Cirurgia Bariátrica e Consequências para Mãe e Bebê na Gravidez (BAMBI)

Antecedentes Hipoglicemia pós-prandial O Bypass Gástrico em Y de Roux (RYGB) é um tratamento bem estabelecido da obesidade grave e é realizado em mulheres com mais frequência durante seus anos reprodutivos. O RYGB é um procedimento cirúrgico hormonal, disabsortivo e restritivo, levando a complicações como deficiências vitamínicas e hipoglicemia pós-prandial, que são exageradas durante a gravidez. A hipoglicemia geralmente não ocorre até um ano após a cirurgia e evolui gradualmente com sintomas inespecíficos, causando atraso no diagnóstico. Os sintomas de hipoglicemia incluem sintomas autonômicos (palpitações, tontura, sudorese) e sintomas neuroglicopênicos (confusão, diminuição da atenção, convulsão, perda de consciência). Enquanto a hipoglicemia grave é estimada com uma frequência de 0,2% após RYGB, a frequência de hipoglicemia leve a moderada é desconhecida devido à falta de reconhecimento dos sintomas.

A sensibilidade à insulina aumenta devido à perda de peso e as alterações resultantes na resposta à insulina e ao glucagon são um possível mecanismo subjacente para a hipoglicemia pós-prandial. Em mulheres grávidas, a sensibilidade à insulina muda do início para o final da gravidez. Embora geralmente atenuada no final da gravidez, a resposta incretina é reforçada em indivíduos com RYGB. Esses fatores tornam difícil prever o risco de hipoglicemia em gestações após RYGB.

Estudos demonstraram que a concentração plasmática de insulina é inapropriadamente elevada durante os episódios de hipoglicemia e que a hipoglicemia em jejum é incomum, sugerindo que a hipoglicemia está principalmente associada à desregulação pós-prandial da secreção de insulina. Foi demonstrado que o diâmetro das células beta se correlaciona com o Índice de Massa Corporal (IMC) pré-operatório. Consequentemente, a hipertrofia das células beta no pâncreas foi previamente proposta como uma explicação para a hipoglicemia hiperinsulinêmica. No entanto, a ressecção pancreática não forneceu uma cura para a hipoglicemia após RYGB. Em um estudo recente, a administração de um antagonista do receptor Glucagon Like Peptide-1 (GLP-1) demonstrou eliminar a hipoglicemia pós-prandial em pacientes com hipoglicemia sintomática após RYGB. Neste estudo, foi sugerido que a função gastrointestinal alterada contribui para o metabolismo alterado da glicose em combinação com a desregulação da secreção de insulina. Portanto, não há um consenso geral sobre o assunto.

Não existem diretrizes baseadas em evidências para o diagnóstico de hipoglicemia pós-prandial ou investigação do metabolismo da glicose em pacientes com RYGB. O Monitoramento Contínuo de Glicose (CGM) provou fornecer altas taxas de detecção de hipoglicemia em condições da vida real e pode, portanto, ser usado como uma ferramenta importante para a triagem de hipoglicemia. Atualmente, o método preferencial para o diagnóstico de hipoglicemia pós-prandial é o teste de refeição mista (MMT), pois fornece um estímulo mais fisiológico em comparação com o teste oral de tolerância à glicose (TOTG). Enquanto o OGTT consiste na ingestão de um líquido contendo 75 g de glicose, o MMT consiste em uma refeição líquida de 55% de carboidrato, 25% de proteína e 20% de gordura. Ambos os testes são realizados em jejum com amostras de sangue coletadas durante o teste de medição de glicose, insulina e peptídeo-c.

O conhecimento dos fatores preditivos de hipoglicemia pós-prandial na gravidez será uma ferramenta importante para melhorar o manejo dietético e a qualidade de vida em mulheres com BGYR.

Crescimento fetal Durante as últimas décadas, a prevalência de obesidade e diabetes atingiu proporções epidêmicas - mesmo em crianças. Isso é apenas parcialmente explicado pelo estilo de vida sedentário e dieta desfavorável. A exposição à obesidade e/ou ambiente intrauterino diabético é um risco para o feto e parece programar efeitos a longo prazo. Estudos têm mostrado consistentemente que filhos de mães diabéticas têm um risco aumentado de macrossomia e obesidade e risco de síndrome metabólica mais tarde na vida. Essas observações contribuíram para a teoria do chamado "círculo vicioso intergeracional da obesidade".

Grandes estudos epidemiológicos, como o Dutch Famine Study, documentaram uma série de efeitos metabólicos adversos em adultos com baixo peso ao nascer. Assim, tanto a supernutrição quanto a subnutrição intrauterina têm consequências graves para o crescimento fetal e para a saúde futura. No entanto, não se sabe se eventos repetidos de hipoglicemia materna per se são prejudiciais ao feto.

A restrição do crescimento fetal é um risco potencial em gestações com Ganho de Peso Gestacional (GWG) limitado ou mesmo perda de peso - ou seja, o primeiro período após a cirurgia bariátrica e certos distúrbios alimentares. Dados de nossa própria clínica mostram que 40% das mulheres com RYGB anterior não cumprem as recomendações mínimas para GWG. Um estudo de registro recente da Suécia descobriu que gestações em mulheres com cirurgia bariátrica estavam associadas ao risco de bebês pequenos para a idade gestacional (PIG). Apoiando isso, um estudo em Hvidovre em 25 bebês nascidos a termo relatou menor peso ao nascer, massa livre de gordura e percentual de gordura em filhos de mães com RYGB em comparação com controles. Além disso, o GWG inapropriado pode estar associado à hipercetonemia, que tem efeitos adversos potenciais no SNC da prole. Esses efeitos adversos exigem maior exploração do crescimento fetal e a necessidade de definir o momento ideal pós-operatório da gravidez, GWG, dieta, suprimento de vitaminas, etc.

Dados os efeitos nocivos tanto da supernutrição quanto da subnutrição intrauterina, o período da gravidez é a janela de oportunidade para mudar fatores com impacto de longo prazo na criança.

Mira

Em mulheres com RYGB, os investigadores pretendem estudar:

1. Resposta de glicose e incretina durante um MMT líquido de 4 horas no início e no final da gravidez
2. Incidência específica de trimestre de hipoglicemia
3. crescimento fetal

Desenho do estudo Estudo de coorte prospectivo longitudinal

Sujeitos Os participantes do estudo serão inscritos no início da gravidez nos Departamentos de Endocrinologia e Departamentos de Ginecologia e Obstetrícia do Odense University Hospital e Sydvestjysk Sygehus.

20 gestantes com RYGB (n = 20) serão pareadas por idade, IMC pré-gestacional e paridade com 20 gestantes sem RYGB.

Critérios de exclusão para grupos GB e não GB

• gravidez múltipla
• idade inferior a 18 e superior a 45 anos
• tabagismo contínuo e abuso de substâncias
• transtorno psiquiátrico grave
• doença crônica grave

• diabetes

  • mulheres com diabetes evidente na inclusão (HbA1c ≥ 48 mmol/l e/ou p-glicose em jejum ≥ 7 mmol/l)
  • mulheres com diabetes pré-gestacional (tipo 1 ou 2) antes do RYGB
  • mulheres com Diabetes Mellitus Gestacional (DMG) em uma gravidez anterior não serão excluídas

Métodos Durante um período de dois anos, os investigadores pretendem incluir 20 mulheres grávidas com RYGB, 20 controles pareados por idade, IMC e paridade e os 40 descendentes dessas mulheres.

Um OGTT de 75 g de 2 horas, conforme descrito na seção Histórico, será realizado no grupo de controle na semana 24 para detectar GDM.

Hipoglicemia pós-prandial Na inclusão (semana gestacional 12-14) e na semana 34, um MMT líquido de 4 horas com medições concomitantes dos níveis de glicose, insulina, glucagon e GLP-1 por amostras de sangue será realizado em todos os participantes.

Os níveis de glicose durante a vida cotidiana serão avaliados em cada trimestre e 4-6 semanas pós-parto por 6 dias CGM combinado com automonitoramento de glicose no sangue (SMBG) para calibração do sistema CGM (24 horas). O CGM consiste em um sensor inserido sob a pele para medir a glicose no fluido intersticial que envolve as células da pele. Um sensor dura 6 dias. O sensor mede a glicose a cada 5-10 segundos, calculando a média dos valores a cada 5 minutos e armazenando os dados na memória do monitor. O aparelho é dotado de alarme, que será desligado, cegando as mulheres. O CGM fornece informações de flutuações ao longo do tempo, enquanto o SMBG fornece apenas um instantâneo.

A hipoglicemia será definida como glicose no sangue

Serão coletadas informações clínicas maternas sobre tempo para RYGB, trajetórias de peso (antes do RYGB, pré-gestacional, gestacional, pós-parto), complicações pós-operatórias e relacionadas à gravidez, pressão arterial etc.

Crescimento fetal Medições seriadas de ultrassom pré-natal serão realizadas na semana gestacional 24, 28 e 34.

As medições incluirão a circunferência abdominal (CA) e o cálculo do desvio de peso fetal.

No pós-natal, serão realizadas medidas antropométricas, incluindo peso e comprimento ao nascer, CA, medidas de dobras cutâneas e DXA-scans dentro de 72 horas após o nascimento. Os exames DXA serão realizados quando o recém-nascido adormecer após a amamentação/alimentação com fórmula. O exame durará cerca de 5 minutos e não está associado a nenhuma dor ou desconforto.

Perspectivas Devido às novas diretrizes nacionais para cirurgia bariátrica, os investigadores esperam um aumento de mulheres grávidas submetidas a esta operação. Uma melhor compreensão do metabolismo materno e do crescimento fetal em mulheres com cirurgia RYGB prévia apoiará a estratificação de risco e o desenvolvimento de tratamentos antes e durante a gravidez.

Este estudo contribuirá com conhecimentos valiosos sobre a composição corporal de filhos de mulheres com BGYR. As crianças serão comparadas com crianças de mesmo peso, controles obesos e magros, aumentando assim a compreensão de como o estado nutricional das mães afeta a composição corporal das crianças.

Cálculos de potência Até onde sabemos, não há estudos publicados sobre o efeito de um MMT em mulheres grávidas após RYGB. Com base em MMTs em mulheres antes e um ano após RYGB, espera-se um SD de 0,5 em BG. A fim de fornecer um poder maior que beta = 80% (erro tipo 2) e uma significância de alfa = 5% (erro tipo 1) para observar uma diferença de (MIREDIF) = 0,5 mmol, um tamanho de amostra de 16 mulheres devem ser incluídos em cada grupo.

Devido aos parâmetros de variação desconhecidos em relação ao crescimento fetal e composição corporal, os investigadores planejam incluir 20 mulheres em cada grupo.

Ética Todos os projetos descritos foram aprovados pelo Comitê de Ética local (ID do projeto S-20160134) e serão executados de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque II.

O scanner DXA usado neste estudo será um Hologic 4500A (Waltham, MA, EUA) que aplica baixa radiação (aproximadamente 0,02 mSv por varredura). O risco vitalício de desenvolver câncer letal induzido por radiação é de 0,012% por mSv para crianças. Assim, a exposição de 0,02 mSv a 1 milhão de crianças poderia levar a 2 mortes por câncer em consequência da radiação. A radiação é insignificante em comparação com a radiação de fundo de 4 mSv por ano e o método é classificado como categoria 1, que não oferece risco à saúde do recém-nascido (dose efetiva < 0,03 mSv). O exame não está associado a nenhuma dor ou desconforto para o recém-nascido.

Manipulação e arquivamento de dados O protocolo será registrado no registro da Região do Sul da Dinamarca sobre atividades de processamento e os documentos e materiais relacionados ao estudo clínico serão armazenados em REDCap e OPEN Analyze de acordo com a Legislação Dinamarquesa de Proteção de Dados e o GDPR da UE (Geral Regulamento de Proteção de Dados).

Finanças O estudo é 100% sem fins lucrativos, totalmente independente de interesses comerciais. Serão aplicadas bolsas públicas e privadas para financiar o estudo.

O investigador principal e os supervisores tomaram a iniciativa do estudo. O investigador principal não tem associação com os financiadores.

Não será fornecido salário pela participação no estudo. Os participantes do estudo serão gratos ao fornecer fotos impressas de ultrassom nos exames extras de ultrassom.