному фиксированному формалином материалу, залитому парафином, собранному в течение 6 месяцев после скрининга, содержащему опухоль диагностического качества и репрезентативную для диагностированного у них злокачественного новообразования, или, по возможности, согласие на прохождение исследования. биопсия во время скрининга. Если получение новой биопсии невозможно с медицинской точки зрения, следует связаться со спонсором для получения разрешения на регистрацию до начала скрининговых мероприятий.

5. Пациенты, входящие в исследование в подгруппах, которым требуется обязательная биопсия опухоли до и после лечения в Частях 2А и 2В, должны иметь опухоль, поддающуюся биопсии, и дать согласие на эти запланированные процедуры биопсии. Если получение биопсии перед лечением и после лечения не представляется возможным с медицинской точки зрения, необходимо связаться со спонсором до начала скрининга.

6. Возраст 18 лет и старше 7. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Общий статус (PS) 0 или 1. 8. Адекватная функция костного мозга (см. Приложение 3), в том числе:

• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) больше или равно 1500/мм3;
• Тромбоциты больше или равны 100 000/мм3;

• Гемоглобин больше или равен 9 г/дл. 9. Адекватная функция почек, в том числе уровень креатинина в сыворотке менее или равный 1,5 x верхней границы нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина более или равный 60 мл/мин, рассчитанный с использованием стандартного для учреждения метода. В сомнительных случаях для более точной оценки клиренса креатинина можно использовать 24-часовой анализ мочи. В части 2: креатинин сыворотки меньше или равен 3,0 x верхний предел нормы.

  10. Адекватная функция печени, в том числе:

• Общий билирубин сыворотки меньше или равен 0,5 x ULN, если у пациента не подтвержден синдром Жильбера;
• Аспартат и аланинаминотрансфераза (АСТ и АЛТ) меньше или равны 2,5 х ВГН меньше или равны 5,0 х ВГН, если опухоль поражает печень;

• Щелочная фосфатаза меньше или равна 2,5 х ВГН меньше или равна 5 х ВГН в случае костных метастазов).

  11. Уровень фосфата в сыворотке в пределах нормы (при отклонении от нормы он должен быть неклинически значимым согласно исследователю и одобрению включения пациента после согласия спонсора).

  12. Разрешенные острые эффекты любой предшествующей терапии до исходной тяжести или 1 степени CTCAE, за исключением алопеции и тех, которые перечислены в конкретных критериях исключения.

  13. Для увеличения дозы монотерапии части 1А: сывороточный тест на беременность (для женщин детородного возраста) отрицательный при скрининге.

  14. Для повышения дозы монотерапии по Части 1A: пациентки недетородного возраста должны соответствовать как минимум 1 из следующих критериев:

• Достигнутый постменопаузальный статус, определяемый следующим образом: прекращение регулярных менструаций в течение как минимум 12 месяцев подряд без альтернативной патологической или физиологической причины; и должен иметь уровень фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови, подтверждающий постменопаузальное состояние;
• Перенесли задокументированную гистерэктомию и/или двустороннюю овариэктомию;

• Медицински подтвержденная недостаточность яичников. Все остальные пациентки женского пола (включая пациенток с перевязками маточных труб) считаются способными к деторождению.

  15. Свидетельство лично подписанного и датированного документа об информированном согласии, указывающего, что пациент был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования.

  16. Желание и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры.

Критерий исключения

Пациенты с любой из характеристик/состояний, перечисленных ниже, не будут включены в исследование:

Любые лабораторные исследования могут быть повторены для подтверждения. Необходимо повторить только лабораторный результат, требующий подтверждения, а не всю панель.

1. Для частей 1B текущее или предшествующее лечение энзалутамидом в течение 24 дней до первой дозы

   Для 2А и 2В:

   • Предыдущая химиотерапия, кроме доцетаксела, по поводу рака предстательной железы, за исключением эстрамустина, адъювантное/неоадъювантное лечение, завершенное более 3 лет назад;
   • От предшествующего лечения химиотерапией, иммунотерапией, лучевой терапией или хирургическим вмешательством до момента включения в исследование прошло менее 28 дней.
2. Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), карциноматозный менингит или лептоменингеальное заболевание по данным исходной МРТ головного мозга (или КТ с контрастом, если МРТ противопоказана по медицинским показаниям), клинические симптомы, отек головного мозга и/или прогрессирующий рост. Если контраст противопоказан по медицинским показаниям, может быть проведена бесконтрастная компьютерная томография.
3. Пациенты с метастазами в ЦНС или компрессией спинного мозга в анамнезе.
4. Метастазы в печени на исходном уровне, подтвержденные КТ или МРТ, которые могут быть подвержены риску кровотечения, например, метастазы более 1 см,
5. Пациенты с прогрессирующим/метастатическим, симптоматическим, висцеральным распространением, которые подвержены риску угрожающих жизни осложнений в краткосрочной перспективе (включая пациентов с массивными неконтролируемыми выпотами [плевральными, перикардиальными, перитонеальными], легочным лимфангитом и поражением печени более чем на 50%). Примечание. Допускаются пациенты с постоянным катетером для дренирования или необходимостью дренирования не чаще, чем раз в месяц.
6. Любое другое активное злокачественное новообразование в течение 3 лет до включения в исследование, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ.
7. Пациенты с клинически значимыми опухолевыми кровотечениями в анамнезе (за исключением кровотечений в послеоперационном периоде), коагулопатиями или артериовенозными мальформациями (АВМ) или аневризмами в ЦНС, печени, легких или других крупных органах тела. Пациенты с известной болезнью Ослера-Вебера-Рендю, гемофилией А, гемофилией В (болезнь Кристмаса), болезнью фон Виллибранда, дефицитом фактора 13 и дефицитом фактора 7, наличием антител к факторам 8 и 7, другими гемофилиями в анамнезе и аномальными значениями МНО.
8. Свидетельство опухоли, которая сдавливает или проникает в крупные кровеносные сосуды, или полость опухоли, которая, по мнению исследователя, может кровоточить.
9. Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы.
10. Предшествующая трансплантация органов, включая трансплантацию сердца и аллогенных стволовых клеток.
11. Лучевая терапия в течение 4 недель до включения в исследование. Примечание. Пациенты, получившие лучевую терапию, должны избавиться от любых обратимых побочных эффектов, таких как тошнота и рвота.
12. Последняя противораковая терапия, включая исследуемые препараты, в течение 28 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) до включения в исследование, исключая гормональную терапию.

13. Активная и клинически значимая бактериальная, грибковая или вирусная инфекция, включая известный вирус гепатита В (ВГВ), известный вирус гепатита С (ВГС), известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). В сомнительных случаях с положительной серологией пациенты с отрицательной вирусной нагрузкой потенциально подходят для участия в исследовании при соблюдении других критериев включения. Примечание: Включение пациентов с хорошо контролируемым ВИЧ, ВГВ или ВГС может обсуждаться со спонсором в каждом конкретном случае.

    • COVID-19/SARS-CoV2: дополнительную информацию см. в Приложении 8.

14. Любое из следующего за предшествующие 6 месяцев: инфаркт миокарда, врожденный синдром удлиненного интервала QT, пируэтная тахикардия, аритмии (в том числе устойчивая желудочковая тахиаритмия и фибрилляция желудочков), блокада правой ножки пучка Гиса и левая передняя гемиблокада (бифасцикулярная блокада), нестабильная стенокардия, коронарная недостаточность /шунтирование периферической артерии, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака или симптоматическая легочная эмболия; тромбоз глубоких вен (ТГВ); артериальная окклюзионная болезнь; продолжающиеся сердечные аритмии Национального института рака (NCI) CTCAE Grade 2 или выше, неконтролируемая фибрилляция предсердий любой степени или интервал QTcF более 470 мс при скрининге. Примечание. Существует исключение, когда установлено устройство сердечного ритма/кардиостимулятор, в результате чего QTcF превышает 470 мс.
15. Антикоагулянтная терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином, антагонистами витамина К, антиагрегантами или ингибиторами фактора Ха на протяжении всего исследования и в течение не менее 28 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. (Если антикоагулянтная терапия показана по медицинским показаниям во время исследования, пациенты должны прекратить лечение PF-06952229. Для тех, кому требуется временная антикоагулянтная терапия, возобновление лечения PF-06952229 может быть разрешено после обсуждения со Спонсором. В любом другом случае исследуемое лечение должно быть окончательно прекращено, и пациент должен участвовать в последующей части исследования.)
16. Умеренный или тяжелый дефект функции сердечного клапана, включая умеренный или тяжелый клапанный стеноз или регургитацию.
17. Доказательства или история аневризмы перегородки, другой аневризмы сердца или любой аневризмы крупных сосудов.
18. Сердечный тропонин I 3 степени или выше на исходном уровне.
19. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее или равна 50% или значительная клапанная регургитация.
20. Артериальная гипертензия, которую нельзя контролировать с помощью лекарств (более 150/90 мм рт. ст., несмотря на оптимальную медикаментозную терапию) или требующая более 2 препаратов для адекватного контроля.
21. Клинически значимые незаживающие или незаживающие раны.
22. У пациентов, получающих комбинацию с энзалутамидом, в анамнезе судороги, отличные от изолированных фебрильных судорог в детстве.
23. Имеет в анамнезе инсульт или транзиторную ишемическую атаку менее 6 месяцев назад.
24. Известная или предполагаемая гиперчувствительность к активному ингредиенту/вспомогательным веществам PF 06952229 или энзалутамиду.
25. Другое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли, поведение или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для участия в этом исследовании.
26. Сотрудники исследовательского центра, непосредственно участвующие в проведении исследования, и члены их семей, сотрудники исследовательского центра, иным образом контролируемые исследователем, или пациенты, являющиеся сотрудниками Pfizer, включая членов их семей, непосредственно участвующие в проведении исследования.
27. Для Части 1A Повышение дозы монотерапии: Беременные женщины; кормящие женщины; фертильные пациенты мужского пола и пациентки детородного возраста, которые не желают или не могут использовать 2 высокоэффективных метода контрацепции, как указано в этом протоколе, на время исследования и в течение как минимум 28 дней после последней дозы исследуемого продукта.
28. Для Части 1B Повышения Комбинированной Дозы, Части 2A Расширения Монотерапии и Части 2B Расширения Комбинированной Дозы: пациенты мужского пола и партнерши детородного возраста, которые не желают или не могут использовать 2 высокоэффективных метода контрацепции, как указано в этом протоколе, в течение исследования и не менее 28 дней после последней дозы для монотерапии (Часть 2А) или не менее 3 месяцев после последней дозы для комбинированной терапии (Часть 1В и Часть 2В).

29. Неспособность потреблять или всасывать исследуемый препарат, включая, помимо прочего:

    • Активное воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), известное дивертикулярное заболевание или резекция желудка в анамнезе или операция по перевязке желудка в анамнезе. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание желудочно-кишечного тракта, которое может значительно изменить всасывание PF 06952229, например, хирургическое вмешательство на желудочно-кишечном тракте в анамнезе, которое может привести к слепым петлям кишечника, и пациенты с клинически значимым гастропарезом, синдромом короткой кишки, неустранимой тошнотой, рвотой, активным воспалением кишечника. болезнь или диарея степени CTCAE выше 1.

30. Текущее использование или предполагаемая потребность в пищевых продуктах или лекарствах, которые являются сильными и умеренными ингибиторами CYP3A4/5, включая их прием в течение 10 дней или 5 периодов полувыведения ингибитора CYP3A4/5, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого продукта.
31. Текущее использование или предполагаемая потребность в препаратах, которые являются сильными и умеренными индукторами CYP3A4/5, включая их введение в течение 10 дней или 5 периодов полувыведения индуктора CYP3A4/5, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого продукта (см. 5.7).
32. Начали прием бисфосфонатов или одобренного активатора рецептора лиганда ядерного фактора каппа B (RANK L) целевых агентов (например, деносумаб) менее чем за 14 дней до включения в исследование, если нет согласия с медицинским наблюдателем.
33. Активные, известные подозрения на аутоиммунные заболевания, включая воспалительные заболевания кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз, системную красную волчанку (СКВ), аутоиммунный васкулит (например, гранулематоз Вегенера), ЦНС или двигательную невропатию, которые считаются аутоиммунного происхождения (например, синдром Гюллиана-Барре, тяжелая миастения, рассеянный склероз).