Bariatrisk kirurgi och konsekvenser för mor och barn under graviditeten (BAMBI)

Bakgrund Postprandial hypoglykemi Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB) är en väletablerad behandling av svår fetma och utförs oftast hos kvinnor under deras reproduktiva år. RYGB är ett hormonellt, malabsorptivt såväl som ett restriktivt kirurgiskt ingrepp, vilket leder till komplikationer som vitaminbrist och postprandial hypoglykemi, som är överdrivna under graviditeten. Hypoglykemi inträffar vanligtvis inte förrän ett år efter operationen och utvecklas gradvis med ospecifika symtom, vilket orsakar försenad diagnos. Symtom på hypoglykemi inkluderar autonoma symtom (hjärtklappning, yrsel, svettning) och neuroglykopeniska symtom (förvirring, minskad uppmärksamhet, kramper, medvetslöshet). Även om svår hypoglykemi uppskattas med en frekvens på 0,2 % efter RYGB, är frekvensen av mild till måttlig hypoglykemi okänd på grund av bristande igenkänning av symtom.

Insulinkänsligheten ökar på grund av viktminskning och de resulterande förändringarna i insulin- och glukagonsvar är en möjlig underliggande mekanism för postprandial hypoglykemi. Hos gravida kvinnor förändras insulinkänsligheten från tidig till sen graviditet. Även om det vanligtvis är försvagat i slutet av graviditeten, förstärks inkretinsvaret hos patienter med RYGB. Dessa faktorer gör det svårt att förutsäga risken för hypoglykemi under graviditeter efter RYGB.

Studier har visat att plasmainsulinkoncentrationen är olämpligt förhöjd under de hypoglykemiska episoderna och att fastande hypoglykemi är ovanligt, vilket tyder på att hypoglykemi primärt är förknippat med postprandial dysregulation av insulinutsöndringen. Beta-cellsdiameter har visat sig korrelera med preoperativt Body Mass Index (BMI). Följaktligen har hypertrofi av beta-cellerna i bukspottkörteln tidigare föreslagits som en förklaring av hyperinsulinemisk hypoglykemi. Pankreasresektion har dock inte gett ett botemedel mot hypoglykemi efter RYGB. I en nyligen genomförd studie visades administrering av en glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) receptorantagonist eliminera postprandial hypoglykemi hos patienter med symptomatisk hypoglykemi efter RYGB. I denna studie föreslogs förändrad mag-tarmfunktion bidra till den förändrade glukosmetabolismen i kombination med dysreglering av insulinutsöndringen. Därför finns det ingen allmän konsensus i ämnet.

Det finns inga evidensbaserade riktlinjer för diagnos av postprandial hypoglykemi eller utredning av glukosmetabolism hos RYGB-patienter. Kontinuerlig glukosövervakning (CGM) har visat sig ge höga detekteringshastigheter för hypoglykemi under verkliga förhållanden och kan därför användas som ett viktigt verktyg för screening av hypoglykemi. För närvarande är den föredragna metoden för diagnos av postprandial hypoglykemi testet för blandad måltid (MMT), eftersom det ger en mer fysiologisk stimulans jämfört med det orala glukostoleranstestet (OGTT). Medan OGTT består av intag av en vätska som innehåller 75 g glukos, består MMT av en flytande måltid med 55 % kolhydrat, 25 % protein och 20 % fett. Båda testerna utförs efter fasta med blodprov som tagits under testet som mäter glukos, insulin och c-peptid.

Kunskap om prediktiva faktorer för postprandial hypoglykemi under graviditet kommer att vara ett viktigt verktyg för att förbättra kosthantering och livskvalitet hos kvinnor med RYGB.

Fostertillväxt Under de senaste decennierna har förekomsten av fetma och diabetes nått epidemiska proportioner - även hos barn. Detta förklaras endast delvis av stillasittande livsstil och ogynnsam kost. Exponering för fetma och/eller en diabetisk intrauterin miljö är en risk för fostret och verkar programmera långtidseffekter. Studier har genomgående visat att avkommor till diabetiker har en ökad risk för makrosomi och fetma och risk för metabolt syndrom senare i livet. Dessa observationer har bidragit till teorin om den så kallade "onda cirkeln mellan generationerna av fetma".

Stora epidemiologiska studier såsom Dutch Famine Study har dokumenterat ett antal negativa metaboliska effekter hos vuxna med låg födelsevikt. Således har både intrauterin över- och undernäring allvarliga konsekvenser för fostrets tillväxt och framtida hälsa. Det är dock inte känt om upprepade händelser av maternell hypoglykemi i sig är skadliga för fostret.

Fostertillväxtbegränsning är en potentiell risk i graviditeter med begränsad Gestational Weight Gain (GWG) eller till och med viktminskning - det vill säga den första tidsperioden efter fetmakirurgi och vissa ätstörningar. Data från vår egen klinik visar att 40 % av kvinnorna med tidigare RYGB inte uppfyller minimirekommendationerna för GWG. En nyligen genomförd registerstudie från Sverige fann att graviditeter hos kvinnor med överviktskirurgi var förknippade med risk för små barn för graviditetsålder (SGA). Som stöd för detta rapporterade en studie i Hvidovre på 25 blivande spädbarn lägre födelsevikt, fettfri massa och fettprocent hos avkommor till mödrar med RYGB jämfört med kontroller. Dessutom kan olämplig GWG vara associerad med hyperketonemi som har potentiella negativa effekter på avkommans CNS. Dessa negativa effekter kräver ytterligare utforskning av fostrets tillväxt och behovet av att definiera optimal tidpunkt för graviditet efter operationen, GWG, kost, vitamintillförsel etc.

Med tanke på de skadliga effekterna av både intrauterin över- och undernäring, är tiden kring graviditeten möjligheten att förändra faktorer med långsiktig påverkan på barnet.

Mål

Hos kvinnor med RYGB syftar utredarna till att studera:

1. Glukos- och inkretinsvar under en 4-timmars flytande MMT i tidig och sen graviditet
2. Trimesterspecifik incidens av hypoglykemi
3. Fostrets tillväxt

Studiedesign Longitudinell, prospektiv kohortstudie

Ämnen Studiedeltagare kommer att skrivas in i tidig graviditet vid avdelningarna för endokrinologi och avdelningarna för gynekologi och obstetrik vid Odense Universitetssjukhus och Sydvestjysk Sygehus.

20 gravida kvinnor med RYGB (n = 20) kommer att matchas på ålder, prepregnancy-BMI och paritet till 20 gravida kvinnor utan RYGB.

Uteslutningskriterier för GB och icke-GB grupp

• flerbördsgraviditet
• ålder under 18 och över 45 år
• pågående rökning och missbruk
• allvarlig psykiatrisk störning
• allvarlig kronisk sjukdom

• diabetes

  • kvinnor med öppen diabetes vid inklusionen (HbA1c ≥ 48 mmol/l och/eller faste p-glukos ≥ 7 mmol/l)
  • kvinnor med pre-gestationell diabetes (typ 1 eller 2) före RYGB
  • kvinnor med graviditetsdiabetes mellitus (GDM) under en tidigare graviditet kommer inte att uteslutas

Metoder Under en tvåårsperiod strävar forskarna efter att inkludera 20 gravida kvinnor med RYGB, 20 ålders-, BMI- och paritetsmatchade kontroller och 40 avkommor till dessa kvinnor.

En 2-timmars 75 g OGTT, som beskrivs i avsnittet Bakgrund, kommer att utföras i kontrollgruppen i vecka 24 för att detektera GDM.

Postprandial hypoglykemi Vid inkludering (gestationsvecka 12-14) och vecka 34 kommer en 4-timmars flytande MMT med samtidiga mätningar av glukos-, insulin-, glukagon- och GLP-1-nivåer genom blodprov att utföras hos alla deltagare.

Glukosnivåer under vardagen kommer att bedömas i varje trimester och 4-6 veckor efter förlossningen med 6 dagars CGM kombinerat med självövervakning av blodsocker (SMBG) för kalibrering av CGM-systemet (24 timmar). CGM består av en sensor som sätts in under huden för att mäta glukos i den interstitiella vätskan som omger hudcellerna. En sensor varar i 6 dagar. Sensorn mäter glukos var 5-10:e sekund med ett genomsnitt av värdena var 5:e minut och lagrar data i monitorns minne. Enheten är utrustad med ett larm som kommer att stängas av, vilket gör kvinnorna blinda. CGM ger information om fluktuationer över tid medan SMBG bara ger en ögonblicksbild.

Hypoglykemi kommer att definieras som blodsocker

Maternal klinisk information om tid för RYGB, viktbanor (före RYGB, pre-gestational, graviditet, post-partum), postoperativa och graviditetsrelaterade komplikationer, blodtryck etc. kommer att samlas in.

Fostrets tillväxt Antennatala seriella ultraljudsmätningar kommer att utföras vid graviditetsvecka 24, 28 och 34.

Mätningarna kommer att innefatta bukomkrets (AC) och beräkning av fostrets viktavvikelse.

Postnatalt kommer antropometriska mätningar inklusive födelsevikt och längd, AC, hudvecksmätningar och DXA-skanningar att utföras inom 72 timmar efter födseln. DXA-skanningar kommer att göras när den nyfödda har somnat efter amning/formelsättning. Undersökningen kommer att pågå i cirka 5 minuter och är inte förknippad med smärta eller obehag.

Perspektiv På grund av nya nationella riktlinjer för bariatrisk kirurgi förväntar sig utredarna en ökning av antalet gravida kvinnor som har genomgått denna operation. En bättre förståelse av maternell metabolism och fostertillväxt hos kvinnor med tidigare RYGB-operation kommer att stödja riskstratifiering och utveckling av behandlingar både före och under graviditeten.

Denna studie kommer att bidra med värdefull kunskap om kroppssammansättningen hos barn till kvinnor med RYGB. Barnen kommer att jämföras med barn med viktmatchade, feta och magra kontroller och därigenom öka förståelsen för hur mammornas näringsstatus påverkar barnens kroppssammansättning.

Effektberäkningar Såvitt vi vet finns det inga publicerade studier om effekten av en MMT hos gravida kvinnor efter RYGB. Baserat på MMT hos kvinnor före och ett år efter RYGB förväntas ett SD på 0,5 i BG. För att ge en effekt större än beta=80 % (typ 2-fel) och en signifikans på alfa=5 % (typ 1-fel) för att observera en skillnad på (MIREDIF) = 0,5 mmol en provstorlek på 16 kvinnor bör ingå i varje grupp.

På grund av de okända variansparametrarna avseende fostrets tillväxt och kroppssammansättning planerar utredarna att inkludera 20 kvinnor i varje grupp.

Etik Alla projekt som beskrivs har godkänts av den lokala etiska kommittén (projekt-ID S-20160134) och kommer att utföras i enlighet med principerna i Helsingforsdeklarationen II.

DXA-skannern som används i denna studie kommer att vara en Hologic 4500A (Waltham, MA, USA) som applicerar låg strålning (cirka 0,02 mSv per skanning). Livstidsrisken för att utveckla strålningsinducerad dödlig cancer är 0,012 % per mSv för barn. Exponeringen av 0,02 mSv på 1 miljon barn kan således leda till två dödsfall i cancer som en konsekvens av strålning. Strålningen är försumbar i jämförelse med bakgrundsstrålningen på 4 mSv per år och metoden klassas som kategori 1, vilket inte utgör någon hälsofara för den nyfödda (effektiv dos < 0,03 mSv). Undersökningen är inte förknippad med smärta eller obehag för den nyfödda.

Hantering och arkivering av data Protokollet kommer att registreras på Region Syddanmarks register över bearbetningsaktiviteter och dokument och material relaterade till den kliniska studien kommer att lagras i REDCap och OPEN Analyze enligt den danska dataskyddslagstiftningen och EU:s GDPR (General) dataskyddsförordningen).

Ekonomi Studien är 100 % ideell, helt oberoende av kommersiella intressen. Det kommer att sökas offentliga och privata bidrag för att finansiera studien.

Primästaren och handledarna har tagit initiativet till studien. Huvudutredaren har ingen koppling till finansiärerna.

Det kommer inte att utgå lön för deltagande i studien. Studiedeltagarna kommer att visa sig tacksamhet genom att dela ut utskrivna ultraljudsbilder vid de extra ultraljudsundersökningarna.