Adipositaschirurgie und Folgen für Mutter und Kind in der Schwangerschaft (BAMBI)

Hintergrund Der postprandiale Hypoglykämie-Roux-en-Y-Gastric-Bypass (RYGB) ist eine gut etablierte Behandlung von schwerer Adipositas und wird bei Frauen am häufigsten während ihrer reproduktiven Jahre durchgeführt. RYGB ist ein hormonelles, malabsorptives sowie restriktives chirurgisches Verfahren, das zu Komplikationen wie Vitaminmangel und postprandialer Hypoglykämie führt, die während der Schwangerschaft verstärkt auftreten. Hypoglykämie tritt normalerweise erst ein Jahr nach der Operation auf und entwickelt sich allmählich mit unspezifischen Symptomen, was zu einer verzögerten Diagnose führt. Zu den Symptomen einer Hypoglykämie gehören vegetative Symptome (Herzklopfen, Benommenheit, Schwitzen) und neuroglykopenische Symptome (Verwirrtheit, verminderte Aufmerksamkeit, Krampfanfälle, Bewusstlosigkeit). Während schwere Hypoglykämien nach RYGB mit einer Häufigkeit von 0,2 % geschätzt werden, ist die Häufigkeit leichter bis mittelschwerer Hypoglykämien aufgrund fehlender Symptomerkennung unbekannt.

Die Insulinsensitivität erhöht sich aufgrund von Gewichtsverlust und die daraus resultierenden Veränderungen der Insulin- und Glukagonantwort sind ein möglicher zugrunde liegender Mechanismus für postprandiale Hypoglykämie. Bei schwangeren Frauen ändert sich die Insulinsensitivität von der frühen zur späten Schwangerschaft. Während die Inkretin-Reaktion in der späten Schwangerschaft normalerweise abgeschwächt ist, wird sie bei Patienten mit RYGB verstärkt. Diese Faktoren machen es schwierig, das Hypoglykämierisiko bei Schwangerschaften nach RYGB vorherzusagen.

Studien haben gezeigt, dass die Plasmainsulinkonzentration während hypoglykämischer Episoden unangemessen erhöht ist und dass Hypoglykämie im Fasten selten ist, was darauf hindeutet, dass Hypoglykämie hauptsächlich mit einer postprandialen Dysregulation der Insulinsekretion verbunden ist. Es wurde gezeigt, dass der Durchmesser der Betazellen mit dem präoperativen Body Mass Index (BMI) korreliert. Dementsprechend wurde früher eine Hypertrophie der Beta-Zellen in der Bauchspeicheldrüse als Erklärung für eine hyperinsulinämische Hypoglykämie vorgeschlagen. Die Pankreasresektion hat jedoch keine Heilung für Hypoglykämie nach RYGB geliefert. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde gezeigt, dass die Verabreichung eines Glukagon-ähnlichen Peptid-1 (GLP-1)-Rezeptorantagonisten die postprandiale Hypoglykämie bei Patienten mit symptomatischer Hypoglykämie nach RYGB beseitigt. In dieser Studie wurde vorgeschlagen, dass eine veränderte Magen-Darm-Funktion in Kombination mit einer Dysregulation der Insulinsekretion zum veränderten Glukosestoffwechsel beiträgt. Daher gibt es keinen allgemeinen Konsens zu diesem Thema.

Es gibt keine evidenzbasierten Richtlinien für die Diagnose einer postprandialen Hypoglykämie oder die Untersuchung des Glukosestoffwechsels bei RYGB-Patienten. Kontinuierliche Glukoseüberwachung (CGM) hat nachweislich hohe Erkennungsraten für Hypoglykämie unter realen Bedingungen geliefert und kann daher als wichtiges Instrument für das Screening auf Hypoglykämie verwendet werden. Derzeit ist die bevorzugte Methode zur Diagnose einer postprandialen Hypoglykämie der Mixed Meal Test (MMT), da er im Vergleich zum oralen Glukosetoleranztest (OGTT) einen physiologischeren Stimulus liefert. Während der OGTT aus der Einnahme einer Flüssigkeit mit 75 g Glukose besteht, besteht die MMT aus einer flüssigen Mahlzeit mit 55 % Kohlenhydraten, 25 % Protein und 20 % Fett. Beide Tests werden nach dem Fasten durchgeführt, wobei Blutproben während des Tests entnommen werden, um Glukose, Insulin und C-Peptid zu messen.

Die Kenntnis der prädiktiven Faktoren für postprandiale Hypoglykämie in der Schwangerschaft wird ein wichtiges Instrument zur Verbesserung des Ernährungsmanagements und der Lebensqualität von Frauen mit RYGB sein.

Fötales Wachstum In den letzten Jahrzehnten hat die Prävalenz von Fettleibigkeit und Diabetes epidemische Ausmaße angenommen – sogar bei Kindern. Dies lässt sich nur teilweise durch sitzende Lebensweise und ungünstige Ernährung erklären. Die Exposition gegenüber Fettleibigkeit und/oder einer diabetischen intrauterinen Umgebung stellt ein Risiko für den Fötus dar und scheint langfristige Auswirkungen zu programmieren. Studien haben durchweg gezeigt, dass Nachkommen diabetischer Mütter im späteren Leben ein erhöhtes Risiko für Makrosomie und Fettleibigkeit sowie ein erhöhtes Risiko für ein metabolisches Syndrom haben. Diese Beobachtungen haben zur Theorie des sogenannten „Teufelskreises zwischen den Generationen der Adipositas“ beigetragen.

Große epidemiologische Studien wie die Dutch Famine Study haben eine Reihe nachteiliger Stoffwechseleffekte bei Erwachsenen mit niedrigem Geburtsgewicht dokumentiert. Daher haben sowohl intrauterine Über- als auch Unterernährung schwerwiegende Folgen für das fötale Wachstum und die zukünftige Gesundheit. Es ist jedoch nicht bekannt, ob wiederholte Fälle von mütterlicher Hypoglykämie per se schädlich für den Fötus sind.

Die Einschränkung des fetalen Wachstums ist ein potenzielles Risiko bei Schwangerschaften mit begrenzter Gestationsgewichtszunahme (GWG) oder sogar Gewichtsverlust – d. h. in der ersten Zeit nach einer bariatrischen Operation und bestimmten Essstörungen. Daten aus unserer eigenen Klinik zeigen, dass 40 % der Frauen mit früherem RYGB die Mindestempfehlungen für GWG nicht erfüllen. Eine kürzlich durchgeführte Registerstudie aus Schweden ergab, dass Schwangerschaften bei Frauen mit Adipositaschirurgie mit dem Risiko für SGA-Säuglinge (Small for Gestational Age) verbunden waren. Untermauert wurde dies durch eine Studie in Hvidovre mit 25 termingerechten Säuglingen, die ein geringeres Geburtsgewicht, eine geringere fettfreie Masse und einen geringeren Fettanteil bei den Nachkommen von Müttern mit RYGB im Vergleich zu Kontrollen aufzeigte. Darüber hinaus kann eine unangemessene GWG mit Hyperketonämie in Verbindung gebracht werden, die potenziell nachteilige Auswirkungen auf das ZNS der Nachkommen haben kann. Diese Nebenwirkungen erfordern eine weitere Untersuchung des fötalen Wachstums und die Notwendigkeit, den optimalen Zeitpunkt der Schwangerschaft nach der Operation, GWG, Ernährung, Vitaminversorgung usw. zu definieren.

Angesichts der schädlichen Auswirkungen sowohl einer intrauterinen Über- als auch Unterernährung ist die Zeit um die Schwangerschaft herum das Zeitfenster, um Faktoren mit langfristigen Auswirkungen auf das Kind zu ändern.

Ziele

Bei Frauen mit RYGB wollen die Forscher Folgendes untersuchen:

1. Glukose- und Inkretinreaktion während einer 4-stündigen flüssigen MMT in der Früh- und Spätschwangerschaft
2. Trimesterspezifische Inzidenz von Hypoglykämien
3. Fötales Wachstum

Studiendesign Längsschnittliche, prospektive Kohortenstudie

Probanden Die Studienteilnehmerinnen werden in der Frühschwangerschaft in den Abteilungen für Endokrinologie und den Abteilungen für Gynäkologie und Geburtshilfe des Universitätskrankenhauses Odense und des Sydvestjysk Sygehus eingeschrieben.

20 schwangere Frauen mit RYGB (n = 20) werden hinsichtlich Alter, Vorschwangerschafts-BMI und Parität mit 20 schwangeren Frauen ohne RYGB abgeglichen.

Ausschlusskriterien für GB- und Nicht-GB-Gruppe

• Multiple Schwangerschaft
• Alter unter 18 und über 45 Jahren
• anhaltendes Rauchen und Drogenmissbrauch
• schwere psychiatrische Störung
• schwere chronische Erkrankung

• Diabetes

  • Frauen mit manifestem Diabetes bei Aufnahme (HbA1c ≥ 48 mmol/l und/oder Nüchtern-p-Glucose ≥ 7 mmol/l)
  • Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes (Typ 1 oder 2) vor RYGB
  • Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes (GDM) in einer früheren Schwangerschaft werden nicht ausgeschlossen

Methoden Während eines Zeitraums von zwei Jahren zielen die Forscher darauf ab, 20 schwangere Frauen mit RYGB, 20 alters-, BMI- und Paritäts-angepasste Kontrollen und die 40 Nachkommen dieser Frauen einzuschließen.

Ein zweistündiger 75-g-oGTT, wie im Abschnitt „Hintergrund“ beschrieben, wird in der Kontrollgruppe in Woche 24 durchgeführt, um GDM nachzuweisen.

Postprandiale Hypoglykämie Bei Aufnahme (Gestationswoche 12-14) und in Woche 34 wird bei allen Teilnehmern eine 4-stündige flüssige MMT mit begleitenden Messungen von Glukose-, Insulin-, Glukagon- und GLP-1-Spiegeln durch Blutproben durchgeführt.

Der Glukosespiegel im Alltag wird in jedem Trimester und 4-6 Wochen nach der Geburt durch 6 Tage CGM in Kombination mit der Selbstüberwachung des Blutzuckers (SMBG) zur Kalibrierung des CGM-Systems (24 Stunden) bewertet. CGM besteht aus einem Sensor, der unter die Haut eingeführt wird, um Glukose in der interstitiellen Flüssigkeit zu messen, die die Hautzellen umgibt. Ein Sensor hält 6 Tage. Der Sensor misst Glukose alle 5-10 Sekunden, mittelt die Werte alle 5 Minuten und speichert die Daten im Speicher des Monitors. Das Gerät ist mit einem Alarm ausgestattet, der abgeschaltet wird und die Frauen blendet. CGM liefert Informationen über zeitliche Schwankungen, während SMBG nur eine Momentaufnahme liefert.

Hypoglykämie wird als Blutzucker definiert

Mütterliche klinische Informationen zur Zeit für RYGB, Gewichtsverläufe (vor RYGB, vor der Schwangerschaft, während der Schwangerschaft, nach der Geburt), postoperative und schwangerschaftsbedingte Komplikationen, Blutdruck usw. werden gesammelt.

Fetales Wachstum Vorgeburtliche serielle Ultraschallmessungen werden in der 24., 28. und 34. Schwangerschaftswoche durchgeführt.

Die Messungen umfassen den Bauchumfang (AC) und die Berechnung der fetalen Gewichtsabweichung.

Postnatal werden anthropometrische Messungen einschließlich Geburtsgewicht und -länge, AC, Hautfaltenmessungen und DXA-Scans innerhalb von 72 Stunden nach der Geburt durchgeführt. DXA-Scans werden durchgeführt, wenn das Neugeborene nach dem Stillen/Flaschennahrung eingeschlafen ist. Die Untersuchung dauert ca. 5 Minuten und ist mit keinerlei Schmerzen oder Beschwerden verbunden.

Perspektiven Aufgrund neuer nationaler Leitlinien für Adipositaschirurgie rechnen die Forscher mit einer Zunahme von Schwangeren, die sich dieser Operation unterziehen. Ein besseres Verständnis des mütterlichen Stoffwechsels und des fötalen Wachstums bei Frauen mit vorangegangener RYGB-Operation wird die Risikostratifizierung und die Entwicklung von Behandlungen sowohl vor als auch während der Schwangerschaft unterstützen.

Diese Studie wird mit wertvollem Wissen über die Körperzusammensetzung von Kindern von Frauen mit RYGB beitragen. Die Kinder werden mit Kindern gleichgewichtiger, adipöser und schlanker Kontrollpersonen verglichen, wodurch das Verständnis dafür, wie sich der Ernährungszustand der Mütter auf die Körperzusammensetzung der Kinder auswirkt, verbessert wird.

Power-Berechnungen Unseres Wissens gibt es keine veröffentlichten Studien zur Wirkung einer MMT bei schwangeren Frauen nach RYGB. Basierend auf MMTs bei Frauen vor und ein Jahr nach RYGB wird eine SD von 0,5 im BZ erwartet. Um eine Aussagekraft von mehr als Beta = 80 % (Typ-2-Fehler) und eine Signifikanz von Alpha = 5 % (Typ-1-Fehler) für die Beobachtung eines Unterschieds von (MIREDIF) = 0,5 mmol bereitzustellen, wurde eine Stichprobengröße von 16 Frauen benötigt sollten in jeder Gruppe enthalten sein.

Aufgrund der unbekannten Varianzparameter bezüglich fötalem Wachstum und Körperzusammensetzung planen die Forscher, 20 Frauen in jede Gruppe aufzunehmen.

Ethik Alle beschriebenen Projekte wurden von der lokalen Ethikkommission genehmigt (Projekt-ID S-20160134) und werden in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki II durchgeführt.

Der in dieser Studie verwendete DXA-Scanner wird ein Hologic 4500A (Waltham, MA, USA) sein, der eine geringe Strahlung anwendet (ungefähr 0,02 mSv pro Scan). Das lebenslange Risiko, an strahleninduziertem tödlichem Krebs zu erkranken, beträgt 0,012 % pro mSv für Kinder. So könnte die Exposition von 1 Million Kindern mit 0,02 mSv zu 2 Todesfällen durch Krebs als Folge der Strahlung führen. Die Strahlung ist im Vergleich zur Hintergrundstrahlung von 4 mSv pro Jahr vernachlässigbar und das Verfahren wird in die Kategorie 1 eingestuft, die keine Gesundheitsgefährdung für das Neugeborene darstellt (effektive Dosis < 0,03 mSv). Die Untersuchung ist für das Neugeborene mit keinerlei Schmerzen oder Beschwerden verbunden.

Handhabung und Archivierung von Daten Das Protokoll wird im Verzeichnis der Verarbeitungstätigkeiten der Region Süddänemark registriert, und die Dokumente und Materialien im Zusammenhang mit der klinischen Studie werden in REDCap und OPEN Analysis gemäß den dänischen Datenschutzgesetzen und der EU-DSGVO (Allgemein Datenschutzverordnung).

Finanzierung Die Studie ist zu 100 % gemeinnützig, völlig unabhängig von kommerziellen Interessen. Zur Finanzierung des Studiums werden öffentliche und private Zuschüsse beantragt.

Der Hauptforscher und die Betreuer haben die Initiative zur Studie ergriffen. Der Hauptforscher hat keine Verbindung zu den Geldgebern.

Für die Teilnahme an der Studie wird kein Gehalt gezahlt. Als Dank wird den Studienteilnehmern bei den zusätzlichen Ultraschalluntersuchungen ausgedruckte Ultraschallfotos ausgeteilt.