進行性肝細胞癌患者におけるザンザリンチニブとデュルバルマブによる維持療法

対象基準：

• 参加者は、放射線学的、組織学的、または細胞学的に確認された肝細胞癌を有すること。
  参加者は、全身療法を必要とする進行癌（転移性または切除不能）を有すること。
• 参加者は、トレメリムマブとデュルバルマブによる治療を受け、疾患安定または治療反応を示していること。
  参加者は、臨床試験開始前に2〜5回のデュルバルマブ投与を受けていること。
• 年齢18歳以上。
  18歳以下の参加者におけるデュルバルマブとザンザリンチニブ併用の投与量や有害事象データが現時点でないため、小児は本研究から除外される。
• ECOG Performance status 0-2。

• 参加者は、研究治療初回投与14日前以内に以下の検査基準を全て満たす臓器・骨髄機能を有すること：

  • 好中球絶対数 ≥ 1,500/μL（スクリーニング検査サンプル採取2週間以内の顆粒球コロニー刺激因子投与なし）
  • ヘモグロビン ≥ 9 g/dL（≥ 90 g/L）スクリーニング検査サンプル採取2週間前以内の輸血なし
  • 血小板数 ≥ 75,000/μL
  • 総ビリルビン ＜ 2.0 mg/dL または ＜2x正常上限（ULN）のいずれか高い方
  • AST（GOT）≤ 5 X 施設正常上限
  • ALT（GPT）≤ 5 X 施設正常上限
  • クレアチニンクリアランス ≥ 40 mL/min（≥ 0.67 mL/sec）Cockcroft Gault式使用
  • 国際標準化比（INR）≤ 1.7 および/または活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤ 1.2 x ULN
  • 血清アルブミン Child-Pugh Aで少なくとも2.5g/dL
  • 尿中蛋白/クレアチニン比（UPCR）≤ 1 mg/mg（≤ 113.2 mg/mmol）クレアチニン
• Child-Pughスコア A 5-6
• 参加者は文書によるインフォームドコンセントを理解し署名する能力を有すること。
• RECIST 1.1に基づいて測定可能な少なくとも1つの指標病変を有すること。
• 既存治療に関連する有害事象（免疫関連有害事象を含む）がベースラインまたはCTCAE v5 Grade 1以下に回復していること。ただし、臨床的に有意でないおよび/または支持療法で安定しているAEは除く（例：コルチコステロイドの生理的補充）。
  脱毛、≤Grade 2疲労、≤Grade 2低マグネシウム血症、≤Grade 2神経障害などの軽度またはコントロールされた毒性は許容される

• 性生活が活発な生殖可能な参加者とそのパートナーは、研究期間中およびザンザリンチニブまたはデュルバルマブ最終投与後（遅い方）の下記期間中、効果的な避妊法を使用することに同意すること。
  バリア法（コンドームなど）などの追加避妊法が必要。
  さらに、男性は精子提供を、女性は同じ期間中に生殖目的での卵子提供を行わないことに同意すること。

  • 妊娠可能な女性（WOCBP）はザンザリンチニブまたはデュルバルマブ最終投与後186日間、男性は同96日間
• 妊娠可能な女性参加者はスクリーニング時に妊娠していないこと。
  女性参加者は以下のいずれかの基準を満たさない限り妊娠可能とみなされる：永久不妊化（子宮摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術）または文書化された閉経状態（45歳以上の女性で12か月以上の無月経かつ他の生物学的・生理的原因がない状態。
  さらに55歳未満の女性は血清卵胞刺激ホルモン[FSH]値＞40 mIU/mLで閉経を確認する必要あり）。
  注：文書化には医療記録の確認、医学的検査、または研究施設スタッフによる病歴聴取を含む。

除外基準：

• 錠剤の嚥下または経口/経鼻胃管/胃瘻による懸濁液投与が不能な場合。
• 癌治療として他の治験薬を併用している参加者。
• 未治療の脳転移/CNS疾患のある参加者は、予後不良かつ進行性神経機能障害が発生し神経学的および他の有害事象の評価を混乱させる可能性があるため除外。
• 固形臓器または同種幹細胞移植の既往。

• 管理不良の併存疾患（以下に限定されない：継続中または活動性感染症、症状のあるうっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、研究要件遵守を制限する精神疾患/社会的状況）を有する参加者。
  これには不安定または悪化中の心血管障害を含む：

  • ニューヨーク心臓協会分類3または4のうっ血性心不全、クラス2以上、不安定狭心症、新規発症狭心症、重篤な不整脈（心室粗動、心室細動、Torsades de pointesなど）
  • 至適降圧治療にもかかわらず収縮期血圧＞140 mmHgまたは拡張期血圧＞90 mmHgが持続する管理不良高血圧
  • 研究治療初回投与6か月以内の脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]含む）、心筋梗塞、その他臨床的に有意な動脈血栓性および/または虚血性イベント
  • 研究治療初回投与3か月以内の肺塞栓症（PE）または深部静脈血栓症（DVT）または既往の臨床的に有意な静脈イベント
  • 注：6か月以内のDVT診断例は、スクリーニング時無症状かつ安定し、研究治療初回投与1週間前から安定した抗凝固薬投与中で抗凝固療法からの臨床的に有意な出血合併症がない場合許容。
    注：事前抗凝固療法不要な参加者は適格可能性ありが、主任研究者との協議・承認必要。
  • 心筋炎の既往
  • 穿孔または瘻孔形成リスクの高い胃腸（GI）障害：
  • 外臓器からのGI管侵襲腫瘍
  • 活動性消化性潰瘍、炎症性腸疾患、憩室炎、胆嚢炎、症状性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎
  • 研究治療初回投与6か月以内の急性腸閉塞、胃出口閉塞、膵管または胆管閉塞（閉塞原因が確定管理され参加者が無症状の場合を除く）
  • 研究治療初回投与6か月以内の腹部瘻孔、胃腸穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍
    注：腹腔内膿瘍の完全治癒は研究治療初回投与前に確認必須
  • 既知の胃または食道静脈瘤
  • 過去4週間内にドレナージを要する腹水、胸水、または心嚢液

• 全身治療を要する活動性感染症。
  注：予防的抗微生物治療（抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬）は許容。

  • 急性または慢性B型/C型肝炎、既知のHIVまたはAIDS関連疾患（以下の基準全てを満たす参加者を除く）：(1)安定した抗レトロウイルス療法中、(2)CD4+ T細胞数≥200/μL、(3)検出不能なウイルス量
    注：HIV検査は地域規制に応じてスクリーニング時に実施。
    注：CYP阻害剤（ジドブジン、リトナビル、コビシスタット、ジダノシンなど）またはCYP3誘導剤（エファビレンツ）服用参加者は、研究治療開始7日前にこれらの薬剤を含まない別のレジメンに変更必須。
    抗レトロウイルス療法（ART）は初回投与4週間前から継続投与必須。
    注：CD4+ T細胞数とウイルス量は地域医療提供者による標準ケアに従い監視。
    以下の疾患/状態も除外：
  • 治癒不良の重篤な創傷/潰瘍/骨折
    注：腫瘍関連皮膚病変による治癒不良創傷/潰瘍は許容
  • 吸収不良症候群
  • 薬理学的に補償されていない症状性甲状腺機能低下症
  • 血液透析または腹膜透析の必要性
• HCCに対するチロシンキナーゼ阻害剤の既往治療
• 研究治療初回投与2年以内に、表在性皮膚癌または治癒し全身療法未実施の限局性低悪性度腫瘍を除き、積極的治療を要する他のがんがあり、主任研究者の判断で研究製品への放射線学的反応評価の妨げとなる場合。
• 過去3か月以内に全身治療を要する活動性自己免疫疾患、または臨床的重篤な自己免疫疾患の既往、あるいは全身ステロイド（プレドニゾン＞10mg/日経口）または免疫抑制剤を要する症候群。
  デュルバルマブ関連有害事象のある参加者は、プレドニゾン（または同等品）＞20mg/日投与を要しない限り試験参加可能。
• デュルバルマブとザンザリンチニブに催奇形性の可能性があるため、妊娠中または授乳中の女性は除外。
  母親の治療による乳児への有害事象リスクが未知であるため、母親が臨床試験参加中は授乳中止すべき。
  これらの潜在的リスクは本研究で使用する他の薬剤にも適用されうる。
• 研究治療初回投与2週間以内の骨転移に対する放射線療法、4週間以内のその他放射線療法。
  研究治療初回投与6週間以内の放射性核種による全身治療。
  既往放射線療法からの臨床的に関連する継続合併症のある参加者は不適格。

• 経口抗凝固剤（ワルファリン、直接トロンビン阻害剤など）および抗血小板剤（クロピドグレルなど）の併用抗凝固療法。
  注：参加者は研究治療初回投与3日前または5半減期のいずれか早い方までに経口抗凝固剤を中止必須。
  許容される抗凝固剤は以下：

  • 心血管保護のための低用量アスピリン予防投与（地域適用ガイドラインに準拠）および低用量低分子ヘパリン（LMWH）
  • 既知の脳転移がなく、研究治療初回投与1週間前から安定した抗凝固薬投与中で抗凝固療法からの臨床的に有意な出血合併症がない参加者における治療量LMWHまたは直接Xa因子阻害剤（リバーロキサバン、エドキサバン、アピキサバン）による抗凝固療法
• 研究治療初回投与2週間以内の研究疾患治療目的の補完医療（漢方薬や中医薬など）の使用。
• 研究治療初回投与12週間以内の臨床的に有意な血尿、吐血、または0.5茶さじ（2.5ml）以上の喀血、その他重篤な出血歴（肺出血など）。
• 大血管（下大静脈、肺動脈、大動脈など）侵襲病変。
  注：血管内腫瘍進展（腎静脈または下大静脈腫瘍血栓など）のある参加者は主任研究者承認後適格可能性あり。
  門脈または肝血管侵襲のある参加者は参加可。

• 研究治療初回投与14日前以内の心電図（ECG）によるFridericia式補正QT間隔（QTcF）＞480 ms。

  • 注：3回連続ECG評価を実施し、3回のQTcF平均値で適格性判断。
• 研究計画書遵守またはインフォームドコンセント提供能力を妨げる精神疾患の既往。
• 研究治療製剤成分に対する既知のアレルギーまたは過敏症。
• 活動性、既知、または疑われる自己免疫疾患。
  注：1型糖尿病、ホルモン補充のみ必要な甲状腺機能低下症、全身治療を要しない皮膚疾患（白斑、乾癬、脱毛症）、外部誘因なしでは再発予期されない状態の参加者は参加可。
• 臨床的または放射線学的疾患所見で支持される既知の結核感染陽性。
• 特発性肺線維症、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤性肺炎、特発性肺炎の既往、またはスクリーニング胸部CTで活動性肺炎所見。
  放射線野における放射線肺炎（線維症）の既往は許容。
• 検査基準正常範囲外の遊離サイロキシン（FT4）。
  FT4異常のある無症候性参加者は主任研究者承認後適格可能性あり。
• 研究治療初回投与30日以内の生ワクチン接種。
• 研究治療初回投与6か月以内の文書化された肝性脳症（HE）。
• 研究治療初回投与6か月以内の臨床的に有意な腹水（反復穿刺を要する腹水）。
• 研究治療初回投与28日以内の局所抗癌療法（手術、PEI、RFA、MWA、経動脈的化学塞栓療法[TACE]、経動脈的放射線塞栓療法[TARE]）を受けた参加者。
  研究治療初回投与8週間以内の大手術（消化管手術、脳転移切除/生検など）。
  研究治療初回投与4週間以内の既往腹腔鏡手術（腎摘除術など）。
  研究治療初回投与5日以内の小手術（単純切除、抜歯など）。
  大手術/小手術からの完全創傷治癒は研究治療初回投与前に達成必須。