肥満手術と妊娠中の母親と赤ちゃんへの影響 (BAMBI)

背景 食後低血糖 Roux-en-Y 胃バイパス術 (RYGB) は、重度の肥満の確立された治療法であり、生殖年齢の女性に最も頻繁に行われます。 RYGB は、ホルモン、吸収不良、および制限的な外科的処置であり、妊娠中に悪化するビタミン欠乏症や食後低血糖などの合併症を引き起こします。 通常、低血糖は手術後 1 年まで発生せず、非特異的な症状を伴って徐々に進行し、診断が遅れます。 低血糖の症状には、自律神経症状（動悸、立ちくらみ、発汗）と神経血糖低下症状（錯乱、注意力の低下、発作、意識消失）があります。 RYGB 後の重度の低血糖は 0.2% の頻度で推定されますが、軽度から中等度の低血糖の頻度は、症状が認識されていないため不明です。

減量によりインスリン感受性が高まり、結果としてインスリンとグルカゴン応答が変化することが、食後低血糖の潜在的なメカニズムである可能性があります。 妊婦のインスリン感受性は、妊娠初期から後期にかけて変化します。 インクレチン反応は通常、妊娠後期に減衰しますが、RYGB 患者では増加します。 これらの要因により、RYGB 後の妊娠における低血糖のリスクを予測することが困難になります。

研究によると、低血糖エピソード中に血漿インスリン濃度が不適切に上昇し、空腹時低血糖はまれであり、低血糖は主に食後のインスリン分泌調節不全に関連していることが示唆されています. ベータ細胞の直径は、術前の体格指数 (BMI) と相関することが示されています。 したがって、膵臓のベータ細胞の肥大は、高インスリン性低血糖症の説明として以前に提案されていました。 しかし、膵臓切除は RYGB 後の低血糖の治癒を提供していません。 最近の研究では、グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) 受容体拮抗薬の投与により、RYGB 後の症候性低血糖患者の食後低血糖が解消されることが示されました。 この研究では、胃腸機能の変化が、インスリン分泌の調節不全と組み合わせて、グルコース代謝の変化に寄与することが示唆されました。 したがって、この件に関して一般的なコンセンサスはありません。

RYGB 患者の食後低血糖の診断またはグルコース代謝の調査に関するエビデンスに基づくガイドラインは存在しません。 持続的グルコースモニタリング (CGM) は、実際の条件下で低血糖を高い検出率で検出できることが証明されているため、低血糖のスクリーニングのための重要なツールとして使用できます。 現在、食後低血糖の診断に好まれる方法は、経口耐糖能試験 (OGTT) と比較してより生理学的な刺激を提供する混合食事試験 (MMT) です。 OGTT は 75 g のグルコースを含む液体の摂取で構成されていますが、MMT は 55 % の炭水化物、25 % のタンパク質、20 % の脂肪の流動食で構成されています。 両方のテストは、グルコース、インスリン、および c-ペプチドを測定するテスト中に採取された血液サンプルを使用して、絶食後に実行されます。

妊娠中の食後低血糖の予測因子に関する知識は、RYGB の女性の食事管理と生活の質を改善するための重要なツールとなります。

胎児の成長 過去数十年の間に、肥満と糖尿病の有病率は、子供においてさえも蔓延している。 これは、座りっぱなしのライフスタイルと好ましくない食事によって部分的にしか説明されません. 肥満および/または糖尿病の子宮内環境への曝露は、胎児へのリスクであり、長期的な影響をプログラムするようです. 研究は一貫して、糖尿病の母親の子孫は巨人児と肥満のリスクが高く、その後の人生でメタボリックシンドロームのリスクが高いことを示しています. これらの観察結果は、いわゆる「世代間の肥満の悪循環」の理論に貢献しています。

オランダの飢饉研究などの大規模な疫学研究では、低出生体重児の成人における多くの有害な代謝効果が記録されています。 このように、子宮内の過剰栄養と低栄養の両方が、胎児の成長と将来の健康に深刻な影響を及ぼします。 しかし、母体の低血糖が繰り返されること自体が胎児に有害であるかどうかはわかっていません。

胎児の発育制限は、妊娠中の体重増加 (GWG) が制限されている妊娠、または体重減少さえある妊娠 (肥満手術後の最初の期間および特定の摂食障害) の潜在的なリスクです。 私たち自身の診療所からのデータは、以前のRYGBの女性の40％がGWGの最小推奨事項を満たしていないことを示しています. スウェーデンからの最近のレジストリ研究では、肥満手術を受けた女性の妊娠は、在胎週数（SGA）の幼児のリスクと関連していることがわかりました。 これを裏付ける、25 人の正期産児を対象とした Hvidovre の研究では、対照と比較して、RYGB の母親の子孫の出生時体重、除脂肪量、脂肪率が低いことが報告されました。 さらに、不適切なGWGは、子孫のCNSに悪影響を及ぼす可能性のある高ケトン血症に関連している可能性があります。 これらの悪影響は、胎児の成長のさらなる調査と、妊娠、GWG、食事、ビタミン供給などの最適な手術後のタイミングを定義する必要性を求めています.

子宮内の過剰栄養と低栄養の両方の有害な影響を考えると、妊娠前後の時期は、子供に長期的な影響を与える要因を変える機会の窓です.

目的

RYGB の女性では、研究者は次のことを研究することを目指しています。

1. 妊娠初期および後期における4時間液体MMT中のグルコースおよびインクレチン応答
2. 学期ごとの低血糖の発生率
3. 胎児の成長

研究デザイン 縦断的前向きコホート研究

被験者 研究参加者は、オーデンセ大学病院およびSydvestjysk Sygehusの内分泌科および婦人科および産科で妊娠初期に登録されます。

RYGB を有する 20 人の妊婦 (n = 20) は、年齢、妊娠前の BMI、出産回数について、RYGB を持たない 20 人の妊婦と照合されます。

GBおよび非GBグループの除外基準

• 多胎妊娠
• 18歳未満45歳以上
• 継続的な喫煙と薬物乱用
• 重度の精神障害
• 重度の慢性疾患

• 糖尿病

  • 組み入れ時に明らかな糖尿病の女性 (HbA1c ≥ 48 mmol/l および/または空腹時 p-グルコース ≥ 7 mmol/l)
  • RYGB前の妊娠前糖尿病（1型または2型）の女性
  • 以前の妊娠で妊娠糖尿病（GDM）の女性は除外されません

方法 2 年間で、研究者は RYGB の 20 人の妊婦、20 人の年齢、BMI およびパリティが一致した対照、およびこれらの女性の 40 人の子孫を含めることを目指しています。

背景セクションで説明したように、2 時間の 75 g OGTT を 24 週目に対照群で実施し、GDM を検出します。

食後低血糖 包含時（妊娠12〜14週）および34週目に、血液サンプルによるグルコース、インスリン、グルカゴン、およびGLP-1レベルの同時測定を伴う4時間の液体MMTがすべての参加者で実行されます。

日常生活中のグルコースレベルは、CGMシステムの較正のための血糖自己モニタリング（SMBG）と組み合わせた6日間のCGMによって、各学期および産後4〜6週間で評価されます（24時間）。 CGM は、皮膚の下に挿入されたセンサーで構成され、皮膚細胞を取り囲む間質液中のグルコースを測定します。 1 つのセンサーで 6 日間使用できます。 センサーは、5 ～ 10 秒ごとにグルコースを測定し、5 分ごとに値を平均化し、データをモニターのメモリに保存します。 この装置にはアラームが装備されており、アラームがオフになり、女性の目がくらんでしまいます。 CGM は経時的な変動の情報を提供しますが、SMBG はスナップショットのみを提供します。

低血糖は血糖と定義されます

RYGB の時間、体重の軌跡 (RYGB の前、妊娠前、妊娠中、産後)、術後および妊娠関連の合併症、血圧などに関する母体の臨床情報が収集されます。

胎児の成長 妊娠週 24、28、および 34 で、出産前の一連の超音波測定を実施します。

測定には、腹囲 (AC) と胎児体重偏差の計算が含まれます。

生後、生後72時間以内に、出生時の体重と長さ、AC、皮下脂肪の測定、DXAスキャンなどの人体測定が行われます。 DXAスキャンは、新生児が母乳育児/調乳後に眠りについたときに実行されます. 検査時間は5分程度で、痛みや不快感はありません。

見通し 肥満手術に関する新しい国家ガイドラインにより、研究者はこの手術を受けた妊婦の増加を予想しています。 以前に RYGB 手術を受けた女性の母体の代謝と胎児の成長をよりよく理解することは、妊娠前と妊娠中の両方のリスク層別化と治療法の開発をサポートします。

この研究は、RYGB の女性の子供の体組成に関する貴重な知識に貢献します。 子供たちは、体重が一致し、肥満および痩せたコントロールの子供と比較され、母親の栄養状態が子供の体組成にどのように影響するかについての理解が深まります.

検出力の計算 私たちの知る限り、RYGB 後の妊婦における MMT の効果に関する研究は発表されていません。 RYGB の前と 1 年後の女性の MMT に基づくと、BG の SD は 0.5 と予想されます。 (MIREDIF) = 0.5 ミリモルの差を観察するために、ベータ = 80% (タイプ 2 エラー) より大きな検出力、およびアルファ = 5% (タイプ 1 エラー) の有意性を提供するために、16 人の女性のサンプルサイズ各グループに含める必要があります。

胎児の成長と体組成に関する分散パラメータが不明であるため、研究者は各グループに 20 人の女性を含める予定です。

倫理 記載されているすべてのプロジェクトは、地域の倫理委員会 (プロジェクト ID S-20160134) によって承認されており、ヘルシンキ宣言 II の原則に従って実施されます。

この研究で使用される DXA スキャナーは、低放射線 (スキャンあたり約 0.02 mSv) を適用する Hologic 4500A (ウォルサム、マサチューセッツ州、米国) です。 放射線誘発性致死がんを発症する生涯リスクは、子供のミリシーベルトあたり 0.012% です。 したがって、100 万人の子供が 0.02 mSv 被ばくすると、放射線の結果として、がんによる 2 人の死亡につながる可能性があります。 放射線は、年間 4 mSv のバックグラウンド放射線と比較して無視できる程度であり、この方法は、新生児の健康に害を及ぼさないカテゴリー 1 に分類されます (実効線量 < 0.03 mSv)。 この検査は、新生児にとって痛みや不快感を伴うものではありません。

データの取り扱いとアーカイブ プロトコールは、デンマークのデータ保護法と EU GDPR (Generalデータ保護規則）。

財務 この研究は 100% 非営利であり、商業的利益から完全に独立しています。 研究の資金を調達するために、公的および私的な助成金が申請されます。

主任研究者と監督者が率先して研究を行っています。 主任研究者は、資金提供者とは何の関係もありません。

研究への参加に対する給与は提供されません。 研究参加者は、余分な超音波検査で印刷された超音波写真を配布することにより、感謝の気持ちを示します。