Fedmekirurgi og konsekvenser for mor og baby i svangerskapet (BAMBI)

Bakgrunn Postprandial hypoglykemi Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB) er en veletablert behandling av alvorlig fedme og utføres oftest hos kvinner i reproduktive år. RYGB er en hormonell, malabsorberende så vel som en restriktiv kirurgisk prosedyre, som fører til komplikasjoner som vitaminmangel og postprandial hypoglykemi, som er overdrevet under graviditet. Hypoglykemi oppstår vanligvis ikke før ett år etter operasjonen og utvikler seg gradvis med uspesifikke symptomer, noe som forårsaker forsinket diagnose. Symptomer på hypoglykemi inkluderer autonome symptomer (hjertebank, ørhet, svette) og nevroglykopeniske symptomer (forvirring, redusert oppmerksomhet, anfall, tap av bevissthet). Mens alvorlig hypoglykemi er estimert med en frekvens på 0,2 % etter RYGB, er frekvensen av mild til moderat hypoglykemi ukjent på grunn av manglende gjenkjennelse av symptomer.

Insulinfølsomheten øker på grunn av vekttap, og de resulterende endringene i insulin- og glukagonrespons er en mulig underliggende mekanisme for postprandial hypoglykemi. Hos gravide endres insulinfølsomheten fra tidlig til sent i svangerskapet. Selv om inkretinresponsen vanligvis er svekket sent i svangerskapet, forsterkes den hos personer med RYGB. Disse faktorene gjør det vanskelig å forutsi risikoen for hypoglykemi i svangerskap etter RYGB.

Studier har vist at plasmainsulinkonsentrasjonen er upassende forhøyet under de hypoglykemiske episodene og at fastende hypoglykemi er uvanlig, noe som tyder på at hypoglykemi først og fremst er assosiert med postprandial dysregulering av insulinsekresjon. Beta-cellediameter har vist seg å korrelere med preoperativ kroppsmasseindeks (BMI). Følgelig har hypertrofi av beta-cellene i bukspyttkjertelen tidligere blitt foreslått som en forklaring på hyperinsulinemisk hypoglykemi. Pankreasreseksjon har imidlertid ikke gitt en kur for hypoglykemi etter RYGB. I en nylig studie viste administrering av en Glucagon Like Peptide-1 (GLP-1) reseptorantagonist å eliminere postprandial hypoglykemi hos pasienter med symptomatisk hypoglykemi etter RYGB. I denne studien ble endret gastrointestinal funksjon foreslått å bidra til endret glukosemetabolisme i kombinasjon med dysregulering av insulinsekresjon. Derfor er det ingen generell konsensus om emnet.

Det finnes ingen evidensbaserte retningslinjer for diagnostisering av postprandial hypoglykemi eller undersøkelse av glukosemetabolisme hos RYGB-pasienter. Kontinuerlig glukosemåling (CGM) har vist seg å gi høye deteksjonsrater for hypoglykemi under virkelige forhold og kan derfor brukes som et viktig verktøy for screening av hypoglykemi. For tiden er den foretrukne metoden for diagnostisering av postprandial hypoglykemi den blandede måltidstesten (MMT), siden den gir en mer fysiologisk stimulans sammenlignet med oral glukosetoleransetest (OGTT). Mens OGTT består av inntak av en væske som inneholder 75 g glukose, består MMT av et flytende måltid med 55 % karbohydrat, 25 % protein og 20 % fett. Begge testene utføres etter faste med blodprøver tatt under testen som måler glukose, insulin og c-peptid.

Kunnskap om prediktive faktorer for postprandial hypoglykemi i svangerskapet vil være et viktig verktøy for å forbedre kostholdsledelse og livskvalitet hos kvinner med RYGB.

Fostervekst I løpet av de siste tiårene har forekomsten av fedme og diabetes nådd epidemiske proporsjoner - selv hos barn. Dette er bare delvis forklart av stillesittende livsstil og ugunstig kosthold. Eksponering for fedme og/eller et diabetisk intrauterint miljø er en risiko for fosteret og ser ut til å programmere langtidseffekter. Studier har konsekvent vist at avkom etter diabetiske mødre har økt risiko for makrosomi og fedme og risiko for metabolsk syndrom senere i livet. Disse observasjonene har bidratt til teorien om den såkalte "ondskapsfulle intergenerasjonssirkelen av fedme".

Store epidemiologiske studier som Dutch Famine Study har dokumentert en rekke uønskede metabolske effekter hos voksne med lav fødselsvekt. Dermed har både intrauterin over- og underernæring alvorlige konsekvenser for fostervekst og fremtidig helse. Det er imidlertid ikke kjent om gjentatte hendelser med mors hypoglykemi i seg selv er skadelig for fosteret.

Fostervekstbegrensning er en potensiell risiko i svangerskap med begrenset svangerskapsvekt (GWG) eller til og med vekttap - dvs. den første tidsperioden etter fedmekirurgi og visse spiseforstyrrelser. Data fra egen klinikk viser at 40 % av kvinnene med tidligere RYGB ikke oppfyller minimumsanbefalingene for GWG. En fersk registerstudie fra Sverige fant at svangerskap hos kvinner med fedmekirurgi var assosiert med risiko for små for svangerskapsalder (SGA) spedbarn. Som støtte for dette, rapporterte en studie i Hvidovre på 25 terminbarn lavere fødselsvekt, fettfri masse og fettprosent hos avkom av mødre med RYGB sammenlignet med kontroller. Videre kan upassende GWG være assosiert med hyperketonemi som har potensielle bivirkninger på avkom CNS. Disse uønskede effektene krever ytterligere utforskning av fosterets vekst og behovet for å definere optimalt tidspunkt for graviditet etter operasjonen, GWG, kosthold, vitamintilførsel etc.

Gitt de skadelige effektene av både intrauterin over- og underernæring, er tiden rundt svangerskapet muligheten til å endre faktorer med langsiktig innvirkning på barnet.

Mål

Hos kvinner med RYGB tar etterforskerne sikte på å studere:

1. Glukose- og inkretinrespons under en 4-timers flytende MMT tidlig og sent i svangerskapet
2. Trimester-spesifikk forekomst av hypoglykemi
3. Fostervekst

Studiedesign Longitudinell, prospektiv kohortstudie

Emner Studiedeltakere vil bli registrert tidlig i svangerskapet ved avdelinger for endokrinologi og avdelinger for gynekologi og obstetrikk ved Odense Universitetssykehus og Sydvestjysk Sygehus.

20 gravide kvinner med RYGB (n = 20) vil bli matchet på alder, pregnancy-BMI og paritet til 20 gravide uten RYGB.

Ekskluderingskriterier for GB og ikke-GB gruppe

• flergangsgraviditet
• alder under 18 og over 45 år
• pågående røyking og rusmisbruk
• alvorlig psykiatrisk lidelse
• alvorlig kronisk sykdom

• diabetes

  • kvinner med åpenbar diabetes ved inkludering (HbA1c ≥ 48 mmol/l og/eller fastende p-glukose ≥ 7 mmol/l)
  • kvinner med pre-gestasjonell diabetes (type 1 eller 2) før RYGB
  • kvinner med svangerskapsdiabetes mellitus (GDM) i et tidligere svangerskap vil ikke bli ekskludert

Metoder I løpet av en toårsperiode tar etterforskerne sikte på å inkludere 20 gravide kvinner med RYGB, 20 alders-, BMI- og paritetsmatchede kontroller og 40 avkom til disse kvinnene.

En 2-timers 75 g OGTT, som beskrevet i Bakgrunnsdelen, vil bli utført i kontrollgruppen i uke 24 for å oppdage GDM.

Postprandial hypoglykemi Ved inklusjon (svangerskapsuke 12-14) og uke 34 vil det bli utført en 4-timers flytende MMT med samtidige målinger av glukose-, insulin-, glukagon- og GLP-1-nivåer ved blodprøver hos alle deltakerne.

Glukosenivåer i hverdagen vil bli vurdert i hvert trimester og 4-6 uker etter fødsel med 6 dager CGM kombinert med Self-Monitoring of Blood Glucose (SMBG) for kalibrering av CGM-systemet (24 timer). CGM består av en sensor satt inn under huden for å måle glukose i den interstitielle væsken som omgir hudcellene. En sensor varer i 6 dager. Sensoren måler glukose hvert 5.–10. sekund med gjennomsnitt av verdiene hvert 5. minutt og lagrer dataene i monitorens minne. Enheten er utstyrt med en alarm, som vil bli slått av, og blender kvinnene. CGM gir informasjon om svingninger over tid, mens SMBG bare gir et øyeblikksbilde.

Hypoglykemi vil bli definert som blodsukker

Mors kliniske informasjon om tid for RYGB, vektbaner (før RYGB, pre-gestasjonell, svangerskap, post-partum), postoperative og svangerskapsrelaterte komplikasjoner, blodtrykk etc. vil bli samlet inn.

Fostervekst Prenatale serielle ultralydmålinger vil bli utført i svangerskapsuke 24, 28 og 34.

Målinger vil inkludere abdominal omkrets (AC) og beregning av fostervektavvik.

Postnatalt vil antropometriske mål, inkludert fødselsvekt og lengde, AC, hudfoldmålinger og DXA-skanninger innen 72 timer etter fødselen bli utført. DXA-skanninger vil bli utført når den nyfødte har sovnet etter amming/formelstatning. Undersøkelsen vil vare i ca. 5 minutter og er ikke forbundet med smerte eller ubehag.

Perspektiver På grunn av nye nasjonale retningslinjer for fedmekirurgi forventer etterforskerne en økning i antall gravide kvinner som har gjennomgått denne operasjonen. En bedre forståelse av maternell metabolisme og fostervekst hos kvinner med tidligere RYGB-operasjon vil støtte risikostratifisering og utvikling av behandlinger både før og under graviditet.

Denne studien skal bidra med verdifull kunnskap om kroppssammensetningen til barn av kvinner med RYGB. Barna skal sammenlignes med barn med vekttilpassede, overvektige og magre kontroller og dermed øke forståelsen for hvordan mødres ernæringsstatus påvirker barnas kroppssammensetning.

Kraftberegninger Så vidt vi vet er det ingen publiserte studier på effekt av en MMT hos gravide kvinner etter RYGB. Basert på MMT'er hos kvinner før og ett år etter RYGB forventes en SD på 0,5 i BG. For å gi en kraft større enn beta=80 % (type 2-feil), og en signifikans på alfa=5 % (type 1-feil) for å observere en forskjell på (MIREDIF) = 0,5 mmol en prøvestørrelse på 16 kvinner bør inkluderes i hver gruppe.

På grunn av de ukjente variansparametrene angående fostervekst og kroppssammensetning, planlegger etterforskerne å inkludere 20 kvinner i hver gruppe.

Etikk Alle prosjekter som er beskrevet er godkjent av den lokale etiske komiteen (prosjekt-ID S-20160134) og vil bli utført i samsvar med prinsippene i Helsinki-erklæring II.

DXA-skanneren som brukes i denne studien vil være en Hologic 4500A (Waltham, MA, USA) som påfører lav stråling (ca. 0,02 mSv per skanning). Livstidsrisikoen for å utvikle strålingsindusert dødelig kreft er 0,012 % per mSv for barn. Dermed kan eksponering av 0,02 mSv på 1 million barn føre til 2 dødsfall av kreft som følge av stråling. Strålingen er neglisjerbar sammenlignet med bakgrunnsstrålingen på 4 mSv i året og metoden er klassifisert som kategori 1, som ikke utgjør en helsefare for den nyfødte (effektiv dose < 0,03 mSv). Undersøkelsen er ikke forbundet med smerte eller ubehag for den nyfødte.

Håndtering og arkivering av data Protokollen vil bli registrert på Region Syddanmarks journal over behandlingsaktiviteter og dokumentene og materialet knyttet til den kliniske studien vil bli lagret i REDCap og OPEN Analyse i henhold til dansk databeskyttelseslovgivning og EU GDPR (Generelt) Databeskyttelsesforordningen).

Økonomi Studiet er 100 % non-profit, helt uavhengig av kommersielle interesser. Det vil bli søkt om offentlige og private stipend for å finansiere studiet.

Primærgransker og veiledere har tatt initiativ til studien. Hovedetterforskeren har ingen tilknytning til finansierne.

Det vil ikke bli gitt lønn for deltakelse i studiet. Studiedeltakerne vil bli vist takknemlighet ved å dele ut trykte ultralydbilder ved de ekstra ultralydundersøkelsene.