Bariatrická chirurgie a důsledky pro matku a dítě v těhotenství (BAMBI)

Pozadí Postprandiální hypoglykémie Roux-en-Y Gastrický bypass (RYGB) je dobře zavedenou léčbou těžké obezity a provádí se u žen nejčastěji v reprodukčním věku. RYGB je hormonální, malabsorpční i restriktivní chirurgický výkon, který vede ke komplikacím, jako je nedostatek vitamínů a postprandiální hypoglykémie, které jsou v těhotenství zvýrazněny. Hypoglykémie se obvykle nevyskytuje do jednoho roku po operaci a vyvíjí se postupně s nespecifickými příznaky, což způsobuje opožděnou diagnózu. Mezi příznaky hypoglykémie patří autonomní příznaky (palpitace, točení hlavy, pocení) a neuroglykopenické příznaky (zmatenost, snížená pozornost, záchvaty, ztráta vědomí). Zatímco těžká hypoglykémie se odhaduje s frekvencí 0,2 % po RYGB, frekvence mírné až střední hypoglykémie není známa kvůli nedostatečnému rozpoznání příznaků.

Citlivost na inzulín se zvyšuje v důsledku úbytku hmotnosti a výsledné změny v odpovědi na inzulín a glukagon jsou možným základním mechanismem postprandiální hypoglykémie. U těhotných žen se citlivost na inzulín mění od časného do pozdního těhotenství. I když je inkretinová odpověď obvykle oslabena v pozdním těhotenství, u subjektů s RYGB je zesílena. Tyto faktory ztěžují předpovědi rizika hypoglykémie u těhotenství po RYGB.

Studie ukázaly, že plazmatická koncentrace inzulínu je během hypoglykemických epizod nepřiměřeně zvýšena a že hypoglykémie nalačno není častá, což naznačuje, že hypoglykémie je primárně spojena s postprandiální dysregulací sekrece inzulínu. Ukázalo se, že průměr beta-buněk koreluje s předoperačním indexem tělesné hmotnosti (BMI). V souladu s tím byla hypertrofie beta-buněk ve slinivce dříve navrhována jako vysvětlení hyperinzulinemické hypoglykémie. Resekce pankreatu však neposkytla lék na hypoglykémii po RYGB. V nedávné studii bylo prokázáno, že podávání antagonisty receptoru Glucagon Like Peptide-1 (GLP-1) eliminuje postprandiální hypoglykémii u pacientů se symptomatickou hypoglykémií po RYGB. V této studii se předpokládá, že změněná gastrointestinální funkce přispívá ke změněnému metabolismu glukózy v kombinaci s dysregulací sekrece inzulínu. Na toto téma tedy neexistuje všeobecná shoda.

Neexistují žádná doporučení založená na důkazech pro diagnostiku postprandiální hypoglykémie nebo vyšetření metabolismu glukózy u pacientů s RYGB. Kontinuální monitorování glukózy (CGM) prokázalo, že poskytuje vysokou míru detekce hypoglykémie v reálných podmínkách, a proto může být použito jako důležitý nástroj pro screening hypoglykémie. V současné době je preferovanou metodou pro diagnostiku postprandiální hypoglykémie test smíšeného jídla (MMT), protože poskytuje fyziologickější stimul ve srovnání s orálním glukózovým tolerančním testem (OGTT). Zatímco OGTT sestává z požití tekutiny obsahující 75 g glukózy, MMT se skládá z tekutého jídla z 55 % sacharidů, 25 % bílkovin a 20 % tuku. Oba testy se provádějí po hladovění se vzorky krve odebranými během testu měřením glukózy, inzulínu a c-peptidu.

Znalost prediktivních faktorů postprandiální hypoglykémie v těhotenství bude důležitým nástrojem pro zlepšení dietního managementu a kvality života u žen s RYGB.

Růst plodu Během posledních desetiletí dosáhla prevalence obezity a cukrovky epidemických rozměrů – dokonce i u dětí. To se jen částečně vysvětluje sedavým způsobem života a nepříznivou stravou. Expozice obezitě a/nebo diabetickému nitroděložnímu prostředí je rizikem pro plod a zdá se, že má dlouhodobé účinky. Studie trvale prokazují, že potomci matek diabetiků mají zvýšené riziko makrosomie a obezity a riziko metabolického syndromu v pozdějším věku. Tato pozorování přispěla k teorii tzv. „začarovaného mezigeneračního kruhu obezity“.

Velké epidemiologické studie, jako je Dutch Famine Study, zdokumentovaly řadu nepříznivých metabolických účinků u dospělých s nízkou porodní hmotností. Jak intrauterinní nadměrná, tak podvýživa má vážné důsledky pro růst plodu a budoucí zdraví. Není však známo, zda opakované příhody mateřské hypoglykémie samy o sobě jsou škodlivé pro plod.

Omezení růstu plodu je potenciálním rizikem u těhotenství s omezeným gestačním přírůstkem hmotnosti (GWG) nebo dokonce úbytkem hmotnosti – tedy v prvním období po bariatrické operaci a určitých poruchách příjmu potravy. Údaje z naší vlastní kliniky ukazují, že 40 % žen s předchozím RYGB nesplňuje minimální doporučení pro GWG. Nedávná registrační studie ze Švédska zjistila, že těhotenství u žen s bariatrickým chirurgickým zákrokem byla spojena s rizikem malých dětí pro gestační věk (SGA). Na podporu této skutečnosti studie ve Hvidovre u 25 donošených dětí uvedla nižší porodní hmotnost, hmotnost bez tuku a procento tuku u potomků matek s RYGB ve srovnání s kontrolami. Kromě toho může být nevhodný GWG spojen s hyperketonémií, která má potenciální nepříznivé účinky na CNS potomků. Tyto nepříznivé účinky vyžadují další zkoumání růstu plodu a potřebu definovat optimální pooperační načasování těhotenství, GWG, dietu, přísun vitamínů atd.

Vzhledem ke škodlivým účinkům intrauterinní nadvýživy i podvýživy je období kolem těhotenství oknem příležitosti ke změně faktorů s dlouhodobým dopadem na dítě.

Cíle

U žen s RYGB se výzkumníci zaměřují na studium:

1. Glukózová a inkretinová odpověď během 4hodinové tekuté MMT v časném a pozdním těhotenství
2. Výskyt hypoglykémie specifický pro trimestr
3. Růst plodu

Design studie Longitudinální, prospektivní kohortová studie

Předměty Účastnice studie budou zapsány v časném těhotenství na endokrinologickém oddělení a gynekologicko-porodnické klinice ve Fakultní nemocnici Odense a Sydvestjysk Sygehus.

20 těhotných žen s RYGB (n = 20) bude podle věku, BMI před těhotenstvím a parity přiřazeno 20 těhotným ženám bez RYGB.

Kritéria vyloučení pro GB a skupinu mimo GB

• vícečetné těhotenství
• věk do 18 let a nad 45 let
• pokračující kouření a zneužívání návykových látek
• těžká psychická porucha
• těžké chronické onemocnění

• cukrovka

  • ženy se zjevným diabetem při zařazení (HbA1c ≥ 48 mmol/l a/nebo p-glukóza nalačno ≥ 7 mmol/l)
  • ženy s pregestačním diabetem (typ 1 nebo 2) před RYGB
  • ženy s gestačním diabetem melitus (GDM) v předchozím těhotenství nebudou vyloučeny

Metody Během dvouletého období se výzkumníci zaměřují na zahrnutí 20 těhotných žen s RYGB, 20 kontrol se shodným věkem, BMI a paritou a 40 potomků těchto žen.

2hodinová 75g OGTT, jak je popsáno v části Pozadí, bude provedena v kontrolní skupině v týdnu 24 k detekci GDM.

Postprandiální hypoglykémie Při zařazení (12.–14. týden gestace) a ve 34. týdnu bude u všech účastníků provedena 4hodinová tekutá MMT se současným měřením hladin glukózy, inzulínu, glukagonu a GLP-1 pomocí krevních vzorků.

Hladiny glukózy během každodenního života budou hodnoceny v každém trimestru a 4-6 týdnů po porodu pomocí 6denního CGM kombinovaného s vlastním monitorováním krevní glukózy (SMBG) pro kalibraci systému CGM (24 hodin). CGM se skládá ze senzoru vloženého pod kůži pro měření glukózy v intersticiální tekutině obklopující kožní buňky. Jeden senzor vydrží 6 dní. Senzor měří glukózu každých 5-10 sekund, zprůměruje hodnoty každých 5 minut a ukládá data do paměti monitoru. Zařízení je vybaveno alarmem, který se vypne a oslepí ženy. CGM poskytuje informace o výkyvech v čase, zatímco SMBG poskytuje pouze snímek.

Hypoglykémie bude definována jako hladina glukózy v krvi

Budou shromažďovány mateřské klinické informace o čase pro RYGB, trajektoriích hmotnosti (před RYGB, předgestační, gestační, poporodní), pooperačních a těhotenství souvisejících komplikacích, krevním tlaku atd.

Růst plodu Předporodní sériové ultrazvukové měření bude provedeno ve 24., 28. a 34. týdnu gestace.

Měření bude zahrnovat obvod břicha (AC) a výpočet odchylky hmotnosti plodu.

Postnatálně budou provedena antropometrická měření včetně porodní hmotnosti a délky, AC, měření kožních řas a DXA-skenování do 72 hodin po porodu. DXA-skenování bude provedeno, když novorozenec usne po kojení/výživě. Vyšetření bude trvat cca 5 minut a není spojeno s žádnou bolestí či nepohodlím.

Perspektivy Vzhledem k novým národním směrnicím pro bariatrickou chirurgii vyšetřovatelé očekávají nárůst těhotných žen, které podstoupily tuto operaci. Lepší pochopení metabolismu matky a růstu plodu u žen po předchozí operaci RYGB podpoří stratifikaci rizik a vývoj léčby před i během těhotenství.

Tato studie přispěje cennými poznatky o složení těla dětí žen s RYGB. Děti budou porovnávány s dětmi odpovídající hmotnosti, obezitou a štíhlou populací, čímž se zvýší porozumění tomu, jak nutriční stav matek ovlivňuje složení těla dětí.

Výpočty výkonu Pokud je nám známo, neexistují žádné publikované studie o účinku MMT u těhotných žen po RYGB. Na základě MMT u žen před a jeden rok po RYGB se očekává SD 0,5 v BG. Za účelem poskytnutí síly větší než beta = 80 % (chyba typu 2) a významnosti alfa = 5 % (chyba typu 1) pro pozorování rozdílu (MIREDIF) = 0,5 mmol, velikost vzorku 16 žen by měly být zařazeny do každé skupiny.

Vzhledem k neznámým parametrům rozptylu, pokud jde o růst plodu a složení těla, plánují výzkumníci do každé skupiny zahrnout 20 žen.

Etika Všechny popsané projekty byly schváleny místní etickou komisí (ID projektu S-20160134) a budou prováděny v souladu s principy Helsinské deklarace II.

DXA-skener použitý v této studii bude Hologic 4500A (Waltham, MA, USA), který aplikuje nízké záření (přibližně 0,02 mSv na sken). Celoživotní riziko vzniku radiací vyvolané smrtelné rakoviny je u dětí 0,012 % na mSv. Expozice 0,02 mSv na 1 milion dětí by tedy mohla vést ke 2 úmrtím na rakovinu v důsledku ozáření. Radiace je zanedbatelná ve srovnání s radiací pozadí 4 mSv za rok a metoda je zařazena do kategorie 1, která neohrožuje zdraví novorozence (efektivní dávka < 0,03 mSv). Vyšetření není pro novorozence spojeno s žádnou bolestí nebo nepohodlím.

Manipulace a archivace dat Protokol bude registrován v záznamu regionu jižního Dánska o činnostech zpracování a dokumenty a materiály související s klinickou studií budou uloženy v REDCap a OPEN Analyze podle dánské legislativy o ochraně osobních údajů a EU GDPR (obecné Nařízení o ochraně osobních údajů).

Finance Studium je 100 % neziskové, zcela nezávislé na komerčních zájmech. Na financování studia se bude žádat o veřejné i soukromé dotace.

Primární výzkumník a supervizoři převzali iniciativu ke studii. Primární výzkumník nemá žádnou spojitost s donory.

Za účast na studiu nebude poskytována mzda. Účastníkům studie se projeví vděčnost vydáním vytištěných ultrazvukových fotografií při mimořádných ultrazvukových vyšetřeních.