Cirugía Bariátrica y Consecuencias para la Madre y el Bebé en el Embarazo (BAMBI)

Antecedentes Hipoglucemia posprandial El bypass gástrico en Y de Roux (BGYR) es un tratamiento bien establecido para la obesidad grave y se realiza en mujeres con mayor frecuencia durante sus años reproductivos. El BGYR es un procedimiento quirúrgico hormonal, malabsortivo y restrictivo, que conduce a complicaciones como deficiencias vitamínicas e hipoglucemia posprandial, que se acentúan durante el embarazo. La hipoglucemia por lo general no ocurre hasta un año después de la cirugía y evoluciona gradualmente con síntomas inespecíficos, lo que provoca retraso en el diagnóstico. Los síntomas de la hipoglucemia incluyen síntomas autonómicos (palpitaciones, aturdimiento, sudoración) y síntomas neuroglucopénicos (confusión, disminución de la atención, convulsiones, pérdida del conocimiento). Mientras que la hipoglucemia grave se estima con una frecuencia del 0,2 % después de RYGB, se desconoce la frecuencia de hipoglucemia leve a moderada debido a la falta de reconocimiento de los síntomas.

La sensibilidad a la insulina aumenta debido a la pérdida de peso y los cambios resultantes en la respuesta de la insulina y el glucagón son un posible mecanismo subyacente de la hipoglucemia posprandial. En las mujeres embarazadas, la sensibilidad a la insulina cambia desde el principio hasta el final del embarazo. Aunque generalmente se atenúa al final del embarazo, la respuesta de la incretina se refuerza en sujetos con RYGB. Estos factores dificultan la predicción del riesgo de hipoglucemia en embarazos posteriores a RYGB.

Los estudios han demostrado que la concentración de insulina plasmática se eleva inapropiadamente durante los episodios de hipoglucemia y que la hipoglucemia en ayunas es poco común, lo que sugiere que la hipoglucemia se asocia principalmente con la desregulación posprandial de la secreción de insulina. Se ha demostrado que el diámetro de las células beta se correlaciona con el índice de masa corporal (IMC) preoperatorio. En consecuencia, la hipertrofia de las células beta en el páncreas se ha propuesto previamente como una explicación de la hipoglucemia hiperinsulinémica. Sin embargo, la resección pancreática no ha brindado una cura para la hipoglucemia posterior a RYGB. En un estudio reciente, se demostró que la administración de un antagonista del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) elimina la hipoglucemia posprandial en pacientes con hipoglucemia sintomática después de RYGB. En este estudio, se sugirió que la función gastrointestinal alterada contribuye al metabolismo alterado de la glucosa en combinación con la desregulación de la secreción de insulina. Por lo tanto, no existe un consenso general sobre el tema.

No existen pautas basadas en la evidencia para el diagnóstico de la hipoglucemia posprandial o la investigación del metabolismo de la glucosa en pacientes con BGYR. Se ha demostrado que el monitoreo continuo de glucosa (MCG) brinda altas tasas de detección de hipoglucemia en condiciones de la vida real y, por lo tanto, puede usarse como una herramienta importante para la detección de hipoglucemia. Actualmente, el método preferido para el diagnóstico de la hipoglucemia posprandial es la prueba de comidas mixtas (MMT), ya que proporciona un estímulo más fisiológico en comparación con la prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT). Mientras que el OGTT consiste en la ingestión de un líquido que contiene 75 g de glucosa, el MMT consiste en una comida líquida con un 55 % de carbohidratos, un 25 % de proteínas y un 20 % de grasas. Ambas pruebas se realizan en ayunas con muestras de sangre extraídas durante la prueba midiendo glucosa, insulina y c-péptido.

El conocimiento de los factores predictivos de la hipoglucemia posprandial en el embarazo será una herramienta importante para mejorar el manejo dietético y la calidad de vida de las mujeres con BGYR.

Crecimiento fetal Durante las últimas décadas, la prevalencia de la obesidad y la diabetes ha alcanzado proporciones epidémicas, incluso en los niños. Esto se explica solo en parte por el estilo de vida sedentario y la dieta desfavorable. La exposición a la obesidad y/o a un ambiente intrauterino diabético es un riesgo para el feto y parece programar efectos a largo plazo. Los estudios han demostrado consistentemente que los hijos de madres diabéticas tienen un mayor riesgo de macrosomía y obesidad y riesgo de síndrome metabólico en la edad adulta. Estas observaciones han contribuido a la teoría del llamado "círculo vicioso intergeneracional de la obesidad".

Grandes estudios epidemiológicos como el Dutch Famine Study han documentado una serie de efectos metabólicos adversos en adultos con bajo peso al nacer. Por lo tanto, tanto la sobrenutrición como la desnutrición intrauterina tienen graves consecuencias para el crecimiento fetal y la salud futura. Sin embargo, no se sabe si los episodios repetidos de hipoglucemia materna per se son perjudiciales para el feto.

La restricción del crecimiento fetal es un riesgo potencial en embarazos con aumento de peso gestacional (GWG) limitado o incluso pérdida de peso, es decir, el primer período de tiempo después de la cirugía bariátrica y ciertos trastornos alimentarios. Los datos de nuestra propia clínica muestran que el 40% de las mujeres con BGYR previo no cumplen con las recomendaciones mínimas para GWG. Un estudio de registro reciente de Suecia encontró que los embarazos en mujeres con cirugía bariátrica estaban asociados con el riesgo de bebés pequeños para la edad gestacional (SGA). Apoyando esto, un estudio en Hvidovre en 25 bebés nacidos a término informó un menor peso al nacer, masa libre de grasa y porcentaje de grasa en los hijos de madres con RYGB en comparación con los controles. Además, GWG inapropiado podría estar asociado con hipercetonemia que tiene efectos adversos potenciales en el SNC de la descendencia. Estos efectos adversos requieren una mayor exploración del crecimiento fetal y la necesidad de definir el momento óptimo del embarazo después de la cirugía, GWG, dieta, suministro de vitaminas, etc.

Dados los efectos nocivos tanto de la sobrenutrición como de la desnutrición intrauterina, el momento del embarazo es la ventana de oportunidad para cambiar los factores con un impacto a largo plazo en el niño.

Objetivos

En mujeres con RYGB, los investigadores pretenden estudiar:

1. Respuesta de glucosa e incretina durante un TMM líquido de 4 horas al principio y al final del embarazo
2. Incidencia trimestral de hipoglucemia
3. crecimiento fetal

Diseño del estudio Estudio de cohorte prospectivo longitudinal

Sujetos Los participantes del estudio se inscribirán en el embarazo temprano en los Departamentos de Endocrinología y los Departamentos de Ginecología y Obstetricia en el Hospital Universitario de Odense y Sydvestjysk Sygehus.

20 mujeres embarazadas con RYGB (n = 20) serán emparejadas por edad, IMC antes del embarazo y paridad con 20 mujeres embarazadas sin RYGB.

Criterios de exclusión para grupo GB y no GB

• embarazo múltiple
• edad menor de 18 años y mayor de 45 años
• tabaquismo continuo y abuso de sustancias
• trastorno psiquiátrico grave
• enfermedad crónica grave

• diabetes

  • mujeres con diabetes manifiesta en el momento de la inclusión (HbA1c ≥ 48 mmol/l y/o p-glucosa en ayunas ≥ 7 mmol/l)
  • mujeres con diabetes pregestacional (tipo 1 o 2) antes de RYGB
  • no se excluirán mujeres con Diabetes Mellitus Gestacional (DMG) en un embarazo anterior

Métodos Durante un período de dos años, los investigadores pretenden incluir 20 mujeres embarazadas con BGYR, 20 controles emparejados por edad, IMC y paridad y los 40 hijos de estas mujeres.

Se realizará una OGTT de 75 g de 2 horas, como se describe en la sección Antecedentes, en el grupo de control en la semana 24 para detectar DMG.

Hipoglucemia posprandial En la inclusión (semana 12-14 de gestación) y en la semana 34, se realizará en todos los participantes un MMT líquido de 4 horas con mediciones concomitantes de los niveles de glucosa, insulina, glucagón y GLP-1 mediante muestras de sangre.

Los niveles de glucosa durante la vida diaria se evaluarán en cada trimestre y 4-6 semanas después del parto por 6 días CGM combinado con Autocontrol de glucosa en sangre (SMBG) para la calibración del sistema CGM (24 horas). El CGM consiste en un sensor que se inserta debajo de la piel para medir la glucosa en el líquido intersticial que rodea las células de la piel. Un sensor dura 6 días. El sensor mide la glucosa cada 5-10 segundos promediando los valores cada 5 minutos y almacenando los datos en la memoria del monitor. El dispositivo está equipado con una alarma, que se apagará, cegando a las mujeres. CGM proporciona información de fluctuaciones a lo largo del tiempo, mientras que SMBG solo proporciona una instantánea.

La hipoglucemia se definirá como glucosa en sangre

Se recopilará información clínica materna a tiempo para RYGB, trayectorias de peso (antes de RYGB, pregestacional, gestacional, posparto), complicaciones posoperatorias y relacionadas con el embarazo, presión arterial, etc.

Crecimiento fetal Las mediciones de ultrasonido en serie prenatales se realizarán en las semanas 24, 28 y 34 de gestación.

Las mediciones incluirán la circunferencia abdominal (AC) y el cálculo de la desviación del peso fetal.

Después del nacimiento, se realizarán medidas antropométricas que incluyen peso y longitud al nacer, CA, medidas de pliegues cutáneos y escaneos DXA dentro de las 72 horas posteriores al nacimiento. Las exploraciones DXA se realizarán cuando el recién nacido se haya quedado dormido después de amamantarlo o alimentarlo con fórmula. El examen tendrá una duración de unos 5 minutos y no está asociado con ningún dolor o malestar.

Perspectivas Debido a las nuevas directrices nacionales para la cirugía bariátrica, los investigadores esperan un aumento de mujeres embarazadas que se hayan sometido a esta operación. Una mejor comprensión del metabolismo materno y el crecimiento fetal en mujeres con cirugía previa de RYGB respaldará la estratificación del riesgo y el desarrollo de tratamientos antes y durante el embarazo.

Este estudio contribuirá con valiosos conocimientos sobre la composición corporal de los hijos de mujeres con BGYR. Los niños se compararán con niños de controles del mismo peso, obesos y delgados, aumentando así la comprensión de cómo el estado nutricional de las madres afecta la composición corporal de los niños.

Cálculos de potencia Hasta donde sabemos, no hay estudios publicados sobre el efecto de un MMT en mujeres embarazadas después de RYGB. Basado en MMT en mujeres antes y un año después de RYGB, se espera una SD de 0.5 en BG. Con el fin de proporcionar un poder superior a beta=80 % (error tipo 2) y una significación alfa=5 % (error tipo 1) para observar una diferencia de (MIREDIF) = 0,5 mmol, se tomó un tamaño de muestra de 16 mujeres debe incluirse en cada grupo.

Debido a los parámetros de variación desconocidos con respecto al crecimiento fetal y la composición corporal, los investigadores planean incluir 20 mujeres en cada grupo.

Ética Todos los proyectos descritos han sido aprobados por el Comité de Ética local (proyecto ID S-20160134) y se realizarán de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki II.

El escáner DXA utilizado en este estudio será un Hologic 4500A (Waltham, MA, EE. UU.) que aplica baja radiación (aproximadamente 0,02 mSv por escaneo). El riesgo de por vida de desarrollar cáncer letal inducido por radiación es de 0,012 % por mSv para los niños. Así, la exposición de 0,02 mSv en 1 millón de niños podría provocar 2 muertes por cáncer como consecuencia de la radiación. La radiación es insignificante en comparación con la radiación de fondo de 4 mSv al año y el método se clasifica en la categoría 1, que no supone un peligro para la salud del recién nacido (dosis efectiva < 0,03 mSv). El examen no está asociado con ningún dolor o malestar para el recién nacido.

Manejo y archivo de datos El protocolo se registrará en el registro de la Región del sur de Dinamarca sobre las actividades de procesamiento y los documentos y materiales relacionados con el estudio clínico se almacenarán en REDCap y OPEN Analyze de acuerdo con la Legislación danesa de protección de datos y el RGPD de la UE (General Reglamento de Protección de Datos).

Finanzas El estudio es 100 % sin fines de lucro, completamente independiente de los intereses comerciales. Se solicitarán subvenciones públicas y privadas para financiar el estudio.

El investigador principal y los supervisores han tomado la iniciativa del estudio. El investigador principal no tiene ninguna asociación con los financiadores.

No se proporcionará salario por la participación en el estudio. A los participantes del estudio se les mostrará gratitud entregando fotografías de ultrasonido impresas en los exámenes de ultrasonido adicionales.