Chirurgia bariatrica e conseguenze per madre e bambino in gravidanza (BAMBI)

Contesto L'ipoglicemia post-prandiale Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB) è un trattamento consolidato dell'obesità grave e viene eseguito nelle donne più spesso durante i loro anni riproduttivi. RYGB è una procedura chirurgica ormonale, malassorbitiva e restrittiva, che porta a complicazioni come carenze vitaminiche e ipoglicemia postprandiale, che sono esagerate durante la gravidanza. L'ipoglicemia di solito non si verifica fino a un anno dopo l'intervento chirurgico e si evolve gradualmente con sintomi aspecifici, causando un ritardo nella diagnosi. I sintomi dell'ipoglicemia includono sintomi autonomici (palpitazioni, stordimento, sudorazione) e sintomi neuroglicopenici (confusione, diminuzione dell'attenzione, convulsioni, perdita di coscienza). Mentre l'ipoglicemia grave è stimata con una frequenza dello 0,2% dopo RYGB, la frequenza dell'ipoglicemia da lieve a moderata è sconosciuta a causa del mancato riconoscimento dei sintomi.

La sensibilità all'insulina aumenta a causa della perdita di peso e le conseguenti modifiche nella risposta all'insulina e al glucagone sono un possibile meccanismo alla base dell'ipoglicemia postprandiale. Nelle donne in gravidanza, la sensibilità all'insulina cambia dall'inizio alla fine della gravidanza. Mentre di solito è attenuata alla fine della gravidanza, la risposta incretinica è rafforzata nei soggetti con RYGB. Questi fattori rendono difficile prevedere il rischio di ipoglicemia nelle gravidanze dopo RYGB.

Gli studi hanno dimostrato che la concentrazione plasmatica di insulina è inappropriatamente elevata durante gli episodi ipoglicemici e che l'ipoglicemia a digiuno è rara, suggerendo che l'ipoglicemia è principalmente associata alla disregolazione postprandiale della secrezione di insulina. È stato dimostrato che il diametro delle cellule beta è correlato all'indice di massa corporea (BMI) preoperatorio. Di conseguenza, l'ipertrofia delle cellule beta nel pancreas è stata precedentemente proposta come spiegazione dell'ipoglicemia iperinsulinemica. Tuttavia, la resezione pancreatica non ha fornito una cura per l'ipoglicemia dopo RYGB. In uno studio recente, è stato dimostrato che la somministrazione di un antagonista del recettore Glucagon Like Peptide-1 (GLP-1) elimina l'ipoglicemia postprandiale in pazienti con ipoglicemia sintomatica dopo RYGB. In questo studio è stato suggerito che la funzione gastrointestinale alterata contribuisca all'alterato metabolismo del glucosio in combinazione con la disregolazione della secrezione di insulina. Pertanto, non esiste un consenso generale sull'argomento.

Non esistono linee guida basate sull'evidenza per la diagnosi di ipoglicemia postprandiale o indagini sul metabolismo del glucosio nei pazienti con RYGB. Il monitoraggio continuo del glucosio (CGM) ha dimostrato di fornire alti tassi di rilevamento dell'ipoglicemia in condizioni di vita reale e può quindi essere utilizzato come strumento importante per lo screening dell'ipoglicemia. Attualmente, il metodo preferito per la diagnosi dell'ipoglicemia postprandiale è il test del pasto misto (MMT), in quanto fornisce uno stimolo più fisiologico rispetto al test di tolleranza al glucosio orale (OGTT). Mentre l'OGTT consiste nell'ingestione di un liquido contenente 75 g di glucosio, l'MMT consiste in un pasto liquido con il 55% di carboidrati, il 25% di proteine ​​e il 20% di grassi. Entrambi i test vengono eseguiti dopo il digiuno con campioni di sangue prelevati durante il test misurando glucosio, insulina e c-peptide.

La conoscenza dei fattori predittivi dell'ipoglicemia postprandiale in gravidanza sarà uno strumento importante per migliorare la gestione della dieta e la qualità della vita nelle donne con RYGB.

Crescita fetale Negli ultimi decenni, la prevalenza di obesità e diabete ha raggiunto proporzioni epidemiche, anche nei bambini. Ciò è spiegato solo in parte dallo stile di vita sedentario e dalla dieta sfavorevole. L'esposizione all'obesità e/o ad un ambiente intrauterino diabetico rappresenta un rischio per il feto e sembra programmare effetti a lungo termine. Gli studi hanno costantemente dimostrato che la prole di madri diabetiche ha un aumentato rischio di macrosomia e obesità e rischio di sindrome metabolica in età avanzata. Queste osservazioni hanno contribuito alla teoria del cosiddetto "circolo vizioso intergenerazionale dell'obesità".

Grandi studi epidemiologici come il Dutch Famine Study hanno documentato una serie di effetti metabolici avversi negli adulti con basso peso alla nascita. Pertanto, sia la sovranutrizione che la sottonutrizione intrauterina hanno gravi conseguenze per la crescita fetale e la salute futura. Tuttavia, non è noto se ripetuti eventi di ipoglicemia materna siano di per sé dannosi per il feto.

La restrizione della crescita fetale è un potenziale rischio nelle gravidanze con limitato aumento di peso gestazionale (GWG) o addirittura perdita di peso, ovvero il primo periodo di tempo dopo la chirurgia bariatrica e alcuni disturbi alimentari. I dati della nostra clinica mostrano che il 40% delle donne con precedente RYGB non soddisfa le raccomandazioni minime per GWG. Un recente studio di registro dalla Svezia ha rilevato che le gravidanze nelle donne sottoposte a chirurgia bariatrica erano associate al rischio di neonati piccoli per l'età gestazionale (SGA). A sostegno di ciò, uno studio condotto a Hvidovre su 25 neonati a termine ha riportato un peso alla nascita, una massa magra e una percentuale di grasso inferiori nella prole di madri con RYGB rispetto ai controlli. Inoltre, GWG inappropriato potrebbe essere associato a iperchetonemia che ha potenziali effetti avversi sul sistema nervoso centrale della prole. Questi effetti avversi richiedono un'ulteriore esplorazione della crescita fetale e la necessità di definire tempi ottimali post-operatori di gravidanza, GWG, dieta, apporto vitaminico ecc.

Dati gli effetti dannosi sia della sovranutrizione che della sottonutrizione intrauterina, il periodo intorno alla gravidanza è la finestra di opportunità per modificare i fattori con un impatto a lungo termine sul bambino.

Obiettivi

Nelle donne con RYGB gli investigatori mirano a studiare:

1. Risposta di glucosio e incretina durante una MMT liquida di 4 ore all'inizio e alla fine della gravidanza
2. Incidenza trimestrale specifica di ipoglicemia
3. Crescita fetale

Disegno dello studio Studio di coorte prospettico longitudinale

Soggetti I partecipanti allo studio saranno arruolati all'inizio della gravidanza presso i Dipartimenti di Endocrinologia e i Dipartimenti di Ginecologia e Ostetricia dell'Odense University Hospital e Sydvestjysk Sygehus.

20 donne in gravidanza con RYGB (n = 20) saranno abbinate per età, BMI pre-gravidanza e parità a 20 donne in gravidanza senza RYGB.

Criteri di esclusione per gruppo GB e non GB

• gravidanza multipla
• età inferiore a 18 anni e superiore a 45 anni
• fumo continuo e abuso di sostanze
• grave disturbo psichiatrico
• grave malattia cronica

• diabete

  • donne con diabete conclamato all'inclusione (HbA1c ≥ 48 mmol/l e/o p-glucosio a digiuno ≥ 7 mmol/l)
  • donne con diabete pre-gestazionale (tipo 1 o 2) prima del RYGB
  • non saranno escluse le donne con Diabete Mellito Gestazionale (GDM) in una precedente gravidanza

Metodi Durante un periodo di due anni gli investigatori mirano a includere 20 donne in gravidanza con RYGB, 20 controlli abbinati per età, BMI e parità e la 40 prole di queste donne.

Un OGTT di 75 g di 2 ore, come descritto nella sezione Background, verrà eseguito nel gruppo di controllo nella settimana 24 per rilevare il GDM.

Ipoglicemia postprandiale All'inclusione (settimana gestazionale 12-14) e alla settimana 34 verrà eseguito un MMT liquido di 4 ore con misurazioni concomitanti dei livelli di glucosio, insulina, glucagone e GLP-1 mediante campioni di sangue in tutti i partecipanti.

I livelli di glucosio durante la vita quotidiana saranno valutati in ogni trimestre e 4-6 settimane dopo il parto mediante CGM a 6 giorni combinato con l'automonitoraggio della glicemia (SMBG) per la calibrazione del sistema CGM (24 ore). Il CGM consiste in un sensore inserito sotto la pelle per misurare il glucosio nel fluido interstiziale che circonda le cellule della pelle. Un sensore dura 6 giorni. Il sensore misura il glucosio ogni 5-10 secondi calcolando la media dei valori ogni 5 minuti e memorizzando i dati nella memoria del monitor. Il dispositivo è dotato di un allarme, che verrà disattivato, accecando le donne. CGM fornisce informazioni sulle fluttuazioni nel tempo mentre SMBG fornisce solo un'istantanea.

L'ipoglicemia sarà definita come glicemia

Saranno raccolte informazioni cliniche materne sul tempo per RYGB, traiettorie di peso (prima di RYGB, pre-gestazionale, gestazionale, post-partum), complicanze post-operatorie e legate alla gravidanza, pressione sanguigna ecc.

Crescita fetale Le misurazioni ecografiche seriali prenatali verranno eseguite alla settimana gestazionale 24, 28 e 34.

Le misurazioni includeranno la circonferenza addominale (AC) e il calcolo della deviazione del peso fetale.

Dopo la nascita, verranno eseguite misurazioni antropometriche tra cui peso e lunghezza alla nascita, AC, misurazioni della plica cutanea e scansioni DXA entro 72 ore dalla nascita. Le scansioni DXA verranno eseguite quando il neonato si è addormentato dopo l'allattamento al seno/formula. L'esame durerà circa 5 minuti e non è associato ad alcun dolore o disagio.

Prospettive A causa delle nuove linee guida nazionali per la chirurgia bariatrica, i ricercatori prevedono un aumento delle donne in gravidanza che hanno subito questa operazione. Una migliore comprensione del metabolismo materno e della crescita fetale nelle donne con precedente intervento chirurgico RYGB supporterà la stratificazione del rischio e lo sviluppo di trattamenti sia prima che durante la gravidanza.

Questo studio contribuirà con preziose conoscenze sulla composizione corporea dei figli di donne con RYGB. I bambini saranno confrontati con bambini di controllo di peso uguale, obesi e magri, aumentando così la comprensione di come lo stato nutrizionale delle madri influisce sulla composizione corporea dei bambini.

Calcoli di potenza A nostra conoscenza, non ci sono studi pubblicati sull'effetto di un MMT in donne in gravidanza dopo RYGB. Sulla base della MMT nelle donne prima e un anno dopo il RYGB, si prevede una SD di 0,5 nella glicemia. Per fornire una potenza maggiore di beta=80% (errore di tipo 2) e una significatività di alfa=5% (errore di tipo 1) per osservare una differenza di (MIREDIF) = 0,5 mmol una dimensione del campione di 16 donne dovrebbe essere incluso in ogni gruppo.

A causa dei parametri di varianza sconosciuti relativi alla crescita fetale e alla composizione corporea, i ricercatori prevedono di includere 20 donne in ciascun gruppo.

Etica Tutti i progetti descritti sono stati approvati dal Comitato Etico locale (ID progetto S-20160134) e saranno eseguiti in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki II.

Lo scanner DXA utilizzato in questo studio sarà un Hologic 4500A (Waltham, MA, USA) che applica basse radiazioni (circa 0,02 mSv per scansione). Il rischio nel corso della vita di sviluppare un cancro letale indotto da radiazioni è dello 0,012% per mSv per i bambini. Pertanto, l'esposizione di 0,02 mSv su 1 milione di bambini potrebbe portare a 2 morti per cancro come conseguenza delle radiazioni. La radiazione è trascurabile rispetto alla radiazione di fondo di 4 mSv all'anno e il metodo è classificato come categoria 1, che non rappresenta un pericolo per la salute del neonato (dose efficace < 0,03 mSv). L'esame non è associato ad alcun dolore o disagio per il neonato.

Gestione e archiviazione dei dati Il protocollo sarà registrato nel registro delle attività di elaborazione della regione della Danimarca meridionale e i documenti e i materiali relativi allo studio clinico saranno archiviati in REDCap e OPEN Analyze secondo la legislazione danese sulla protezione dei dati e il GDPR dell'UE (generale regolamento sulla protezione dei dati).

Finanza Lo studio è al 100% senza scopo di lucro, completamente indipendente da interessi commerciali. Saranno richiesti contributi pubblici e privati ​​per finanziare lo studio.

Il ricercatore primario ei supervisori hanno preso l'iniziativa dello studio. L'investigatore principale non ha alcuna associazione con i finanziatori.

Non sarà previsto stipendio per la partecipazione allo studio. Ai partecipanti allo studio verrà mostrata gratitudine dispensando foto ecografiche stampate durante gli esami extra ecografici.