PF-06952229 Hoito aikuispotilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osa 1A: Histologinen tai sytologinen diagnoosi kiinteästä kasvaimesta, joka on edennyt/metastaattinen, potilaat eivät siedä tavanomaista hoitoa, ovat resistenttejä standardihoidolle tai joille ei ole saatavilla standardihoitoa seuraaville kasvaintyypeille:

   Rintasyöpä; Eturauhassyöpä (mCRPC-testosteroni alle 50 ng/dl); pään ja kaulan okasolusyöpä; melanooma; mesoteliooma; Haimasyöpä; Peräsuolen syöpä; Munuaissolusyöpä; Maksasolusyöpä.

2. Osa 1B:

   • mCRPC 3:n osan 2A ja osan 2B histologinen tai sytologinen diagnoosi:
   • Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooman metastaattinen sairaus.
   • Tehokas kastraatio seerumin testosteronitasoilla 0,5 ng/ml (1,7 nmol/L).
   • 3 tai useampia aiempaa dosetakselihoitoa (ennen abirateronia tai sen jälkeen).
   • PD abirateroniasetaattihoidon aikana 12 kuukauden sisällä abirateronihoidon aloittamisesta.

   • Progressiivinen sairaus (PD):

     1. Mitattavissa olevan taudin eteneminen RECIST 1.1 -kriteerien mukaan. Potilaalla, jolla on mitattavissa oleva sairaus, on oltava vähintään yksi leesio, joka voidaan mitata tarkasti vähintään 1 ulottuvuudessa (pisin kirjattava halkaisija). Jokaisen leesion on oltava vähintään 10 mm mitattuna tietokonetomografialla (CT) (TT-skannauksen paksuus enintään 5 mm) tai magneettikuvauksella (MRI). Imusolmukkeiden tulee olla suurempia tai yhtä suuria kuin 15 mm lyhyellä akselilla. PCWG2:n määritelmän mukaan, jos imusolmukkeiden etäpesäke on ainoa todiste etäpesäkkeestä, sen halkaisijan on oltava suurempi tai yhtä suuri kuin 20 mm mitattuna spiraali-CT:llä tai MRI:llä. Aiemmin säteilytetyt leesiot, primaarinen eturauhasleesio ja luuvauriot katsotaan ei-mitattavissa oleviksi taudeiksi tai
     2. Kahden tai useamman uuden luuvaurion ilmaantuminen (PCWG2). Ne on vahvistettava muilla kuvantamismenetelmillä (CT; MRI), jos tulokset ovat epäselviä tai
     3. Nouseva PSA määritellään (PCWG2) vähintään kahdeksi peräkkäiseksi PSA:n nousuksi, joka on dokumentoitava yli viitearvon (toimenpide 1) vähintään 1 viikon välein. • Aiempi abirateroniasetaatin käyttö on lopetettava vähintään 2 viikkoa ennen tutkimushoitoa.

4. Potilailla on täytynyt olla äskettäin hankittu arkistokasvainkudos, joka on saatavilla toimeksiantajalle toimitettavaksi (lukuun ottamatta osaa 2A – monoterapian annoksen laajentaminen). Osaan 1 ja 2 ilmoittautuneiden potilaiden on saatava käyttöönsä arkistoitu formaliinilla kiinnitetty parafiiniin upotettu materiaali, joka on kerätty 6 kuukauden kuluessa seulonnasta ja joka sisältää diagnostista laatua olevaa kasvainta, joka edustaa heidän diagnosoitua maligniteettiaan, tai aina, kun mahdollista, suostumus tutkimukseen. biopsia seulonnan aikana. Jos uuden biopsian ottaminen ei ole lääketieteellisesti mahdollista, tulee ottaa yhteyttä sponsoriin ennen seulontatoimien aloittamista.

5. Potilailla, jotka osallistuvat tutkimukseen alaryhmissä, jotka edellyttävät pakollisia osissa 2A ja 2B mainittuja kasvainbiopsioita ennen hoitoa ja hoidon aikana, on oltava kasvain, joka voidaan tehdä biopsialla, ja heidän on hyväksyttävä nämä suunnitellut biopsiatoimenpiteet. Jos esihoidon ja hoidon aikana otettujen biopsioiden ottaminen ei ole lääketieteellisesti mahdollista, tulee ottaa yhteyttä toimeksiantajaan ennen seulontatoimien aloittamista.

6. Ikä 18 vuotta tai vanhempi 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0 tai 1. 8. Riittävä luuytimen toiminta (katso liite 3), mukaan lukien:

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) on suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/mm3;
• Verihiutaleet suurempi tai yhtä suuri kuin 100 000/mm3;

• Hemoglobiini suurempi tai yhtä suuri kuin 9 g/dl. 9. Riittävä munuaisten toiminta, mukaan lukien seerumin kreatiniiniarvo, joka on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 60 ml/min laskettuna laitoksen menetelmästandardilla. Epäselvissä tapauksissa voidaan käyttää 24 tunnin virtsankeräystestiä kreatiniinipuhdistuman arvioimiseksi tarkemmin. Osassa 2: Seerumin kreatiniini pienempi tai yhtä suuri kuin 3,0 x normaalin yläraja.

  10. Riittävä maksan toiminta, mukaan lukien:

• Seerumin kokonaisbilirubiini on pienempi tai yhtä suuri kuin 0,5 x ULN, ellei potilaalla ole dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä;
• aspartaatti- ja alaniiniaminotransferaasi (AST ja ALT) pienempi tai yhtä suuri kuin 2,5 x ULN pienempi tai yhtä suuri kuin 5,0 x ULN, jos kasvain vaikuttaa maksan;

• Alkalinen fosfataasi pienempi tai yhtä suuri kuin 2,5 x ULN pienempi tai yhtä suuri kuin 5 x ULN luumetastaasien tapauksessa).

  11. Seerumin fosfaatti normaalilla alueella (jos epänormaalia, sen on oltava ei-kliinisesti merkitsevä tutkijan ja potilaan hyväksymisen mukaan sponsorin suostumuksella.

  12. Kaikkien aikaisempien hoidon akuutit vaikutukset lähtötilanteen vaikeusasteeseen tai CTCAE:n asteeseen 1, paitsi hiustenlähtö ja erityisissä poissulkemiskriteereissä luetellut vaikutukset.

  13. Osa 1A monoterapian annoksen nostaminen: seerumin raskaustesti (hedelmällisessä iässä oleville naisille) negatiivinen seulonnassa.

  14. Osan 1A monoterapian annoksen nostaminen: naispotilaiden, jotka eivät voi tulla raskaaksi, on täytettävä vähintään yksi seuraavista kriteereistä:

• Saavutettu postmenopausaalinen tila, joka määritellään seuraavasti: säännöllisten kuukautisten loppuminen vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajaksi ilman muuta patologista tai fysiologista syytä; ja niillä on oltava seerumin follikkelia stimuloivan hormonin taso, joka vahvistaa postmenopausaalisen tilan;
• Sinulle on tehty dokumentoitu kohdunpoisto ja/tai molemminpuolinen munanpoisto;

• Onko sinulla lääketieteellisesti vahvistettu munasarjojen vajaatoiminta. Kaikkien muiden naispotilaiden (mukaan lukien naispotilaat, joilla on munanjohtimien sidonta) katsotaan olevan hedelmällisessä iässä.

  15. Todiste henkilökohtaisesti allekirjoitetusta ja päivätystä tietoon perustuvasta suostumusasiakirjasta, joka osoittaa, että potilaalle on tiedotettu kaikista tutkimuksen asiaankuuluvista näkökohdista.

  16. Haluaa ja pystyä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita toimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit

Potilaita, joilla on jokin alla luetelluista ominaisuuksista/tiloista, ei oteta mukaan tutkimukseen:

Kaikki laboratoriot voidaan toistaa vahvistusta varten. Vain vahvistusta vaativa laboratoriotulos on toistettava, ei koko paneelia.

1. Osan 1B osalta nykyinen tai aikaisempi hoito enzalutamidilla 24 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta

   2A ja 2B:

   • Aiempi kemoterapia kuin dosetakseli eturauhassyövän hoitoon, paitsi estramustiini, adjuvantti/neoadjuvanttihoito yli 3 vuotta sitten;
   • Aikaisemmasta solunsalpaajahoidosta, immunoterapiasta, sädehoidosta tai leikkauksesta kului alle 28 päivää tutkimukseen ilmoittautumiseen.
2. Keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet, karsinomatoottinen aivokalvontulehdus tai leptomeningeaalinen sairaus, kuten lähtötilanteessa aivojen MRI (tai CT ja kontrasti, jos MRI on lääketieteellisesti vasta-aiheinen), kliiniset oireet, aivoturvotus ja/tai etenevä kasvu osoittavat. Jos varjoaine on lääketieteellisesti vasta-aiheinen, voidaan tehdä varjomaton CT-skannaus.
3. Potilaat, joilla on ollut keskushermoston etäpesäkkeitä tai napanuoran puristus.
4. TT-kuvauksen tai MRI:n osoittamat maksaetäpesäkkeet, jotka voivat olla vaarassa saada verenvuotoa, kuten ne, jotka ovat yli 1 cm,
5. Potilaat, joilla on pitkälle edennyt/metastaattinen, oireellinen, viskeraalinen levinneisyys ja joilla on hengenvaarallisten komplikaatioiden riski lyhyellä aikavälillä (mukaan lukien potilaat, joilla on massiivisia hallitsemattomia effuusioita [keuhkopussin, perikardiaalin, vatsakalvon], keuhkojen lymfangiittia ja yli 50 % maksan osallistumista). Huomautus: Potilaat, joilla on pysyvä katetri vedenpoistoa varten tai joiden tyhjennys on tarpeen enintään kuukausittain, sallitaan.
6. Mikä tahansa muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain 3 vuoden sisällä ennen tutkimukseen tuloa, paitsi asianmukaisesti hoidettu tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä tai karsinooma in situ.
7. Potilaat, joilla on ollut kliinisesti merkittävää kasvainverenvuotoa (lukuun ottamatta leikkauksen jälkeistä verenvuotoa), koagulopatiaa tai valtimo-laskimovirheitä (AVM) tai keskushermoston, maksan, keuhkojen tai muiden tärkeimpien elinten aneurysmia. Potilaat, joilla on tunnettu Osler-Weber-Rendun tauti, hemofilia A, hemofilia B (joulutauti), von Willibrandin tauti, tekijän 13 puutos ja tekijän 7 puutos, vasta-aineita tekijöille 8 ja 7, muita verenvuotodiateesia ja epänormaaleja INR-arvoja.
8. Todisteet kasvaimesta, joka puristaa tai tunkeutuu suuriin verisuoniin, tai kasvaimen kavitaatiosta, joka tutkijan mielestä todennäköisesti vuotaa verta.
9. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
10. Aiempi elinsiirto, mukaan lukien sydämen ja allogeenisten kantasolujen siirto.
11. Sädehoito 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa. Huomautus: Sädehoitoa saaneiden potilaiden on oltava toipuneet kaikista palautuvista sivuvaikutuksista, kuten pahoinvointi ja oksentelu.
12. Viimeinen syövän vastainen hoito, mukaan lukien tutkimuslääkkeet, 28 päivän sisällä (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ennen tutkimukseen tuloa hormonihoitoa lukuun ottamatta.

13. Aktiivinen ja kliinisesti merkittävä bakteeri-, sieni- tai virusinfektio, mukaan lukien tunnettu hepatiitti B-virus (HBV), tunnettu hepatiitti C-virus (HCV), tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS). Epäselvissä tapauksissa, joissa serologia on positiivinen, potilaat, joilla on negatiivinen viruskuorma, ovat mahdollisesti kelvollisia, jos muut pääsykriteerit täyttyvät. Huomautus: Hyvin hallinnassa olevien HIV-, HBV- tai HCV-potilaiden mukaan ottamisesta voidaan keskustella sponsorin kanssa tapauskohtaisesti.

    • COVID-19/SARS-CoV2: Katso lisätietoja liitteestä 8.

14. Mikä tahansa seuraavista viimeisten 6 kuukauden aikana: sydäninfarkti, synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä, torsades de pointes, rytmihäiriöt (mukaan lukien pitkäkestoinen kammiotakyarrytmia ja kammiovärinä), oikeanpuoleinen haarakatkos ja vasemman etummainen hemiblokkaus (kaksifaskikulaarinen katkos), epästabiili angina pectoris, / ääreisvaltimoiden ohitusleikkaus, oireinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III tai IV), aivoverenkiertohäiriö, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai oireinen keuhkoembolia; syvä laskimotromboosi (DVT); valtimoiden tukossairaus; jatkuvat sydämen rytmihäiriöt National Cancer Instituten (NCI) CTCAE:n aste 2 tai korkeampi, minkä tahansa asteen hallitsematon eteisvärinä tai QTcF-väli, joka on yli 470 ms seulonnassa. Huomautus: Poikkeuksena on, että sydämen rytmilaite/tahdistin asennetaan ja QTcF on yli 470 ms.
15. Antikoagulaatiohoito hepariinilla, pienimolekyylipainoisella hepariinilla, K-vitamiiniantagonisteilla, verihiutaleiden vastaisilla aineilla tai tekijä Xa:n estäjillä koko tutkimuksen ajan ja vähintään 28 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. (Jos antikoagulaatiohoito on lääketieteellisesti aiheellista tutkimuksessa, potilaiden tulee lopettaa PF-06952229-hoito. Niille, jotka tarvitsevat tilapäistä antikoagulanttihoitoa, PF-06952229-hoidon jatkaminen voidaan sallia, kun asiasta on keskusteltu sponsorin kanssa. Kaikissa muissa tapauksissa tutkimushoito tulee lopettaa pysyvästi ja potilaan tulee osallistua tutkimuksen seurantaosuuteen.)
16. Keskivaikea tai vaikea sydänläppätoiminnan vika, mukaan lukien kohtalainen tai vaikea läppästenoosi tai regurgitaatio.
17. Todisteet tai historia väliseinän aneurysmasta, muusta sydämen aneurysmasta tai mistä tahansa suurten verisuonten aneurysmista.
18. Asteen 3 tai korkeampi sydämen troponiini I lähtötilanteessa.
19. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on enintään 50 % tai merkittävä läppäreurgitaatio.
20. Hypertensio, jota ei voida hallita lääkkeillä (yli 150/90 mmHg optimaalisesta lääkehoidosta huolimatta) tai joka vaatii enemmän kuin kahta lääkettä riittävän hallintaan.
21. Kliinisesti merkittävät parantumattomat tai paranevat haavat.
22. Potilailla, jotka ovat aloittaneet yhdistelmähoitoa entsalutamidihaaran kanssa, muita kohtauksia kuin yksittäisiä kuumekohtauksia lapsuudessa.
23. Hänellä on ollut aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus alle 6 kuukautta sitten.
24. Tunnettu tai epäilty yliherkkyys PF 06952229:n tai entsalutamidin vaikuttavalle aineelle/apuaineille.
25. Muu akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, mukaan lukien äskettäin (viime vuoden aikana) tai aktiivinen itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen tai poikkeavuus laboratorioissa, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimustuotteen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tutkijan arvion mukaan tekisi potilaasta sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen.
26. Tutkimuspaikan henkilöstön jäsenet, jotka ovat suoraan mukana tutkimuksen suorittamisessa, ja heidän perheenjäsenensä, tutkijan muutoin valvomat toimipaikan henkilöstön jäsenet tai potilaat, jotka ovat Pfizerin työntekijöitä, mukaan lukien heidän perheenjäsenensä, jotka ovat suoraan mukana tutkimuksen suorittamisessa.
27. Osa 1A Monoterapia-annoksen nostaminen: Raskaana olevat naispotilaat; imettävät naispotilaat; hedelmälliset miespotilaat ja hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat, jotka eivät halua tai eivät pysty käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, jotka on kuvattu tässä protokollassa tutkimuksen ajan ja vähintään 28 päivän ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen.
28. Osan 1B yhdistelmäannoksen nostaminen, osan 2A monoterapian laajentaminen ja osan 2B yhdistelmäannoksen laajentaminen: hedelmälliset miespotilaat ja hedelmällisessä iässä olevat naispuoliset kumppanit, jotka eivät halua tai pysty käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, jotka on kuvattu tässä protokollassa tutkimuksen ja vähintään 28 päivän ajan viimeisen annoksen jälkeen monoterapiassa (osa 2A) tai vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen yhdistelmähoidossa (osa 1B ja osa 2B).

29. Kyvyttömyys kuluttaa tai imeä tutkimuslääkettä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

    • Aktiivinen tulehduksellinen maha-suolikanavan (GI) sairaus, tunnettu divertikulaarinen sairaus tai aiempi mahalaukun resektio tai lantionauhaleikkaus. Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa PF 06952229:n imeytymistä, kuten aiemmin tehty maha-suolikanavan leikkaus, joka voi johtaa suoliston sokeuteen ja potilaille, joilla on kliinisesti merkittävä gastropareesi, lyhytsuolioireyhtymä, korjaamaton pahoinvointi, oksentelu, aktiivinen tulehduksellinen suoli. sairaus tai ripuli, jonka CTCAE-aste on suurempi kuin 1.

30. Tämänhetkinen käyttö tai odotettu elintarvikkeiden tai lääkkeiden tarve, jotka tunnetaan vahvoina ja kohtalaisina CYP3A4/5-estäjinä, mukaan lukien niiden antaminen CYP3A4/5-estäjän 10 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen ensimmäistä tutkimustuotteen annosta.
31. Nykyinen käyttö tai odotettu tarve lääkkeille, joiden tiedetään olevan vahvoja ja kohtalaisia ​​CYP3A4/5-indusoijia, mukaan lukien niiden antaminen CYP3A4/5-induktorin 10 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen ensimmäistä tutkimustuotteen annosta (katso kohta 5.7).
32. Olet aloittanut bisfosfonaattien tai hyväksytyn ydintekijän kappa B -ligandin (RANK L) reseptoriaktivaattorin (esimerkiksi denosumabin) kohdistamisen alle 14 päivää ennen tutkimukseen osallistumista, ellei lääkärin kanssa ole sovittu.
33. Aktiiviset, tunnetut epäillyt autoimmuunisairaudet, mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus (mukaan lukien haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti), nivelreuma, systeeminen progressiivinen skleroosi, systeeminen lupus erythematosus (SLE), autoimmuunivaskuliitti (esim. Wegenerin granulomatoosi), keskushermosto tai motorinen neuropatia, jota pidetään autoimmuuniperäisiä (esim. Gullian Barren oireyhtymä, myasthenia gravis, multippeliskleroosi).