Бариатрическая хирургия и последствия для матери и ребенка во время беременности (BAMBI)

Предпосылки Постпрандиальная гипогликемия Шунтирование желудка по Ру (RYGB) является хорошо зарекомендовавшим себя методом лечения тяжелого ожирения и чаще всего выполняется у женщин в репродуктивном возрасте. RYGB является гормональной, мальабсорбтивной, а также рестриктивной хирургической процедурой, приводящей к таким осложнениям, как дефицит витаминов и постпрандиальная гипогликемия, которые усугубляются во время беременности. Гипогликемия обычно не возникает в течение года после операции и постепенно развивается с неспецифическими симптомами, что приводит к запоздалой диагностике. Симптомы гипогликемии включают вегетативные симптомы (сердцебиение, головокружение, потливость) и нейрогликопенические симптомы (спутанность сознания, снижение внимания, судороги, потеря сознания). В то время как тяжелая гипогликемия оценивается с частотой 0,2% после RYGB, частота легкой и умеренной гипогликемии неизвестна из-за отсутствия распознавания симптомов.

Чувствительность к инсулину повышается из-за потери веса, и возникающие в результате изменения реакции инсулина и глюкагона являются возможным механизмом, лежащим в основе постпрандиальной гипогликемии. У беременных женщин чувствительность к инсулину меняется от ранних к поздним срокам беременности. В то время как обычно ослабленный на поздних сроках беременности, инкретиновый ответ усиливается у субъектов с RYGB. Эти факторы затрудняют прогнозирование риска гипогликемии при беременности после RYGB.

Исследования показали, что концентрация инсулина в плазме неадекватно повышается во время эпизодов гипогликемии и что гипогликемия натощак встречается редко, что позволяет предположить, что гипогликемия в первую очередь связана с постпрандиальной дисрегуляцией секреции инсулина. Было показано, что диаметр бета-клеток коррелирует с дооперационным индексом массы тела (ИМТ). Соответственно гипертрофия бета-клеток в поджелудочной железе ранее предлагалась как объяснение гиперинсулинемической гипогликемии. Однако резекция поджелудочной железы не излечила гипогликемию после RYGB. В недавнем исследовании было показано, что введение антагониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) устраняет постпрандиальную гипогликемию у пациентов с симптоматической гипогликемией после RYGB. В этом исследовании предполагалось, что измененная функция желудочно-кишечного тракта способствует изменению метаболизма глюкозы в сочетании с нарушением регуляции секреции инсулина. Таким образом, нет единого мнения по этому вопросу.

Не существует основанных на доказательствах руководств по диагностике постпрандиальной гипогликемии или исследованию метаболизма глюкозы у пациентов с RYGB. Доказано, что непрерывный мониторинг уровня глюкозы (CGM) обеспечивает высокую частоту выявления гипогликемии в реальных условиях и поэтому может использоваться в качестве важного инструмента для скрининга гипогликемии. В настоящее время предпочтительным методом диагностики постпрандиальной гипогликемии является смешанный пищевой тест (ММТ), так как он обеспечивает более физиологический стимул по сравнению с пероральным тестом на толерантность к глюкозе (ПГТТ). В то время как OGTT состоит из приема жидкости, содержащей 75 г глюкозы, MMT состоит из жидкой пищи, содержащей 55 % углеводов, 25 % белков и 20 % жиров. Оба теста выполняются после голодания с образцами крови, взятыми во время теста, для измерения уровня глюкозы, инсулина и с-пептида.

Знание прогностических факторов постпрандиальной гипогликемии во время беременности будет важным инструментом для улучшения диетического питания и качества жизни у женщин с RYGB.

Рост плода За последние десятилетия распространенность ожирения и диабета достигла масштабов эпидемии, даже среди детей. Это лишь отчасти объясняется малоподвижным образом жизни и неблагоприятным питанием. Воздействие ожирения и/или диабетической внутриутробной среды представляет собой риск для плода и, по-видимому, программирует долгосрочные последствия. Исследования постоянно показывают, что потомство матерей с диабетом имеет повышенный риск макросомии и ожирения, а также риск развития метаболического синдрома в более позднем возрасте. Эти наблюдения внесли свой вклад в теорию так называемого «порочного межпоколенческого круга ожирения».

Крупные эпидемиологические исследования, такие как Голландское исследование голода, задокументировали ряд неблагоприятных метаболических эффектов у взрослых с низким весом при рождении. Таким образом, внутриутробное переедание и недоедание имеют серьезные последствия для роста плода и будущего здоровья. Однако неизвестно, вредны ли повторные эпизоды материнской гипогликемии как таковые для плода.

Ограничение роста плода представляет собой потенциальный риск при беременности с ограниченным набором веса во время беременности (GWG) или даже с потерей веса, то есть в первый период времени после бариатрической операции и некоторых расстройств пищевого поведения. Данные нашей собственной клиники показывают, что 40% женщин с предыдущим RYGB не выполняют минимальные рекомендации по GWG. Недавнее регистрационное исследование, проведенное в Швеции, показало, что беременность у женщин, перенесших бариатрическую хирургию, была связана с риском рождения детей с малым весом для гестационного возраста (SGA). Подтверждая это, исследование, проведенное в Видовре у 25 доношенных детей, сообщило о более низкой массе тела при рождении, безжировой массе и процентном содержании жира у потомков матерей с RYGB по сравнению с контрольной группой. Кроме того, несоответствующая GWG может быть связана с гиперкетонемией, которая может оказывать неблагоприятное воздействие на ЦНС потомства. Эти побочные эффекты требуют дальнейшего изучения роста плода и определения оптимальных послеоперационных сроков беременности, GWG, диеты, обеспечения витаминами и т. д.

Учитывая пагубные последствия как внутриутробного переедания, так и недоедания, период вокруг беременности является окном возможностей для изменения факторов, оказывающих долгосрочное воздействие на ребенка.

Цели

У женщин с RYGB исследователи стремятся изучить:

1. Глюкозо-инкретиновый ответ во время 4-часового жидкостного ММТ на ранних и поздних сроках беременности
2. Заболеваемость гипогликемией по триместрам
3. Рост плода

Дизайн исследования Продольное, проспективное когортное исследование

Участники исследования будут зачислены на ранних сроках беременности на отделения эндокринологии и отделения гинекологии и акушерства университетской больницы Оденсе и Sydvestjysk Sygehus.

20 беременных женщин с RYGB (n = 20) будут сопоставимы по возрасту, ИМТ до беременности и паритету с 20 беременными женщинами без RYGB.

Критерии исключения для группы ГБ и не ГБ

• многоплодная беременность
• возраст до 18 и старше 45 лет
• продолжающееся курение и злоупотребление психоактивными веществами
• тяжелое психическое расстройство
• тяжелое хроническое заболевание

• сахарный диабет

  • женщины с явным диабетом на момент включения (HbA1c ≥ 48 ммоль/л и/или p-глюкоза натощак ≥ 7 ммоль/л)
  • женщины с прегестационным диабетом (тип 1 или 2) до RYGB
  • женщины с гестационным сахарным диабетом (ГСД) во время предыдущей беременности не будут исключены

Методы В течение двухлетнего периода исследователи планируют включить 20 беременных женщин с RYGB, 20 человек из контрольной группы того же возраста, ИМТ и паритета и 40 потомков этих женщин.

2-часовая ПГТТ с 75 г, как описано в разделе «Общие сведения», будет проведена в контрольной группе на 24-й неделе для выявления ГСД.

Постпрандиальная гипогликемия При включении (12-14 неделя гестации) и на 34 неделе всем участникам будет проводиться 4-часовая жидкостная ММТ с одновременным измерением уровней глюкозы, инсулина, глюкагона и ГПП-1 в образцах крови.

Уровни глюкозы в повседневной жизни будут оцениваться в каждом триместре и через 4-6 недель после родов с помощью 6-дневного НГМ в сочетании с самоконтролем уровня глюкозы в крови (СМК) для калибровки системы НГМ (24 часа). CGM состоит из датчика, вводимого под кожу для измерения уровня глюкозы в интерстициальной жидкости, окружающей клетки кожи. Одного датчика хватает на 6 дней. Датчик измеряет уровень глюкозы каждые 5-10 секунд, усредняя значения каждые 5 минут и сохраняя данные в памяти монитора. Устройство оснащено сигнализацией, которая выключается, ослепляя женщин. CGM предоставляет информацию о колебаниях во времени, тогда как SMBG предоставляет только моментальный снимок.

Гипогликемия будет определяться как уровень глюкозы в крови.

Будет собрана клиническая информация матери о времени для RYGB, траекториях веса (до RYGB, до беременности, беременности, после родов), послеоперационных и связанных с беременностью осложнениях, артериальном давлении и т. д.

Рост плода Антенатальные серийные ультразвуковые измерения будут выполняться на 24, 28 и 34 неделе беременности.

Измерения будут включать окружность живота (AC) и расчет отклонения веса плода.

В постнатальном периоде в течение 72 часов после рождения будут проведены антропометрические измерения, включая массу и длину тела при рождении, АС, измерения кожных складок и DXA-сканирование. DXA-сканирование будет проводиться, когда новорожденный заснул после грудного вскармливания/смеси. Обследование длится около 5 минут и не связано с болью или дискомфортом.

Перспективы В связи с новыми национальными рекомендациями по бариатрической хирургии исследователи ожидают увеличения числа беременных женщин, перенесших эту операцию. Лучшее понимание материнского метаболизма и роста плода у женщин с предшествующей операцией RYGB будет способствовать стратификации риска и разработке методов лечения как до, так и во время беременности.

Это исследование поможет получить ценные знания о составе тела детей женщин с RYGB. Детей будут сравнивать с детьми контрольной группы с таким же весом, ожирением и худощавым телом, что позволит лучше понять, как состояние питания матерей влияет на состав тела детей.

Расчет мощности Насколько нам известно, нет опубликованных исследований о влиянии ММТ на беременных женщин после RYGB. Основываясь на ММТ у женщин до и через год после RYGB, ожидается, что стандартное отклонение ГК составит 0,5. Для того, чтобы обеспечить мощность, превышающую бета = 80% (ошибка типа 2), и значимость альфа = 5% (ошибка типа 1) для наблюдения разницы (MIREDIF) = 0,5 ммоль размер выборки 16 женщин. должны быть включены в каждую группу.

Из-за неизвестных параметров дисперсии, касающихся роста плода и состава тела, исследователи планируют включить в каждую группу по 20 женщин.

Этика Все описанные проекты были одобрены местным комитетом по этике (ID проекта S-20160134) и будут выполняться в соответствии с принципами Хельсинкской декларации II.

DXA-сканер, используемый в этом исследовании, будет Hologic 4500A (Waltham, MA, USA), который применяет низкое излучение (приблизительно 0,02 мЗв за сканирование). Пожизненный риск развития радиационно-индуцированного летального рака составляет 0,012% на мЗв для детей. Таким образом, облучение 0,02 мЗв на 1 миллион детей может привести к 2 смертельным исходам от рака вследствие облучения. Радиационное воздействие ничтожно мало по сравнению с радиационным фоном 4 мЗв в год и метод относится к категории 1, не представляющей опасности для здоровья новорожденного (эффективная доза < 0,03 мЗв). Обследование не вызывает боли или дискомфорта у новорожденного.

Обработка и архивирование данных. Протокол будет зарегистрирован в реестре региона Южной Дании по обработке данных, а документы и материалы, относящиеся к клиническому исследованию, будут храниться в REDCap и OPEN Analyze в соответствии с законодательством Дании о защите данных и GDPR (общим Положение о защите данных).

Финансы Исследование является на 100 % некоммерческим и полностью независимым от коммерческих интересов. Будут поданы заявки на государственные и частные гранты для финансирования исследования.

Главный исследователь и супервайзеры взяли на себя инициативу исследования. Главный исследователь не имеет никакого отношения к спонсорам.

Оплата за участие в исследовании не предусмотрена. Участники исследования будут выражать благодарность, раздавая распечатанные ультразвуковые фотографии на дополнительных ультразвуковых исследованиях.