Bariatrisk kirurgi og konsekvenser for mor og baby under graviditet (BAMBI)

Baggrund Postprandial hypoglykæmi Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB) er en veletableret behandling af svær fedme og udføres oftest hos kvinder i deres reproduktive år. RYGB er en hormonel, malabsorberende såvel som en restriktiv kirurgisk procedure, der fører til komplikationer såsom vitaminmangel og postprandial hypoglykæmi, som er overdrevet under graviditet. Hypoglykæmi opstår normalt ikke før et år efter operationen og udvikler sig gradvist med uspecifikke symptomer, hvilket forårsager forsinket diagnose. Symptomer på hypoglykæmi omfatter autonome symptomer (hjertebanken, svimmelhed, svedtendens) og neuroglycopeniske symptomer (forvirring, nedsat opmærksomhed, krampeanfald, bevidsthedstab). Mens svær hypoglykæmi estimeres med en frekvens på 0,2 % efter RYGB, er hyppigheden af ​​mild til moderat hypoglykæmi ukendt på grund af manglende genkendelse af symptomer.

Insulinfølsomheden øges på grund af vægttab, og de resulterende ændringer i insulin- og glukagonrespons er en mulig underliggende mekanisme for postprandial hypoglykæmi. Hos gravide kvinder ændres insulinfølsomheden fra tidlig til sen graviditet. Skønt inkretinresponset sædvanligvis er svækket sent i graviditeten, forstærkes det hos personer med RYGB. Disse faktorer gør det vanskeligt at forudsige risikoen for hypoglykæmi i graviditeter efter RYGB.

Undersøgelser har vist, at plasmainsulinkoncentrationen er uhensigtsmæssigt forhøjet under de hypoglykæmiske episoder, og at fastende hypoglykæmi er ualmindeligt, hvilket tyder på, at hypoglykæmi primært er forbundet med postprandial dysregulering af insulinsekretion. Beta-cellediameter har vist sig at korrelere med præoperativt kropsmasseindeks (BMI). Følgelig er hypertrofi af beta-cellerne i bugspytkirtlen tidligere blevet foreslået som en forklaring på hyperinsulinemisk hypoglykæmi. Imidlertid har bugspytkirtelresektion ikke givet en kur mod hypoglykæmi efter RYGB. I en nylig undersøgelse viste administration af en glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) receptorantagonist at eliminere postprandial hypoglykæmi hos patienter med symptomatisk hypoglykæmi efter RYGB. I denne undersøgelse blev ændret mave-tarmfunktion foreslået at bidrage til den ændrede glukosemetabolisme i kombination med dysregulering af insulinsekretion. Derfor er der ingen generel konsensus om emnet.

Der eksisterer ingen evidensbaserede retningslinjer for diagnosticering af postprandial hypoglykæmi eller undersøgelse af glukosemetabolisme hos RYGB-patienter. Kontinuerlig glukosemonitorering (CGM) har vist sig at give høje detektionsrater for hypoglykæmi under virkelige forhold og kan derfor bruges som et vigtigt værktøj til screening af hypoglykæmi. I øjeblikket er den foretrukne metode til diagnosticering af postprandial hypoglykæmi den blandede måltid-test (MMT), da den giver en mere fysiologisk stimulus sammenlignet med den orale glucosetolerancetest (OGTT). Mens OGTT består af indtagelse af en væske indeholdende 75 g glucose, består MMT af et flydende måltid med 55 % kulhydrat, 25 % protein og 20 % fedt. Begge tests udføres efter faste med blodprøver udtaget under testen, der måler glukose, insulin og c-peptid.

Viden om prædiktive faktorer for postprandial hypoglykæmi under graviditet vil være et vigtigt redskab til at forbedre koststyring og livskvalitet hos kvinder med RYGB.

Fostervækst I løbet af de sidste årtier har forekomsten af ​​fedme og diabetes nået epidemiske proportioner - selv hos børn. Dette er kun delvist forklaret af stillesiddende livsstil og ugunstig kost. Eksponering for fedme og/eller et diabetisk intrauterint miljø er en risiko for fosteret og ser ud til at programmere langsigtede virkninger. Undersøgelser har konsekvent vist, at afkom af diabetiske mødre har en øget risiko for makrosomi og fedme og risiko for metabolisk syndrom senere i livet. Disse observationer har bidraget til teorien om den såkaldte "onde intergenerationelle cirkel af fedme".

Store epidemiologiske undersøgelser, såsom Dutch Famine Study, har dokumenteret en række uønskede metaboliske effekter hos voksne med lav fødselsvægt. Både intrauterin over- og underernæring har således alvorlige konsekvenser for fostrets vækst og fremtidig sundhed. Det vides dog ikke, om gentagne hændelser af maternel hypoglykæmi i sig selv er skadelige for fosteret.

Fostervækstbegrænsning er en potentiel risiko i graviditeter med begrænset Gestational Weight Gain (GWG) eller endda vægttab - det vil sige den første periode efter fedmekirurgi og visse spiseforstyrrelser. Data fra vores egen klinik viser, at 40 % af kvinder med tidligere RYGB ikke opfylder minimumsanbefalingerne for GWG. En nylig registerundersøgelse fra Sverige viste, at graviditeter hos kvinder med fedmekirurgi var forbundet med risikoen for spædbørn med lille for gestational alder (SGA). Til støtte for dette rapporterede en undersøgelse i Hvidovre med 25 terminsbørn lavere fødselsvægt, fedtfri masse og fedtprocent hos afkom af mødre med RYGB sammenlignet med kontroller. Ydermere kan uhensigtsmæssig GWG være forbundet med hyperketonemi, som har potentielle negative virkninger på afkoms CNS. Disse negative virkninger kræver yderligere udforskning af fostervæksten og behovet for at definere optimal post-kirurgi timing af graviditet, GWG, kost, vitaminforsyning osv.

I betragtning af de skadelige virkninger af både intrauterin over- og underernæring er tiden omkring graviditeten muligheden for at ændre faktorer med langsigtet indvirkning på barnet.

Mål

Hos kvinder med RYGB sigter efterforskerne mod at studere:

1. Glukose- og inkretinrespons under en 4-timers flydende MMT i tidlig og sen graviditet
2. Trimester-specifik forekomst af hypoglykæmi
3. Fostervækst

Studiedesign Longitudinelle, prospektive kohortestudie

Emner Undersøgelsesdeltagere vil blive indskrevet i tidlig graviditet på Endokrinologiske Afdelinger og Afdelinger for Gynækologisk og Obstetrik på Odense Universitetshospital og Sydvestjysk Sygehus.

20 gravide kvinder med RYGB (n = 20) vil blive matchet på alder, prægraviditet-BMI og paritet til 20 gravide uden RYGB.

Eksklusionskriterier for GB og ikke-GB gruppe

• flerfoldsgraviditet
• alder under 18 og over 45 år
• løbende rygning og stofmisbrug
• alvorlig psykiatrisk lidelse
• alvorlig kronisk sygdom

• diabetes

  • kvinder med åbenlys diabetes ved inklusion (HbA1c ≥ 48 mmol/l og/eller fastende p-glucose ≥ 7 mmol/l)
  • kvinder med præ-gestationsdiabetes (type 1 eller 2) før RYGB
  • kvinder med svangerskabsdiabetes mellitus (GDM) i en tidligere graviditet vil ikke blive udelukket

Metoder I løbet af en toårig periode sigter efterforskerne på at inkludere 20 gravide kvinder med RYGB, 20 alders-, BMI- og paritetsmatchede kontroller og de 40 afkom af disse kvinder.

En 2-timers 75 g OGTT, som beskrevet i afsnittet Baggrund, vil blive udført i kontrolgruppen i uge 24 for at påvise GDM.

Postprandial hypoglykæmi Ved inklusion (gestationsuge 12-14) og i uge 34 vil der blive udført en 4-timers flydende MMT med samtidige målinger af glucose-, insulin-, glucagon- og GLP-1-niveauer med blodprøver hos alle deltagere.

Glukoseniveauer i hverdagen vil blive vurderet i hvert trimester og 4-6 uger efter fødslen med 6 dages CGM kombineret med Self-Monitoring of Blood Glucose (SMBG) til kalibrering af CGM-systemet (24 timer). CGM består af en sensor indsat under huden for at måle glukose i den interstitielle væske, der omgiver hudceller. En sensor holder 6 dage. Sensoren måler glukose hvert 5.-10. sekund med et gennemsnit af værdierne hvert 5. minut og gemmer dataene i monitorens hukommelse. Enheden er udstyret med en alarm, som vil blive slukket, hvilket gør kvinderne blinde. CGM giver information om udsving over tid, mens SMBG kun giver et øjebliksbillede.

Hypoglykæmi vil blive defineret som blodsukker

Maternal klinisk information om tid for RYGB, vægtbaner (før RYGB, pre-gestational, gestations, post-partum), postoperative og graviditetsrelaterede komplikationer, blodtryk osv. vil blive indsamlet.

Fostervækst Antenatale serielle ultralydsmålinger vil blive udført i svangerskabsuge 24, 28 og 34.

Målinger vil omfatte abdominal omkreds (AC) og beregning af fostervægtafvigelse.

Postnatalt vil der blive udført antropometriske målinger, herunder fødselsvægt og længde, AC, hudfoldsmålinger og DXA-scanninger inden for 72 timer efter fødslen. DXA-scanninger vil blive udført, når den nyfødte er faldet i søvn efter amning/modning med formel. Undersøgelsen varer omkring 5 minutter og er ikke forbundet med smerte eller ubehag.

Perspektiver På grund af nye nationale retningslinjer for fedmekirurgi forventer efterforskerne en stigning i antallet af gravide kvinder, der har gennemgået denne operation. En bedre forståelse af moderens metabolisme og fostervækst hos kvinder med tidligere RYGB-operation vil understøtte risikostratificering og udvikling af behandlinger både før og under graviditeten.

Denne undersøgelse vil bidrage med værdifuld viden om kropssammensætningen af ​​børn af kvinder med RYGB. Børnene vil blive sammenlignet med børn med vægtmatchede, overvægtige og magre kontroller og derved øge forståelsen af, hvordan mødres ernæringstilstand påvirker børnenes kropssammensætning.

Effektberegninger Så vidt vi ved, er der ingen publicerede undersøgelser af effekten af ​​en MMT hos gravide kvinder efter RYGB. Baseret på MMT'er hos kvinder før og et år efter RYGB forventes en SD på 0,5 i BG. For at give en effekt større end beta=80% (type 2-fejl) og en signifikans på alfa=5% (type 1-fejl) for at observere en forskel på (MIREDIF) = 0,5 mmol en prøvestørrelse på 16 kvinder bør indgå i hver gruppe.

På grund af de ukendte variansparametre vedrørende fostervækst og kropssammensætning planlægger efterforskerne at inkludere 20 kvinder i hver gruppe.

Etik Alle beskrevne projekter er blevet godkendt af den lokale etiske komité (projekt-ID S-20160134) og vil blive udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæring II.

DXA-scanneren, der anvendes i denne undersøgelse, vil være en Hologic 4500A (Waltham, MA, USA), som anvender lav stråling (ca. 0,02 mSv pr. scanning). Livstidsrisikoen for at udvikle strålingsinduceret dødelig cancer er 0,012 % pr. mSv for børn. Således kan eksponering af 0,02 mSv på 1 million børn føre til 2 dødsfald af kræft som følge af stråling. Strålingen er ubetydelig i forhold til baggrundsstrålingen på 4 mSv om året, og metoden er klassificeret som kategori 1, som ikke udgør en sundhedsfare for den nyfødte (effektiv dosis < 0,03 mSv). Undersøgelsen er ikke forbundet med smerte eller ubehag for den nyfødte.

Håndtering og arkivering af data Protokollen vil blive registreret på Region Syddanmarks journal over behandlingsaktiviteter, og de dokumenter og materialer, der er relateret til den kliniske undersøgelse, vil blive opbevaret i REDCap og OPEN Analyse i henhold til den danske databeskyttelseslovgivning og EU GDPR (Generelt) Databeskyttelsesforordningen).

Økonomi Undersøgelsen er 100 % non-profit, fuldstændig uafhængig af kommercielle interesser. Der vil blive søgt om offentlige og private tilskud til finansiering af undersøgelsen.

Den primære investigator og vejlederne har taget initiativ til undersøgelsen. Den primære efterforsker har ingen tilknytning til finansierne.

Der ydes ikke løn for deltagelse i undersøgelsen. Studiedeltagerne vil blive vist taknemmelighed ved at udlevere printede ultralydsbilleder ved de ekstra ultralydsundersøgelser.