PF-06952229 Traitement chez les patients adultes atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Pour la partie 1A : Diagnostic histologique ou cytologique d'une tumeur solide avancée/métastatique, les patients sont intolérants au traitement standard, résistants au traitement standard ou pour lesquels aucun traitement standard n'est disponible pour les types de tumeurs suivants :

   Cancer du sein; Cancer de la prostate (testostérone mCRPC inférieure à 50 ng/dL) ; Cancer épidermoïde de la tête et du cou ; Mélanome; mésothéliome ; Cancer du pancréas; Cancer colorectal; carcinome à cellules rénales ; Cancer hépatocellulaire.

2. Pour la partie 1B :

   • diagnostic histologique ou cytologique de mCRPC 3 Partie 2A et Partie 2B :
   • Maladie métastatique d'adénocarcinome de la prostate confirmée histologiquement ou cytologiquement.
   • Castration efficace avec des niveaux de testostérone sérique de 0,5 ng/mL (1,7 nmol/L).
   • Avoir reçu 3 cycles ou plus de traitement antérieur par le docétaxel (avant ou après l'abiratérone).
   • Avoir une MP tout en recevant de l'acétate d'abiratérone dans les 12 mois suivant le début du traitement par l'abiratérone.

   • Maladie évolutive (MP) par :

     1. Progression de la maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1. Le patient atteint d'une maladie mesurable doit avoir au moins 1 lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins 1 dimension (diamètre le plus long à enregistrer). Chaque lésion doit mesurer au moins 10 mm lorsqu'elle est mesurée par tomodensitométrie (TDM) (épaisseur du tomodensitogramme ne dépassant pas 5 mm) ou imagerie par résonance magnétique (IRM). Les ganglions lymphatiques doivent être supérieurs ou égaux à 15 mm en petit axe. Selon la définition du PCWG2, si la métastase ganglionnaire est la seule preuve de métastase, elle doit être supérieure ou égale à 20 mm de diamètre lorsqu'elle est mesurée par tomodensitométrie spirale ou IRM. Les lésions précédemment irradiées, les lésions primaires de la prostate et les lésions osseuses seront considérées comme des maladies non mesurables, ou
     2. Apparition d'au moins 2 nouvelles lésions osseuses (PCWG2). Ils doivent être confirmés par d'autres modalités d'imagerie (TDM ; IRM) en cas de résultats ambigus, ou
     3. PSA en hausse défini (PCWG2) comme au moins 2 hausses consécutives du PSA à documenter sur une valeur de référence (mesure 1) prises à au moins 1 semaine d'intervalle. • L'acétate d'abiratérone antérieur doit être arrêté au moins 2 semaines avant le traitement de l'étude.

4. Les patients doivent avoir récemment obtenu des tissus tumoraux d'archives disponibles pour soumission au promoteur (sauf pour la partie 2A - extension de la dose de monothérapie). Les patients inscrits dans les parties 1 et 2 doivent avoir accès à leur matériel d'archives fixé au formol et inclus en paraffine, collecté dans les 6 mois suivant le dépistage, contenant une tumeur de qualité diagnostique et représentative de leur malignité diagnostiquée ou, dans la mesure du possible, consentir à subir une biopsie lors du dépistage. Le promoteur doit être contacté si l'obtention d'une nouvelle biopsie n'est pas médicalement faisable pour l'approbation de l'inscription, avant de commencer les activités de dépistage.

5. Les patients entrant dans l'étude dans le ou les sous-groupes nécessitant des biopsies tumorales obligatoires avant et pendant le traitement dans les parties 2A et 2B doivent avoir une tumeur se prêtant à la biopsie et consentir à ces procédures de biopsie planifiées. Le promoteur doit être contacté si l'obtention d'un prétraitement et de biopsies pendant le traitement n'est pas médicalement faisable pour l'approbation de l'inscription, avant de commencer les activités de dépistage.

6. Âge de 18 ans ou plus 7. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1. 8. Fonction adéquate de la moelle osseuse (voir l'annexe 3), y compris :

• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1 500/mm3 ;
• Plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mm3 ;

• Hémoglobine supérieure ou égale à 9 g/dL. 9. Fonction rénale adéquate, y compris créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine estimée supérieure ou égale à 60 mL/min, calculée selon la méthode standard de l'établissement. Dans les cas équivoques, un test de collecte d'urine de 24 heures peut être utilisé pour estimer plus précisément la clairance de la créatinine. Dans la partie 2 : Créatinine sérique inférieure ou égale à 3,0 x la limite supérieure de la normale.

  10. Fonction hépatique adéquate, y compris :

• Bilirubine sérique totale inférieure ou égale à 0,5 x LSN sauf si le patient a documenté le syndrome de Gilbert ;
• Aspartate et alanine aminotransférase (AST et ALT) inférieures ou égales à 2,5 x LSN inférieures ou égales à 5,0 x LSN en cas d'atteinte hépatique par la tumeur ;

• Phosphatase alcaline inférieure ou égale à 2,5 x LSN inférieure ou égale à 5 x LSN en cas de métastase osseuse).

  11. Phosphate sérique dans la plage normale (si anormal, doit être non cliniquement significatif selon l'investigateur et l'approbation de l'inclusion du patient après accord du sponsor.

  12. Effets aigus résolus de tout traitement antérieur à la gravité de base ou au grade CTCAE 1, à l'exception de l'alopécie et de ceux énumérés dans les critères d'exclusion spécifiques.

  13. Pour l'escalade de dose de monothérapie de la partie 1A : test de grossesse sérique (pour les femmes en âge de procréer) négatif lors de la sélection.

  14. Pour l'escalade de dose de monothérapie de la Partie 1A : les patientes en âge de procréer doivent répondre à au moins 1 des critères suivants :

• Statut post-ménopausique atteint, défini comme suit : arrêt des règles régulières pendant au moins 12 mois consécutifs sans autre cause pathologique ou physiologique ; et doit avoir un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante confirmant l'état postménopausique ;
• Avoir subi une hystérectomie documentée et/ou une ovariectomie bilatérale ;

• Avoir une insuffisance ovarienne médicalement confirmée. Toutes les autres patientes (y compris les patientes avec ligature des trompes) sont considérées comme en âge de procréer.

  15. Preuve d'un document de consentement éclairé personnellement signé et daté indiquant que le patient a été informé de tous les aspects pertinents de l'étude.

  16. Disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures.

Critère d'exclusion

Les patients présentant l'une des caractéristiques/conditions énumérées ci-dessous ne seront pas inclus dans l'étude :

Tous les laboratoires peuvent être répétés pour confirmation. Seul le résultat de laboratoire nécessitant une confirmation doit être répété, et non l'ensemble du panel.

1. Pour les parties 1B, traitement actuel ou antérieur par enzalutamide dans les 24 jours précédant la première dose

   Pour 2A et 2B :

   • Antécédents de chimiothérapie autre que docétaxel pour cancer de la prostate, sauf estramustine, traitement adjuvant/néoadjuvant terminé depuis plus de 3 ans ;
   • Moins de 28 jours se sont écoulés entre le traitement antérieur par chimiothérapie, immunothérapie, radiothérapie ou chirurgie et le moment de l'inscription à l'étude.
2. Métastases du système nerveux central (SNC), méningite carcinomateuse ou maladie leptoméningée, comme indiqué par l'IRM cérébrale de base (ou CT avec contraste si l'IRM est médicalement contre-indiquée), les symptômes cliniques, l'œdème cérébral et/ou la croissance progressive. Si le contraste est médicalement contre-indiqué, un scanner sans contraste peut être réalisé.
3. Patients ayant des antécédents de métastases du SNC ou de compression du cordon.
4. Métastases hépatiques au départ telles que mises en évidence par un scanner ou une IRM pouvant présenter un risque de saignement, telles que celles qui sont supérieures à 1 cm,
5. Patients présentant une propagation viscérale symptomatique avancée/métastatique, qui présentent un risque de complications potentiellement mortelles à court terme (y compris les patients présentant des épanchements massifs non contrôlés [pleural, péricardique, péritonéal], une lymphangite pulmonaire et une atteinte hépatique de plus de 50 %). Remarque : Les patients avec un cathéter à demeure pour le drainage ou nécessitant un drainage pas plus d'une fois par mois seront autorisés.
6. Toute autre tumeur maligne active dans les 3 ans précédant l'entrée à l'étude, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, ou d'un carcinome in situ.
7. Patients ayant des antécédents de saignement tumoral cliniquement significatif (à l'exception des saignements dans un contexte postopératoire), de coagulopathie ou de malformations artério-veineuses (MAV) ou d'anévrismes du SNC, du foie, des poumons ou d'un autre organe majeur du corps. Patients atteints de la maladie d'Osler-Weber-Rendu connue, de l'hémophilie A, de l'hémophilie B (maladie de Noël), de la maladie de Von Willibrand, d'un déficit en facteur 13 et d'un déficit en facteur 7, d'anticorps dirigés contre les facteurs 8 et 7, d'antécédents d'autres diathèses hémorragiques et de valeurs anormales de l'INR.
8. Preuve d'une tumeur qui comprime ou envahit les principaux vaisseaux sanguins ou la cavitation tumorale qui, de l'avis de l'investigateur, est susceptible de saigner.
9. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose.
10. Transplantation d'organe antérieure, y compris greffe de cellules souches cardiaques et allogéniques.
11. Radiothérapie dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude. Remarque : Les patients qui ont reçu une radiothérapie doivent être guéris de tout effet secondaire réversible, comme les nausées et les vomissements.
12. Dernière thérapie anticancéreuse comprenant des médicaments expérimentaux dans les 28 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus courte) avant l'entrée à l'étude à l'exclusion de l'hormonothérapie.

13. Infection bactérienne, fongique ou virale active et cliniquement significative, y compris le virus connu de l'hépatite B (VHB), le virus connu de l'hépatite C (VHC), le virus connu de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). Dans les cas équivoques, avec une sérologie positive, les patients ayant une charge virale négative sont potentiellement éligibles à condition que les autres critères d'entrée soient remplis. Remarque : L'inclusion de patients dont le VIH, le VHB ou le VHC sont bien contrôlés peut être discutée avec le promoteur au cas par cas.

    • COVID-19/SARS-CoV2 : reportez-vous à l'annexe 8 pour plus d'informations.

14. L'un des événements suivants au cours des 6 derniers mois : infarctus du myocarde, syndrome du QT long congénital, torsades de pointes, arythmies (y compris tachyarythmie ventriculaire soutenue et fibrillation ventriculaire), bloc de branche droit et hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire), angor instable, coronaropathie /greffe de pontage artériel périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe III ou IV de la New York Heart Association), accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou embolie pulmonaire symptomatique ; thrombose veineuse profonde (TVP); maladie artérielle occlusive; troubles du rythme cardiaque continus de grade CTCAE 2 ou supérieur du National Cancer Institute (NCI), fibrillation auriculaire de tout grade incontrôlée ou intervalle QTcF supérieur à 470 ms lors du dépistage. Remarque : Il existe une exception lorsqu'un appareil de rythme cardiaque/stimulateur cardiaque est installé et entraîne un QTcF supérieur à 470 msec.
15. Traitement anticoagulant avec de l'héparine, de l'héparine de bas poids moléculaire, des antagonistes de la vitamine K, des agents antiplaquettaires ou des inhibiteurs du facteur Xa tout au long de l'étude et pendant au moins 28 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. (Si un traitement anticoagulant est médicalement indiqué lors de l'essai, les patients doivent arrêter le traitement par PF-06952229. Pour les personnes nécessitant un traitement anticoagulant temporaire, la reprise du traitement PF-06952229 peut être autorisée après discussion avec le commanditaire. Dans tous les autres cas, le traitement de l'étude doit être arrêté définitivement et le patient doit entrer dans la partie de suivi de l'essai.)
16. Anomalie modérée ou grave de la fonction valvulaire cardiaque, y compris sténose ou régurgitation valvulaire modérée ou grave.
17. Preuve ou antécédents d'anévrisme septal, d'autre anévrisme cardiaque ou de tout anévrisme des principaux vaisseaux.
18. Troponine I cardiaque de grade 3 ou supérieur au départ.
19. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure ou égale à 50 % ou régurgitation valvulaire importante.
20. Hypertension non contrôlée par des médicaments (supérieure à 150/90 mmHg malgré un traitement médical optimal) ou nécessitant plus de 2 médicaments pour un contrôle adéquat.
21. Plaies non cicatrisantes ou cicatrisantes cliniquement significatives.
22. Pour les patients entrant dans le bras association avec l'enzalutamide, antécédents de convulsions autres que des convulsions fébriles isolées dans l'enfance.
23. A des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire datant de moins de 6 mois.
24. Hypersensibilité connue ou suspectée au principe actif/aux excipients du PF 06952229 ou de l'enzalutamide.
25. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique, y compris des idées ou des comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ou des anomalies de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude.
26. Les membres du personnel du site de l'investigateur directement impliqués dans la conduite de l'étude et les membres de leur famille, les membres du personnel du site autrement supervisés par l'investigateur ou les patients qui sont des employés de Pfizer, y compris les membres de leur famille, directement impliqués dans la conduite de l'étude.
27. Pour l'escalade de dose de monothérapie de la partie 1A : patientes enceintes ; les patientes qui allaitent ; Patients masculins fertiles et patientes en âge de procréer qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser 2 méthodes de contraception hautement efficaces comme indiqué dans ce protocole pendant la durée de l'étude et pendant au moins 28 jours après la dernière dose du produit expérimental.
28. Pour l'escalade de dose combinée de la partie 1B, l'extension de la monothérapie de la partie 2A et l'extension de la dose combinée de la partie 2B : les patients masculins fertiles et les partenaires féminins en âge de procréer qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser 2 méthodes de contraception hautement efficaces comme indiqué dans ce protocole pendant la durée de l'étude et pendant au moins 28 jours après la dernière dose pour la monothérapie (Partie 2A) ou pendant au moins 3 mois après la dernière dose pour le traitement combiné (Partie 1B et Partie 2B).

29. Incapacité à consommer ou à absorber le médicament à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter :

    • Maladie inflammatoire gastro-intestinale (GI) active, maladie diverticulaire connue ou antécédent de résection gastrique ou de chirurgie abdominale. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du PF 06952229, comme des antécédents de chirurgie gastro-intestinale pouvant entraîner des anses aveugles intestinales et des patients présentant une gastroparésie cliniquement significative, un syndrome de l'intestin court, des nausées non résolues, des vomissements, un intestin inflammatoire actif maladie ou diarrhée de grade CTCAE supérieur à 1.

30. Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'aliments ou de médicaments qui sont des inhibiteurs puissants et modérés connus du CYP3A4/5, y compris leur administration dans les 10 jours ou 5 demi-vies de l'inhibiteur du CYP3A4/5, selon la plus longue des deux, avant la première dose du produit expérimental.
31. Utilisation actuelle ou besoin anticipé de médicaments qui sont des inducteurs puissants et modérés connus du CYP3A4/5, y compris leur administration dans les 10 jours ou 5 demi-vies de l'inducteur du CYP3A4/5, selon la période la plus longue, avant la première dose du produit expérimental (voir la rubrique 5.7).
32. Avoir initié des bisphosphonates ou des agents ciblés par l'activateur du récepteur du facteur nucléaire kappa B (RANK L) (par exemple, le dénosumab) moins de 14 jours avant l'entrée à l'étude, sauf accord avec le moniteur médical.
33. Maladies auto-immunes actives, suspectes et suspectées, y compris les maladies inflammatoires de l'intestin (y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn), la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose systémique progressive, le lupus érythémateux disséminé (LED), la vascularite auto-immune (par exemple, la granulomatose de Wegener), le SNC ou la neuropathie motrice considérée comme d'origine auto-immune (p. ex., syndrome de Gullian Barre, myasthénie grave, sclérose en plaques).