Bariatrische chirurgie en gevolgen voor moeder en baby tijdens de zwangerschap (BAMBI)

Achtergrond Postprandiale hypoglykemie Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB) is een gevestigde behandeling van ernstige obesitas en wordt het vaakst uitgevoerd bij vrouwen tijdens hun reproductieve jaren. RYGB is zowel een hormonale, malabsorptieve als een restrictieve chirurgische ingreep, die leidt tot complicaties zoals vitaminetekorten en postprandiale hypoglykemie, die tijdens de zwangerschap overdreven worden. Hypoglykemie treedt meestal pas een jaar na de operatie op en evolueert geleidelijk met niet-specifieke symptomen, waardoor de diagnose pas laat gesteld wordt. Symptomen van hypoglykemie zijn onder meer autonome symptomen (hartkloppingen, duizeligheid, zweten) en neuroglycopenische symptomen (verwardheid, verminderde oplettendheid, toevallen, bewustzijnsverlies). Hoewel ernstige hypoglykemie wordt geschat met een frequentie van 0,2% na RYGB, is de frequentie van milde tot matige hypoglykemie onbekend vanwege een gebrek aan herkenning van symptomen.

De insulinegevoeligheid neemt toe als gevolg van gewichtsverlies en de resulterende veranderingen in insuline- en glucagonrespons zijn een mogelijk onderliggend mechanisme voor postprandiale hypoglykemie. Bij zwangere vrouwen verandert de insulinegevoeligheid van vroeg naar laat in de zwangerschap. Hoewel de incretinerespons meestal verzwakt is tijdens de late zwangerschap, wordt deze versterkt bij proefpersonen met RYGB. Deze factoren maken het moeilijk om het risico op hypoglykemie te voorspellen bij zwangerschappen na RYGB.

Studies hebben aangetoond dat de plasma-insulineconcentratie ten onrechte verhoogd is tijdens de hypoglykemische episodes en dat nuchtere hypoglykemie ongebruikelijk is, wat suggereert dat hypoglykemie voornamelijk geassocieerd is met postprandiale ontregeling van de insulinesecretie. Er is aangetoond dat de diameter van bètacellen correleert met de preoperatieve Body Mass Index (BMI). Dienovereenkomstig is hypertrofie van de bètacellen in de alvleesklier eerder voorgesteld als een verklaring voor hyperinsulinemische hypoglykemie. Pancreasresectie heeft echter geen remedie opgeleverd voor hypoglykemie na RYGB. In een recent onderzoek is aangetoond dat toediening van een Glucagon Like Peptide-1 (GLP-1)-receptorantagonist postprandiale hypoglykemie elimineert bij patiënten met symptomatische hypoglykemie na RYGB. In deze studie werd gesuggereerd dat een veranderde gastro-intestinale functie bijdroeg aan het veranderde glucosemetabolisme in combinatie met ontregeling van de insulinesecretie. Er bestaat dus geen algemene consensus over dit onderwerp.

Er bestaan ​​geen evidence-based richtlijnen voor de diagnose van postprandiale hypoglykemie of onderzoek van het glucosemetabolisme bij RYGB-patiënten. Continue glucosemonitoring (CGM) heeft bewezen hoge detectiepercentages voor hypoglykemie te bieden onder reële omstandigheden en kan daarom worden gebruikt als een belangrijk hulpmiddel voor het screenen van hypoglykemie. Momenteel is de mixed meal test (MMT) de geprefereerde methode voor de diagnose van postprandiale hypoglykemie, omdat deze een meer fysiologische stimulus geeft in vergelijking met de orale glucosetolerantietest (OGTT). Waar de OGTT bestaat uit de inname van een vloeistof die 75 g glucose bevat, bestaat de MMT uit een vloeibare maaltijd van 55% koolhydraten, 25% eiwit en 20% vet. Beide tests worden uitgevoerd na vasten met bloedmonsters die tijdens de test zijn afgenomen om glucose, insuline en c-peptide te meten.

Kennis van voorspellende factoren voor postprandiale hypoglykemie tijdens de zwangerschap zal een belangrijk hulpmiddel zijn voor het verbeteren van het dieetbeheer en de kwaliteit van leven bij vrouwen met RYGB.

Foetale groei Gedurende de laatste decennia heeft de prevalentie van obesitas en diabetes epidemische proporties aangenomen - zelfs bij kinderen. Dit wordt slechts gedeeltelijk verklaard door een sedentaire levensstijl en ongunstige voeding. Blootstelling aan zwaarlijvigheid en/of een diabetische intra-uteriene omgeving is een risico voor de foetus en lijkt langetermijneffecten te programmeren. Studies hebben consequent aangetoond dat nakomelingen van diabetische moeders een verhoogd risico hebben op macrosomie en obesitas en het risico op metabool syndroom op latere leeftijd. Deze observaties hebben bijgedragen aan de theorie van de zogenaamde "vicieuze intergenerationele cirkel van obesitas".

Grote epidemiologische studies zoals de Dutch Famine Study hebben een aantal nadelige metabole effecten gedocumenteerd bij volwassenen met een laag geboortegewicht. Dus zowel intra-uteriene over- als ondervoeding hebben ernstige gevolgen voor de groei van de foetus en de toekomstige gezondheid. Het is echter niet bekend of herhaalde gebeurtenissen van maternale hypoglykemie op zich schadelijk zijn voor de foetus.

Foetale groeivertraging is een potentieel risico bij zwangerschappen met beperkte zwangerschapsgewichtstoename (GWG) of zelfs gewichtsverlies - d.w.z. de eerste periode na bariatrische chirurgie en bepaalde eetstoornissen. Uit gegevens van onze eigen kliniek blijkt dat 40% van de vrouwen met eerdere RYGB niet voldoet aan de minimumaanbevelingen voor GWG. Uit een recent registeronderzoek uit Zweden bleek dat zwangerschappen bij vrouwen met bariatrische chirurgie verband hielden met het risico op kleine baby's in de zwangerschapsduur (SGA). Ter ondersteuning hiervan rapporteerde een studie in Hvidovre bij 25 voldragen baby's een lager geboortegewicht, vetvrije massa en vetpercentage bij nakomelingen van moeders met RYGB in vergelijking met controles. Bovendien kan ongepaste GWG in verband worden gebracht met hyperketonemie, wat mogelijk nadelige effecten heeft op het CZS van de nakomelingen. Deze nadelige effecten vragen om verder onderzoek naar de groei van de foetus en de behoefte aan het definiëren van optimale postoperatieve timing van zwangerschap, GWG, voeding, vitaminevoorziening enz.

Gezien de schadelijke effecten van zowel intra-uteriene over- als ondervoeding, is de tijd rond de zwangerschap de kans om factoren te veranderen die op de lange termijn gevolgen hebben voor het kind.

Doelstellingen

Bij vrouwen met RYGB willen de onderzoekers het volgende bestuderen:

1. Glucose- en incretinerespons tijdens een vloeibare MMT van 4 uur in de vroege en late zwangerschap
2. Trimester-specifieke incidentie van hypoglykemie
3. Foetale groei

Onderzoeksopzet Longitudinale, prospectieve cohortstudie

Onderwerpen Deelnemers aan de studie zullen tijdens de vroege zwangerschap worden ingeschreven bij de afdelingen Endocrinologie en de afdelingen Gynaecologie en Verloskunde van het Odense Universitair Ziekenhuis en Sydvestjysk Sygehus.

20 zwangere vrouwen met RYGB (n = 20) worden op leeftijd, pre-zwangerschap-BMI en pariteit gematcht met 20 zwangere vrouwen zonder RYGB.

Uitsluitingscriteria voor GB en niet-GB groep

• meerling zwangerschap
• leeftijd onder de 18 en boven de 45 jaar
• aanhoudend roken en middelenmisbruik
• ernstige psychiatrische stoornis
• ernstige chronische ziekte

• suikerziekte

  • vrouwen met duidelijke diabetes bij opname (HbA1c ≥ 48 mmol/l en/of nuchtere p-glucose ≥ 7 mmol/l)
  • vrouwen met pre-zwangerschapsdiabetes (type 1 of 2) voorafgaand aan RYGB
  • vrouwen met zwangerschapsdiabetes mellitus (GDM) in een eerdere zwangerschap worden niet uitgesloten

Methoden Gedurende een periode van twee jaar streven de onderzoekers ernaar om 20 zwangere vrouwen met RYGB, 20 qua leeftijd, BMI en pariteit gematchte controles en de 40 nakomelingen van deze vrouwen te includeren.

Een OGTT van 2 uur van 75 g, zoals beschreven in het gedeelte Achtergrond, zal in week 24 worden uitgevoerd in de controlegroep om GDM te detecteren.

Postprandiale hypoglykemie Bij opname (zwangerschapsweek 12-14) en in week 34 zal bij alle deelnemers een 4 uur durende vloeibare MMT worden uitgevoerd met gelijktijdige metingen van glucose-, insuline-, glucagon- en GLP-1-spiegels door middel van bloedmonsters.

De glucosespiegels tijdens het dagelijks leven worden in elk trimester en 4-6 weken na de bevalling beoordeeld met 6 dagen CGM in combinatie met zelfcontrole van de bloedglucose (SMBG) voor kalibratie van het CGM-systeem (24 uur). CGM bestaat uit een sensor die onder de huid wordt ingebracht om glucose te meten in de interstitiële vloeistof die de huidcellen omringt. Eén sensor gaat 6 dagen mee. De sensor meet de glucose elke 5-10 seconden, neemt het gemiddelde van de waarden elke 5 minuten en slaat de gegevens op in het geheugen van de monitor. Het apparaat is uitgerust met een alarm, dat zal worden uitgeschakeld, waardoor de vrouwen verblind worden. CGM geeft informatie over fluctuaties in de tijd, terwijl SMBG slechts een momentopname geeft.

Hypoglykemie wordt gedefinieerd als bloedglucose

Maternale klinische informatie over tijd voor RYGB, gewichtstrajecten (vóór RYGB, pre-zwangerschap, zwangerschap, post-partum), postoperatieve en zwangerschapsgerelateerde complicaties, bloeddruk etc. zullen worden verzameld.

Foetale groei Prenatale seriële echografiemetingen zullen worden uitgevoerd in zwangerschapsweek 24, 28 en 34.

Metingen omvatten buikomtrek (AC) en berekening van foetale gewichtsafwijking.

Postnataal worden binnen 72 uur na de geboorte antropometrische metingen uitgevoerd, waaronder geboortegewicht en lengte, AC, huidplooimetingen en DXA-scans. DXA-scans worden uitgevoerd als de pasgeborene na borstvoeding/formulevoeding in slaap is gevallen. Het onderzoek duurt ongeveer 5 minuten en gaat niet gepaard met pijn of ongemak.

Perspectieven Door nieuwe landelijke richtlijnen voor bariatrische chirurgie verwachten de onderzoekers een toename van zwangere vrouwen die deze operatie hebben ondergaan. Een beter begrip van het metabolisme van de moeder en de groei van de foetus bij vrouwen met een eerdere RYGB-operatie zal de risicostratificatie en de ontwikkeling van behandelingen zowel voor als tijdens de zwangerschap ondersteunen.

Deze studie zal bijdragen met waardevolle kennis over de lichaamssamenstelling van kinderen van vrouwen met RYGB. De kinderen zullen worden vergeleken met kinderen met een vergelijkbaar gewicht, zwaarlijvigheid en magere controles, waardoor meer inzicht wordt verkregen in hoe de voedingsstatus van de moeder de lichaamssamenstelling van de kinderen beïnvloedt.

Powerberekeningen Voor zover wij weten, zijn er geen gepubliceerde onderzoeken naar het effect van een MMT bij zwangere vrouwen na RYGB. Op basis van MMT's bij vrouwen voor en één jaar na RYGB wordt een SD van 0,5 in BG verwacht. Om een ​​power groter dan beta=80% (type 2-fout) en een significantie van alfa=5% (type 1-fout) te geven voor het waarnemen van een verschil van (MIREDIF) = 0,5 mmol, werd een steekproef van 16 vrouwen genomen moet in elke groep aanwezig zijn.

Vanwege de onbekende variantieparameters met betrekking tot foetale groei en lichaamssamenstelling, zijn de onderzoekers van plan om 20 vrouwen in elke groep op te nemen.

Ethiek Alle beschreven projecten zijn goedgekeurd door de lokale ethische commissie (project-ID S-20160134) en zullen worden uitgevoerd in overeenstemming met de principes in Verklaring II van Helsinki.

De DXA-scanner die in deze studie wordt gebruikt, is een Hologic 4500A (Waltham, MA, VS) die lage straling toepast (ongeveer 0,02 mSv per scan). Het levenslange risico op het ontwikkelen van door straling veroorzaakte dodelijke kanker is 0,012% per mSv voor kinderen. Zo zou de blootstelling van 0,02 mSv aan 1 miljoen kinderen kunnen leiden tot 2 sterfgevallen door kanker als gevolg van straling. De straling is verwaarloosbaar in vergelijking met de achtergrondstraling van 4 mSv per jaar en de methode is ingedeeld in categorie 1, wat geen gevaar oplevert voor de gezondheid van de pasgeborene (effectieve dosis < 0,03 mSv). Het onderzoek gaat niet gepaard met enige pijn of ongemak voor de pasgeborene.

Verwerking en archivering van gegevens Het protocol zal worden geregistreerd in het register van de regio Zuid-Denemarken over verwerkingsactiviteiten en de documenten en materialen met betrekking tot de klinische studie zullen worden opgeslagen in REDCap en OPEN Analyse volgens de Deense wetgeving inzake gegevensbescherming en de EU AVG (Algemene Verordening Gegevensbescherming).

Financiën De studie is 100% non-profit, volledig onafhankelijk van commerciële belangen. Er zullen publieke en private subsidies worden aangevraagd om de studie te financieren.

De hoofdonderzoeker en de begeleiders hebben het initiatief tot het onderzoek genomen. De hoofdonderzoeker heeft geen banden met de financiers.

Er wordt geen salaris verstrekt voor deelname aan het onderzoek. De deelnemers aan het onderzoek zullen hun dank betuigen door uitgeprinte echofoto's uit te delen bij de extra echo-onderzoeken.