PF-06952229 Trattamento in pazienti adulti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Per la Parte 1A: diagnosi istologica o citologica di un tumore solido avanzato/metastatico, i pazienti sono intolleranti al trattamento standard, resistenti alla terapia standard o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard per i seguenti tipi di tumore:

   Tumore al seno; Cancro alla prostata (testosterone mCRPC inferiore a 50 ng/dL); Cancro a cellule squamose della testa e del collo; Melanoma; Mesotelioma; Tumore del pancreas; Cancro colorettale; Carcinoma a cellule renali; Cancro epatocellulare.

2. Per la Parte 1B:

   • diagnosi istologica o citologica di mCRPC 3 Parte 2A e Parte 2B:
   • Malattia metastatica di adenocarcinoma prostatico confermata istologicamente o citologicamente.
   • Castrazione efficace con livelli sierici di testosterone di 0,5 ng/mL (1,7 nmol/L).
   • Aver ricevuto 3 o più cicli di precedente terapia con docetaxel (prima o dopo abiraterone).
   • Avere PD durante il trattamento con abiraterone acetato entro 12 mesi dall'inizio del trattamento con abiraterone.

   • Malattia progressiva (PD) da:

     1. Progressione della malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. Il paziente con malattia misurabile deve avere almeno 1 lesione che può essere accuratamente misurata in almeno 1 dimensione (diametro più lungo da registrare). Ogni lesione deve essere di almeno 10 mm quando misurata mediante tomografia computerizzata (TC) (spessore della scansione TC non superiore a 5 mm) o risonanza magnetica (MRI). I linfonodi devono essere maggiori o uguali a 15 mm in asse corto. Come definito da PCWG2, se la metastasi linfonodale è l'unica evidenza di metastasi, deve essere maggiore o uguale a 20 mm di diametro quando misurata mediante TC spirale o RM. Lesioni precedentemente irradiate, lesione primaria della prostata e lesioni ossee saranno considerate malattie non misurabili, o
     2. Aspetto di 2 o più nuove lesioni ossee (PCWG2). Devono essere confermati da altre modalità di imaging (CT; MRI) se risultati ambigui, o
     3. Aumento del PSA definito (PCWG2) come almeno 2 aumenti consecutivi del PSA da documentare oltre un valore di riferimento (misura 1) preso ad almeno 1 settimana di distanza. • Il precedente trattamento con abiraterone acetato deve essere interrotto almeno 2 settimane prima del trattamento in studio.

4. I pazienti devono avere recentemente ottenuto tessuto tumorale archiviato disponibile per l'invio allo sponsor (ad eccezione della Parte 2A - espansione della dose in monoterapia). I pazienti arruolati nella Parte 1 e nella Parte 2 devono avere accesso al loro materiale d'archivio incluso in paraffina fissato in formalina, raccolto entro 6 mesi dallo screening, contenente un tumore di qualità diagnostica e rappresentativo della loro neoplasia diagnosticata o, ove possibile, acconsentire a sottoporsi a un biopsia durante lo screening. Lo sponsor deve essere contattato se ottenere una nuova biopsia non è fattibile dal punto di vista medico per l'approvazione all'arruolamento, prima di iniziare le attività di screening.

5. I pazienti che accedono allo studio nel/i sottogruppo/i che richiedono biopsie tumorali obbligatorie prima e durante il trattamento nella Parte 2A e 2B devono avere un tumore suscettibile di biopsia e acconsentire a queste procedure di biopsia pianificate. Lo sponsor deve essere contattato se ottenere un pre-trattamento e biopsie di trattamento non è fattibile dal punto di vista medico per l'approvazione all'arruolamento, prima di iniziare le attività di screening.

6. Età pari o superiore a 18 anni 7. Performance Status (PS) 0 o 1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). 8. Adeguata funzionalità del midollo osseo (vedere Appendice 3), tra cui:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1.500/mm3;
• Piastrine maggiori o uguali a 100.000/mm3;

• Emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dL. 9. Funzionalità renale adeguata, compresa la creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o la clearance della creatinina stimata superiore o uguale a 60 mL/min calcolata utilizzando il metodo standard dell'istituto. In casi equivoci, può essere utilizzato un test di raccolta delle urine delle 24 ore per stimare la clearance della creatinina in modo più accurato. Nella parte 2: creatinina sierica inferiore o uguale a 3,0 volte il limite superiore della norma.

  10. Adeguata funzionalità epatica, tra cui:

• Bilirubina sierica totale inferiore o uguale a 0,5 x ULN a meno che il paziente non abbia documentato la sindrome di Gilbert;
• Aspartato e alanina aminotransferasi (AST e ALT) inferiori o uguali a 2,5 x ULN inferiori o uguali a 5,0 x ULN se vi è coinvolgimento epatico da parte del tumore;

• fosfatasi alcalina inferiore o uguale a 2,5 x ULN inferiore o uguale a 5 x ULN in caso di metastasi ossee).

  11. Fosfato sierico entro il range normale (se anormale, deve essere non clinicamente significativo secondo lo sperimentatore e l'approvazione per l'inclusione del paziente dopo l'accordo dello sponsor.

  12. Effetti acuti risolti di qualsiasi terapia precedente alla gravità basale o al grado 1 CTCAE ad eccezione dell'alopecia e di quelli elencati nei criteri di esclusione specifici.

  13. Per la Parte 1A aumento della dose in monoterapia: test di gravidanza su siero (per donne in età fertile) negativo allo screening.

  14. Per l'aumento della dose in monoterapia della Parte 1A: le pazienti di sesso femminile in età non fertile devono soddisfare almeno 1 dei seguenti criteri:

• Stato postmenopausale raggiunto, definito come segue: cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza causa alternativa patologica o fisiologica; e deve avere un livello sierico di ormone follicolo-stimolante che confermi lo stato postmenopausale;
• Sono stati sottoposti a isterectomia documentata e/o ovariectomia bilaterale;

• Avere insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico. Tutte le altre pazienti di sesso femminile (incluse le pazienti di sesso femminile con legatura delle tube) sono considerate potenzialmente fertili.

  15. Prova di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente indicante che il paziente è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.

  16. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure.

Criteri di esclusione

I pazienti con una qualsiasi delle caratteristiche/condizioni elencate di seguito non saranno inclusi nello studio:

Eventuali laboratori possono essere ripetuti per conferma. Deve essere ripetuto solo il risultato di laboratorio che richiede conferma, non l'intero pannello.

1. Per la Parte 1B trattamento attuale o precedente con enzalutamide entro 24 giorni prima della prima dose

   Per 2A e 2B:

   • Precedente chemioterapia diversa da docetaxel per il cancro alla prostata, eccetto estramustina, trattamento adiuvante/neoadiuvante completato più di 3 anni fa;
   • Sono trascorsi meno di 28 giorni dal precedente trattamento con chemioterapia, immunoterapia, radioterapia o intervento chirurgico al momento dell'arruolamento nello studio.
2. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC), meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea come indicato dalla RM cerebrale al basale (o TC con contrasto se la RM è controindicata dal punto di vista medico), sintomi clinici, edema cerebrale e/o crescita progressiva. Se il contrasto è controindicato dal punto di vista medico, può essere eseguita una scansione TC senza mezzo di contrasto.
3. Pazienti con una storia di metastasi del SNC o compressione del midollo.
4. Metastasi epatiche al basale come evidenziato dalla TAC o dalla risonanza magnetica che possono essere a rischio di sanguinamento, come quelle superiori a 1 cm,
5. Pazienti con diffusione viscerale avanzata/metastatica, sintomatica, che sono a rischio di complicanze pericolose per la vita a breve termine (inclusi pazienti con versamenti massicci incontrollati [pleurico, pericardico, peritoneale], linfangite polmonare e interessamento epatico superiore al 50%). Nota: saranno ammessi i pazienti con catetere a permanenza per il drenaggio o che richiedono drenaggio non più frequentemente di una volta al mese.
6. - Qualsiasi altro tumore maligno attivo entro 3 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione del carcinoma della pelle a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato o del carcinoma in situ.
7. Pazienti con una storia di sanguinamento tumorale clinicamente significativo (ad eccezione del sanguinamento in un contesto postoperatorio), coagulopatia o malformazioni artero-venose (MAV) o aneurismi nel sistema nervoso centrale, nel fegato, nei polmoni o in altri organi principali del corpo. Pazienti con malattia nota di Osler-Weber-Rendu, emofilia A, emofilia B (malattia di Natale), malattia di Von Willibrand, carenza di fattore 13 e carenza di fattore 7, anticorpi contro fattori 8 e 7, anamnesi di altre diatesi emorragiche e valori INR anomali.
8. Evidenza di un tumore che comprime o invade i principali vasi sanguigni o cavitazione del tumore che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è probabile che sanguini.
9. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della prima dose.
10. Precedenti trapianti di organi, compreso il trapianto di cuore e di cellule staminali allogeniche.
11. Radioterapia entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio. Nota: i pazienti che hanno ricevuto la radioterapia devono essersi ripresi da qualsiasi effetto collaterale reversibile, come nausea e vomito.
12. Ultima terapia antitumorale, compresi i farmaci sperimentali, entro 28 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve) prima dell'ingresso nello studio, esclusa la terapia ormonale.

13. Infezione batterica, fungina o virale attiva e clinicamente significativa, incluso il virus dell'epatite B (HBV), il virus dell'epatite C (HCV), il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Nei casi equivoci, con sierologia positiva, i pazienti con carica virale negativa sono potenzialmente eleggibili a condizione che siano soddisfatti gli altri criteri di ammissione. Nota: l'inclusione di pazienti con HIV, HBV o HCV ben controllati può essere discussa caso per caso con lo sponsor.

    • COVID-19/SARS-CoV2: fare riferimento all'Appendice 8 per ulteriori informazioni.

14. Uno qualsiasi dei seguenti nei 6 mesi precedenti: infarto miocardico, sindrome congenita del QT lungo, torsioni di punta, aritmie (incluse tachiaritmia ventricolare sostenuta e fibrillazione ventricolare), blocco di branca destro ed emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare), angina instabile, /innesto di bypass dell'arteria periferica, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III o IV della New York Heart Association), accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio o embolia polmonare sintomatica; trombosi venosa profonda (TVP); malattia occlusiva arteriosa; aritmie cardiache in corso di Grado 2 CTCAE del National Cancer Institute (NCI) o superiore, fibrillazione atriale di qualsiasi grado non controllata o intervallo QTcF superiore a 470 msec allo screening. Nota: esiste un'eccezione in cui è inserito un dispositivo del ritmo cardiaco/pacemaker e il risultato è un QTcF superiore a 470 msec.
15. Terapia anticoagulante con eparina, eparina a basso peso molecolare, antagonisti della vitamina K, agenti antipiastrinici o inibitori del fattore Xa durante lo studio e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. (Se la terapia anticoagulante è indicata dal punto di vista medico durante il processo, i pazienti devono interrompere il trattamento con PF-06952229. Per coloro che richiedono una terapia anticoagulante temporanea, la ripresa del trattamento PF-06952229 può essere consentita previa discussione con lo Sponsor. In ogni altro caso, il trattamento in studio deve essere interrotto definitivamente e il paziente deve entrare nella fase di follow-up dello studio.)
16. Difetto della funzione valvolare cardiaca moderato o grave, inclusa stenosi o rigurgito valvolare moderato o grave.
17. Evidenza o anamnesi di aneurisma settale, altro aneurisma cardiaco o qualsiasi aneurisma dei vasi principali.
18. Troponina cardiaca I di grado 3 o superiore al basale.
19. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore o uguale al 50% o significativo rigurgito valvolare.
20. Ipertensione che non può essere controllata da farmaci (superiore a 150/90 mmHg nonostante una terapia medica ottimale) o che richiede più di 2 farmaci per un controllo adeguato.
21. Ferite non cicatrizzanti o in via di guarigione clinicamente significative.
22. Per i pazienti che entrano nel braccio in combinazione con enzalutamide, anamnesi di convulsioni diverse dalle convulsioni febbrili isolate durante l'infanzia.
23. Ha una storia di incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio meno di 6 mesi fa.
24. Ipersensibilità nota o sospetta al principio attivo/eccipienti di PF 06952229 o enzalutamide.
25. Altre condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, inclusa ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso in questo studio.
26. - Membri del personale del sito dello sperimentatore direttamente coinvolti nella conduzione dello studio e dei loro familiari, membri del personale del sito altrimenti supervisionati dallo sperimentatore o pazienti che sono dipendenti Pfizer, compresi i loro familiari, direttamente coinvolti nella conduzione dello studio.
27. Per la parte 1A Aumento della dose in monoterapia: pazienti di sesso femminile in gravidanza; pazienti di sesso femminile che allattano; pazienti di sesso maschile fertili e pazienti di sesso femminile in età fertile che non vogliono o non sono in grado di utilizzare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci come delineato in questo protocollo per la durata dello studio e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
28. Per la Parte 1B Incremento della dose combinata, la Parte 2A Espansione della monoterapia e la Parte 2B Espansione della dose combinata: pazienti maschi fertili e partner di sesso femminile in età fertile che non vogliono o non sono in grado di utilizzare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci come delineato in questo protocollo per la durata di lo studio e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose per la monoterapia (Parte 2A) o per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose per la terapia di associazione (Parte 1B e Parte 2B).

29. Incapacità di consumare o assorbire il farmaco in studio, incluso ma non limitato a:

    • Malattia infiammatoria gastrointestinale (GI) attiva, malattia diverticolare nota o precedente resezione gastrica o chirurgia addominale. Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di PF 06952229, come anamnesi di chirurgia gastrointestinale che può provocare anse intestinali cieche e pazienti con gastroparesi clinicamente significativa, sindrome dell'intestino corto, nausea irrisolta, vomito, intestino infiammatorio attivo malattia o diarrea di grado CTCAE maggiore di 1.

30. Uso attuale o necessità prevista di cibo o farmaci che sono noti inibitori forti e moderati del CYP3A4/5, compresa la loro somministrazione entro 10 giorni o 5 emivite dell'inibitore del CYP3A4/5, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della prima dose del prodotto sperimentale.
31. Uso attuale o necessità prevista di farmaci che sono noti induttori forti e moderati del CYP3A4/5, inclusa la loro somministrazione entro 10 giorni o 5 emivite dell'induttore del CYP3A4/5, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della prima dose del prodotto sperimentale (vedere paragrafo 5.7).
32. Aver iniziato l'assunzione di bifosfonati o l'attivatore del recettore approvato del ligando del fattore nucleare kappa B (RANK L) agenti mirati (ad esempio, denosumab) meno di 14 giorni prima dell'ingresso nello studio, a meno che non vi sia accordo con il monitor medico.
33. Malattie autoimmuni attive, sospette note, tra cui malattia infiammatoria intestinale (incluse colite ulcerosa e morbo di Crohn), artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva, lupus eritematoso sistemico (LES), vasculite autoimmune (p. es., granulomatosi di Wegener), SNC o neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (p. es., sindrome di Gullian Barre, miastenia grave, sclerosi multipla).