Chirurgia bariatryczna i konsekwencje dla matki i dziecka w ciąży (BAMBI)

Wstęp Hipoglikemia poposiłkowa Bypass żołądka metodą Roux-en-Y (RYGB) jest uznaną metodą leczenia ciężkiej otyłości i jest wykonywany najczęściej u kobiet w wieku rozrodczym. RYGB jest hormonalną, upośledzającą wchłanianie i restrykcyjną procedurą chirurgiczną, prowadzącą do powikłań, takich jak niedobory witamin i hipoglikemia poposiłkowa, które w ciąży są nasilane. Hipoglikemia zwykle pojawia się dopiero po roku od operacji i rozwija się stopniowo z niespecyficznymi objawami, co powoduje opóźnienie rozpoznania. Objawy hipoglikemii obejmują objawy autonomiczne (kołatanie serca, zawroty głowy, pocenie się) i objawy neuroglikopeniczne (splątanie, zmniejszona koncentracja, drgawki, utrata przytomności). Podczas gdy częstość występowania ciężkiej hipoglikemii po RYGB szacuje się na 0,2%, częstość występowania łagodnej lub umiarkowanej hipoglikemii jest nieznana ze względu na brak rozpoznania objawów.

Wrażliwość na insulinę wzrasta z powodu utraty masy ciała, a wynikające z tego zmiany w odpowiedzi na insulinę i glukagon są możliwym mechanizmem leżącym u podstaw hipoglikemii poposiłkowej. U kobiet w ciąży wrażliwość na insulinę zmienia się od wczesnej do późnej ciąży. Chociaż odpowiedź inkretynowa jest zwykle osłabiona w późnej ciąży, jest ona wzmocniona u pacjentek z RYGB. Czynniki te utrudniają przewidywanie ryzyka wystąpienia hipoglikemii w ciąży po RYGB.

Badania wykazały, że stężenie insuliny w osoczu jest niewłaściwie podwyższone podczas epizodów hipoglikemii, a hipoglikemia na czczo występuje rzadko, co sugeruje, że hipoglikemia jest głównie związana z poposiłkowym zaburzeniem wydzielania insuliny. Wykazano, że średnica komórek beta koreluje z przedoperacyjnym wskaźnikiem masy ciała (BMI). W związku z tym wcześniej proponowano przerost komórek beta w trzustce jako wyjaśnienie hipoglikemii hiperinsulinemicznej. Jednak resekcja trzustki nie zapewniła wyleczenia hipoglikemii po RYGB. W niedawnym badaniu wykazano, że podawanie antagonisty receptora glukagonu podobnego do peptydu-1 (GLP-1) eliminuje hipoglikemię poposiłkową u pacjentów z objawową hipoglikemią po RYGB. W tym badaniu zasugerowano, że zmieniona funkcja żołądkowo-jelitowa przyczynia się do zmienionego metabolizmu glukozy w połączeniu z rozregulowaniem wydzielania insuliny. Dlatego nie ma ogólnego konsensusu w tej kwestii.

Nie istnieją oparte na dowodach wytyczne dotyczące rozpoznawania hipoglikemii poposiłkowej ani badania metabolizmu glukozy u pacjentów z RYGB. Udowodniono, że ciągłe monitorowanie glukozy (CGM) zapewnia wysokie wskaźniki wykrywania hipoglikemii w rzeczywistych warunkach i dlatego może być wykorzystywane jako ważne narzędzie do badań przesiewowych hipoglikemii. Obecnie preferowaną metodą rozpoznawania hipoglikemii poposiłkowej jest test mieszanego posiłku (MMT), ponieważ dostarcza on bardziej fizjologicznego bodźca w porównaniu z doustnym testem obciążenia glukozą (OGTT). Podczas gdy OGTT polega na spożyciu płynu zawierającego 75 g glukozy, MMT składa się z płynnego posiłku zawierającego 55% węglowodanów, 25% białka i 20% tłuszczu. Oba testy wykonuje się na czczo z krwią pobraną podczas badania mierząc glukozę, insulinę i c-peptyd.

Znajomość czynników predykcyjnych hipoglikemii poposiłkowej w ciąży będzie ważnym narzędziem poprawy zarządzania dietą i jakości życia kobiet z RYGB.

Rozwój płodu W ostatnich dziesięcioleciach częstość występowania otyłości i cukrzycy osiągnęła rozmiary epidemii – nawet u dzieci. Tylko częściowo tłumaczy to siedzący tryb życia i niekorzystna dieta. Narażenie na otyłość i/lub cukrzycowe środowisko wewnątrzmaciczne stanowi zagrożenie dla płodu i wydaje się programować długoterminowe skutki. Badania konsekwentnie wykazały, że potomstwo matek chorych na cukrzycę ma zwiększone ryzyko makrosomii i otyłości oraz ryzyko wystąpienia zespołu metabolicznego w późniejszym życiu. Obserwacje te przyczyniły się do powstania teorii tzw. „błędnego międzypokoleniowego koła otyłości”.

Duże badania epidemiologiczne, takie jak holenderskie badanie głodu, udokumentowały szereg niepożądanych skutków metabolicznych u dorosłych z niską masą urodzeniową. Zatem zarówno wewnątrzmaciczne niedożywienie, jak i nadmierne odżywianie mają poważne konsekwencje dla rozwoju płodu i jego przyszłego zdrowia. Nie wiadomo jednak, czy powtarzające się epizody hipoglikemii u matki jako takie są szkodliwe dla płodu.

Ograniczenie wzrostu płodu stanowi potencjalne ryzyko w ciążach z ograniczonym przyrostem masy ciała (GWG) lub nawet utratą masy ciała – tj. w pierwszym okresie po operacji bariatrycznej i niektórych zaburzeniach odżywiania. Dane z własnej kliniki pokazują, że 40% kobiet po przebytym RYGB nie spełnia minimalnych zaleceń dla GWG. Niedawne badanie rejestru przeprowadzone w Szwecji wykazało, że ciąże u kobiet po operacjach bariatrycznych wiązały się z ryzykiem urodzenia dziecka z małą masą w stosunku do wieku ciążowego (SGA). Potwierdzając to, badanie przeprowadzone w Hvidovre na 25 noworodkach urodzonych w terminie wykazało niższą masę urodzeniową, masę beztłuszczową i procentową zawartość tłuszczu u potomstwa matek z RYGB w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto niewłaściwa GWG może być związana z hiperketonemią, która może mieć niekorzystny wpływ na OUN potomstwa. Te działania niepożądane wymagają dalszych badań rozwoju płodu i określenia optymalnego pooperacyjnego terminu ciąży, GWG, diety, podaży witamin itp.

Biorąc pod uwagę szkodliwe skutki zarówno niedożywienia wewnątrzmacicznego, jak i niedożywienia, okres okołociążowy jest szansą na zmianę czynników o długoterminowym wpływie na dziecko.

Celuje

U kobiet z RYGB badacze zamierzają zbadać:

1. Odpowiedź glukozy i inkretyn podczas 4-godzinnej płynnej MMT we wczesnej i późnej ciąży
2. Częstość występowania hipoglikemii w trymestrze ciąży
3. Wzrost płodu

Projekt badania Podłużne, prospektywne badanie kohortowe

Przedmioty Uczestniczki badania będą przyjmowane we wczesnej ciąży na Oddziały Endokrynologii oraz Oddziały Ginekologii i Położnictwa Szpitala Uniwersyteckiego w Odense i Sydvestjysk Sygehus.

20 kobiet w ciąży z RYGB (n = 20) zostanie porównanych pod względem wieku, BMI przed ciążą i liczby porodów z 20 kobietami w ciąży bez RYGB.

Kryteria wykluczenia dla grup brytyjskich i spoza Wielkiej Brytanii

• ciąża mnoga
• wiek poniżej 18 lat i powyżej 45 lat
• ciągłe palenie i nadużywanie substancji
• ciężkie zaburzenie psychiczne
• ciężka przewlekła choroba

• cukrzyca

  • kobiety z jawną cukrzycą w momencie włączenia (HbA1c ≥ 48 mmol/l i/lub p-glukoza na czczo ≥ 7 mmol/l)
  • kobiet z cukrzycą przedciążową (typu 1 lub 2) przed RYGB
  • kobiety z cukrzycą ciążową (GDM) w poprzedniej ciąży nie zostaną wykluczone

Metody W ciągu dwóch lat badacze zamierzają objąć 20 ciężarnych kobiet z RYGB, 20 grup kontrolnych dobranych pod względem wieku, BMI i liczby porodów oraz 40 potomstwa tych kobiet.

W grupie kontrolnej w 24. tygodniu zostanie przeprowadzone 2-godzinne OGTT z obciążeniem 75 g, jak opisano w części Podstawowe, w celu wykrycia GDM.

Hipoglikemia poposiłkowa W momencie włączenia (12-14 tydzień ciąży) iw 34 tygodniu u wszystkich uczestniczek zostanie przeprowadzona 4-godzinna płynna MMT z towarzyszącymi pomiarami poziomu glukozy, insuliny, glukagonu i GLP-1 w próbkach krwi.

Poziom glukozy w życiu codziennym będzie oceniany w każdym trymestrze ciąży oraz 4-6 tygodni po porodzie przez 6 dni CGM połączony z samokontrolą glikemii (SMBG) w celu kalibracji systemu CGM (24 godziny). CGM składa się z czujnika umieszczanego pod skórą w celu pomiaru poziomu glukozy w płynie śródmiąższowym otaczającym komórki skóry. Jeden czujnik wystarcza na 6 dni. Czujnik mierzy poziom glukozy co 5-10 sekund, uśredniając wartości co 5 minut i zapisując dane w pamięci monitora. Urządzenie wyposażone jest w alarm, który zostanie wyłączony, oślepiając kobiety. CGM dostarcza informacji o wahaniach w czasie, podczas gdy SMBG zapewnia tylko migawkę.

Hipoglikemia będzie definiowana jako stężenie glukozy we krwi

Zostaną zebrane informacje kliniczne matki dotyczące czasu RYGB, trajektorii masy ciała (przed RYGB, przed ciążą, ciążą, po porodzie), powikłań pooperacyjnych i związanych z ciążą, ciśnienia krwi itp.

Wzrost płodu Przedporodowe seryjne pomiary ultrasonograficzne zostaną wykonane w 24, 28 i 34 tygodniu ciąży.

Pomiary będą obejmować obwód brzucha (AC) i obliczenie odchylenia masy płodu.

Po urodzeniu zostaną przeprowadzone pomiary antropometryczne, w tym masa urodzeniowa i długość, AC, pomiary fałdów skórnych i skany DXA w ciągu 72 godzin po urodzeniu. Badanie DXA zostanie wykonane, gdy noworodek zaśnie po karmieniu piersią/karmieniem mieszanką. Badanie trwa około 5 minut i nie wiąże się z żadnym bólem ani dyskomfortem.

Perspektywy W związku z nowymi krajowymi wytycznymi dotyczącymi chirurgii bariatrycznej badacze spodziewają się wzrostu liczby kobiet w ciąży poddawanych tej operacji. Lepsze zrozumienie metabolizmu matki i wzrostu płodu u kobiet po wcześniejszej operacji RYGB pomoże w stratyfikacji ryzyka i opracowaniu metod leczenia zarówno przed ciążą, jak iw jej trakcie.

Badanie to wniesie cenną wiedzę na temat składu ciała dzieci kobiet z RYGB. Dzieci zostaną porównane z dziećmi z grupy kontrolnej o dopasowanej masie ciała, otyłych i szczupłych, co pozwoli lepiej zrozumieć, w jaki sposób stan odżywienia matek wpływa na skład ciała dzieci.

Obliczenia mocy Według naszej wiedzy nie ma opublikowanych badań dotyczących wpływu MMT na kobiety w ciąży po RYGB. Na podstawie MMT u kobiet przed i rok po RYGB oczekuje się odchylenia standardowego o 0,5 w BG. Aby zapewnić moc większą niż beta=80% (błąd typu 2) i istotność alfa=5% (błąd typu 1) dla zaobserwowania różnicy (MIREDIF) = 0,5 mmol, wielkość próby 16 kobiet powinien znaleźć się w każdej grupie.

Ze względu na nieznane parametry wariancji dotyczące wzrostu płodu i składu ciała badacze planują włączyć do każdej grupy po 20 kobiet.

Etyka Wszystkie opisane projekty zostały zatwierdzone przez lokalną Komisję ds. Etyki (identyfikator projektu S-20160134) i będą realizowane zgodnie z zasadami zawartymi w Deklaracji Helsińskiej II.

Skanerem DXA używanym w tym badaniu będzie Hologic 4500A (Waltham, MA, USA), który stosuje niskie promieniowanie (około 0,02 mSv na skan). Ryzyko zachorowania na śmiertelnego raka wywołanego promieniowaniem w ciągu całego życia wynosi dla dzieci 0,012% na mSv. Zatem ekspozycja 0,02 mSv na 1 milion dzieci może doprowadzić do 2 zgonów z powodu raka w wyniku promieniowania. Promieniowanie to jest znikome w porównaniu z promieniowaniem tła wynoszącym 4 mSv rocznie, a metoda zaliczana jest do kategorii 1, która nie stwarza zagrożenia dla zdrowia noworodka (dawka skuteczna < 0,03 mSv). Badanie nie wiąże się z żadnym bólem ani dyskomfortem dla noworodka.

Przetwarzanie i archiwizacja danych Protokół zostanie zarejestrowany w rejestrze czynności przetwarzania w regionie południowej Danii, a dokumenty i materiały związane z badaniem klinicznym będą przechowywane w REDCap i OPEN Analyze zgodnie z duńskim prawodawstwem dotyczącym ochrony danych i unijnym RODO (ogólne Rozporządzenie o ochronie danych).

Finanse Badanie jest w 100% non-profit, całkowicie niezależne od interesów komercyjnych. Na sfinansowanie badania będą ubiegane się o dotacje publiczne i prywatne.

Główny badacz i przełożeni podjęli inicjatywę badania. Główny badacz nie ma powiązań z fundatorami.

Za udział w badaniu nie przysługuje wynagrodzenie. Uczestnikom badania zostanie okazane wdzięczność poprzez wydanie wydrukowanych zdjęć USG na dodatkowych badaniach USG.