Chirurgie bariatrique et conséquences pour la mère et le bébé pendant la grossesse (BAMBI)

Contexte Hypoglycémie post-prandiale Le pontage gastrique de Roux-en-Y (RYGB) est un traitement bien établi de l'obésité sévère et est pratiqué chez les femmes le plus souvent pendant leurs années de procréation. Le RYGB est une intervention chirurgicale hormonale, malabsorptive et restrictive, entraînant des complications telles que des carences en vitamines et des hypoglycémies postprandiales, qui sont exagérées pendant la grossesse. L'hypoglycémie ne survient généralement qu'un an après la chirurgie et évolue progressivement avec des symptômes non spécifiques, ce qui retarde le diagnostic. Les symptômes de l'hypoglycémie comprennent des symptômes autonomes (palpitations, étourdissements, transpiration) et des symptômes neuroglycopéniques (confusion, diminution de l'attention, convulsions, perte de conscience). Alors que les hypoglycémies sévères sont estimées à une fréquence de 0,2 % après RYGB, la fréquence des hypoglycémies légères à modérées est inconnue en raison d'un manque de reconnaissance des symptômes.

La sensibilité à l'insuline augmente en raison de la perte de poids et les changements qui en résultent dans la réponse à l'insuline et au glucagon sont un mécanisme sous-jacent possible de l'hypoglycémie postprandiale. Chez les femmes enceintes, la sensibilité à l'insuline change du début à la fin de la grossesse. Alors qu'elle est généralement atténuée en fin de grossesse, la réponse des incrétines est renforcée chez les sujets atteints de RYGB. Ces facteurs rendent difficile la prédiction du risque d'hypoglycémie dans les grossesses consécutives à un RYGB.

Des études ont montré que la concentration plasmatique d'insuline est élevée de manière inappropriée pendant les épisodes hypoglycémiques et que l'hypoglycémie à jeun est rare, ce qui suggère que l'hypoglycémie est principalement associée à une dérégulation postprandiale de la sécrétion d'insuline. Il a été démontré que le diamètre des cellules bêta est corrélé à l'indice de masse corporelle (IMC) préopératoire. En conséquence, l'hypertrophie des cellules bêta du pancréas a déjà été proposée comme explication de l'hypoglycémie hyperinsulinémique. Cependant, la résection pancréatique n'a pas permis de guérir l'hypoglycémie après RYGB. Dans une étude récente, il a été démontré que l'administration d'un antagoniste des récepteurs du Glucagon Like Peptide-1 (GLP-1) élimine l'hypoglycémie postprandiale chez les patients présentant une hypoglycémie symptomatique après RYGB. Dans cette étude, il a été suggéré que la fonction gastro-intestinale altérée contribuait à l'altération du métabolisme du glucose en combinaison avec une dérégulation de la sécrétion d'insuline. Il n'y a donc pas de consensus général sur le sujet.

Il n'existe aucune ligne directrice fondée sur des données probantes pour le diagnostic de l'hypoglycémie postprandiale ou l'étude du métabolisme du glucose chez les patients atteints de RYGB. La surveillance continue du glucose (CGM) s'est avérée fournir des taux de détection élevés de l'hypoglycémie dans des conditions réelles et peut donc être utilisée comme un outil important pour le dépistage de l'hypoglycémie. Actuellement, la méthode préférée pour le diagnostic de l'hypoglycémie postprandiale est le test du repas mixte (MMT), car il fournit un stimulus plus physiologique par rapport au test de tolérance au glucose par voie orale (OGTT). Alors que l'HGPO consiste en l'ingestion d'un liquide contenant 75 g de glucose, le MMT consiste en un repas liquide composé à 55 % de glucides, 25 % de protéines et 20 % de matières grasses. Les deux tests sont effectués après le jeûne avec des échantillons de sang prélevés pendant le test mesurant le glucose, l'insuline et le peptide C.

La connaissance des facteurs prédictifs de l'hypoglycémie postprandiale pendant la grossesse sera un outil important pour améliorer la gestion alimentaire et la qualité de vie des femmes atteintes de RYGB.

Croissance fœtale Au cours des dernières décennies, la prévalence de l'obésité et du diabète a atteint des proportions épidémiques, même chez les enfants. Cela ne s'explique qu'en partie par un mode de vie sédentaire et une alimentation défavorable. L'exposition à l'obésité et/ou à un environnement intra-utérin diabétique est un risque pour le fœtus et semble programmer des effets à long terme. Des études ont constamment montré que les descendants de mères diabétiques ont un risque accru de macrosomie et d'obésité et un risque de syndrome métabolique plus tard dans la vie. Ces observations ont contribué à la théorie du soi-disant "cercle vicieux intergénérationnel de l'obésité".

De vastes études épidémiologiques telles que l'étude hollandaise sur la famine ont documenté un certain nombre d'effets métaboliques indésirables chez les adultes ayant un faible poids à la naissance. Ainsi, la suralimentation et la sous-nutrition intra-utérines ont de graves conséquences sur la croissance fœtale et la santé future. Cependant, on ne sait pas si les événements répétés d'hypoglycémie maternelle en soi sont nocifs pour le fœtus.

La restriction de croissance fœtale est un risque potentiel dans les grossesses avec un gain de poids gestationnel (GWG) limité ou même une perte de poids - c'est-à-dire la première période suivant la chirurgie bariatrique et certains troubles de l'alimentation. Les données de notre propre clinique montrent que 40 % des femmes ayant des antécédents de RYGB ne respectent pas les recommandations minimales pour le GWG. Une récente étude de registre suédoise a révélé que les grossesses chez les femmes ayant subi une chirurgie bariatrique étaient associées au risque de nourrissons de petite taille pour l'âge gestationnel (SGA). À l'appui de cela, une étude à Hvidovre chez 25 nourrissons nés à terme a signalé un poids à la naissance, une masse sans graisse et un pourcentage de graisse inférieurs chez les descendants de mères atteintes de RYGB par rapport aux témoins. De plus, un GWG inapproprié pourrait être associé à une hypercétonémie qui a des effets indésirables potentiels sur le SNC de la progéniture. Ces effets indésirables appellent une exploration plus approfondie de la croissance fœtale et la nécessité de définir le moment optimal de la grossesse après la chirurgie, le GWG, l'alimentation, l'apport en vitamines, etc.

Compte tenu des effets néfastes de la suralimentation et de la sous-nutrition intra-utérines, la période autour de la grossesse est la fenêtre d'opportunité pour modifier les facteurs ayant un impact à long terme sur l'enfant.

Objectifs

Chez les femmes atteintes de RYGB, les enquêteurs visent à étudier :

1. Réponse du glucose et des incrétines au cours d'un MMT liquide de 4 heures en début et en fin de grossesse
2. Incidence trimestrielle de l'hypoglycémie
3. Croissance fœtale

Conception de l'étude Étude de cohorte prospective longitudinale

Sujets Les participantes à l'étude seront inscrites en début de grossesse dans les départements d'endocrinologie et les départements de gynécologie et d'obstétrique de l'hôpital universitaire d'Odense et de Sydvestjysk Sygehus.

20 femmes enceintes avec RYGB (n = 20) seront appariées sur l'âge, l'IMC avant la grossesse et la parité à 20 femmes enceintes sans RYGB.

Critères d'exclusion pour les groupes GB et non GB

• grossesse multiple
• moins de 18 ans et plus de 45 ans
• tabagisme et toxicomanie continus
• trouble psychiatrique grave
• maladie chronique grave

• Diabète

  • femmes ayant un diabète manifeste à l'inclusion (HbA1c ≥ 48 mmol/l et/ou p-glucose à jeun ≥ 7 mmol/l)
  • femmes atteintes de diabète prégestationnel (type 1 ou 2) avant RYGB
  • les femmes atteintes de diabète sucré gestationnel (DG) lors d'une grossesse précédente ne seront pas exclues

Méthodes Au cours d'une période de deux ans, les chercheurs ont pour objectif d'inclure 20 femmes enceintes atteintes de RYGB, 20 témoins appariés selon l'âge, l'IMC et la parité et les 40 descendants de ces femmes.

Une OGTT de 75 g de 2 heures, comme décrit dans la section Contexte, sera effectuée dans le groupe témoin au cours de la semaine 24 pour détecter le DG.

Hypoglycémie postprandiale À l'inclusion (semaines de gestation 12-14) et à la semaine 34, un MMT liquide de 4 heures avec des mesures concomitantes des taux de glucose, d'insuline, de glucagon et de GLP-1 par des échantillons de sang sera effectué chez tous les participants.

Les niveaux de glucose au cours de la vie quotidienne seront évalués à chaque trimestre et 4 à 6 semaines après l'accouchement par un CGM de 6 jours combiné à l'auto-surveillance de la glycémie (SMBG) pour l'étalonnage du système CGM (24 heures). Le CGM consiste en un capteur inséré sous la peau pour mesurer le glucose dans le liquide interstitiel entourant les cellules de la peau. Un capteur dure 6 jours. Le capteur mesure le glucose toutes les 5 à 10 secondes en faisant la moyenne des valeurs toutes les 5 minutes et en stockant les données dans la mémoire du moniteur. L'appareil est équipé d'une alarme, qui sera désactivée, aveuglant les femmes. CGM fournit des informations sur les fluctuations dans le temps alors que SMBG ne fournit qu'un instantané.

L'hypoglycémie sera définie comme la glycémie

Les informations cliniques maternelles sur le moment du RYGB, les trajectoires de poids (avant RYGB, pré-gestationnel, gestationnel, post-partum), les complications post-opératoires et liées à la grossesse, la tension artérielle, etc. seront recueillies.

Croissance fœtale Des mesures échographiques en série prénatales seront effectuées aux semaines de gestation 24, 28 et 34.

Les mesures comprendront la circonférence abdominale (AC) et le calcul de l'écart de poids fœtal.

Après la naissance, des mesures anthropométriques comprenant le poids et la taille à la naissance, l'AC, les mesures du pli cutané et les analyses DXA dans les 72 heures suivant la naissance seront effectuées. Des scans DXA seront effectués lorsque le nouveau-né s'endormira après l'allaitement/le lait maternisé. L'examen dure environ 5 minutes et n'est associé à aucune douleur ou inconfort.

Perspectives En raison des nouvelles directives nationales pour la chirurgie bariatrique, les chercheurs s'attendent à une augmentation du nombre de femmes enceintes ayant subi cette opération. Une meilleure compréhension du métabolisme maternel et de la croissance fœtale chez les femmes ayant déjà subi une chirurgie RYGB soutiendra la stratification des risques et le développement de traitements avant et pendant la grossesse.

Cette étude apportera des connaissances précieuses sur la composition corporelle des enfants de femmes atteintes de RYGB. Les enfants seront comparés à des enfants témoins de poids apparié, obèses et maigres, ce qui permettra de mieux comprendre comment l'état nutritionnel des mères affecte la composition corporelle des enfants.

Calculs de puissance À notre connaissance, il n'y a pas d'études publiées sur l'effet d'un TEM chez les femmes enceintes après RYGB. Sur la base des MMT chez les femmes avant et un an après le RYGB, un SD de 0,5 dans la glycémie est attendu. Afin de fournir une puissance supérieure à beta=80% (erreur de type 2), et une significativité de alfa=5% (erreur de type 1) pour observer une différence de (MIREDIF) = 0,5 mmol un échantillon de 16 femmes doivent être inclus dans chaque groupe.

En raison des paramètres de variance inconnus concernant la croissance fœtale et la composition corporelle, les enquêteurs prévoient d'inclure 20 femmes dans chaque groupe.

Éthique Tous les projets décrits ont été approuvés par le comité d'éthique local (projet ID S-20160134) et seront exécutés conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki II.

Le scanner DXA utilisé dans cette étude sera un Hologic 4500A (Waltham, MA, USA) qui applique un faible rayonnement (environ 0,02 mSv par scan). Le risque à vie de développer un cancer mortel radio-induit est de 0,012 % par mSv pour les enfants. Ainsi, l'exposition de 0,02 mSv sur 1 million d'enfants pourrait entraîner 2 décès par cancer suite aux rayonnements. Le rayonnement est négligeable par rapport au rayonnement de fond de 4 mSv par an et la méthode est classée en catégorie 1, ce qui ne présente pas de danger pour la santé du nouveau-né (dose efficace < 0,03 mSv). L'examen n'est associé à aucune douleur ou gêne pour le nouveau-né.

Traitement et archivage des données Le protocole sera enregistré dans le registre de la région du Danemark du Sud sur les activités de traitement et les documents et matériels liés à l'étude clinique seront stockés dans REDCap et OPEN Analyze conformément à la législation danoise sur la protection des données et au GDPR de l'UE (General Règlement sur la protection des données).

Financement L'étude est 100 % à but non lucratif, complètement indépendante des intérêts commerciaux. Il sera demandé des subventions publiques et privées pour financer l'étude.

L'investigateur principal et les superviseurs ont pris l'initiative de l'étude. Le chercheur principal n'a aucun lien avec les bailleurs de fonds.

Aucun salaire ne sera versé pour la participation à l'étude. Les participants à l'étude seront reconnaissants en distribuant des photos échographiques imprimées lors des examens échographiques supplémentaires.