减肥手术对孕期母婴的影响 (BAMBI)

背景 餐后低血糖 Roux-en-Y 胃绕道手术 (RYGB) 是一种行之有效的严重肥胖治疗方法，最常在育龄期女性中进行。 RYGB 是一种激素、吸收不良和限制性外科手术，会导致维生素缺乏和餐后低血糖等并发症，这些并发症在怀孕期间会加剧。 低血糖通常要到手术后一年才会发生，并且逐渐演变为非特异性症状，导致诊断延误。 低血糖的症状包括自主神经症状（心悸、头晕、出汗）和神经性低血糖症状（意识模糊、注意力下降、癫痫发作、意识丧失）。 虽然 RYGB 后严重低血糖的发生频率估计为 0.2%，但由于缺乏对症状的认识，轻度至中度低血糖的发生频率尚不清楚。

体重减轻导致胰岛素敏感性增加，由此导致的胰岛素和胰高血糖素反应发生变化，这可能是餐后低血糖的潜在机制。 在孕妇中，胰岛素敏感性从妊娠早期到晚期发生变化。 虽然通常在妊娠晚期减弱，但在患有 RYGB 的受试者中肠降血糖素反应得到加强。 这些因素使得难以预测 RYGB 后妊娠低血糖的风险。

研究表明，血浆胰岛素浓度在低血糖发作期间异常升高，空腹低血糖并不常见，这表明低血糖主要与餐后胰岛素分泌失调有关。 β 细胞直径已被证明与术前体重指数 (BMI) 相关。 因此，胰腺中 β 细胞的肥大先前已被提议作为高胰岛素血症性低血糖症的解释。 然而，胰腺切除术并未治愈 RYGB 后的低血糖症。 在最近的一项研究中，胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体拮抗剂的给药被证明可以消除 RYGB 后出现症状性低血糖的患者的餐后低血糖。 在这项研究中，胃肠功能的改变被认为有助于葡萄糖代谢的改变以及胰岛素分泌的失调。 因此，在这个问题上没有普遍的共识。

对于 RYGB 患者的餐后低血糖诊断或葡萄糖代谢调查，尚无循证指南。 连续血糖监测 (CGM) 已被证明可在现实生活条件下提供高低血糖检测率，因此可用作筛查低血糖的重要工具。 目前，餐后低血糖的首选诊断方法是混合餐试验（MMT），因为它比口服葡萄糖耐量试验（OGTT）提供了更多的生理刺激。 OGTT 包括摄入含 75 克葡萄糖的液体，而 MMT 包括 55% 碳水化合物、25% 蛋白质和 20% 脂肪的液体膳食。 这两项测试都是在禁食后进行的，在测试期间抽取血液样本测量葡萄糖、胰岛素和 c 肽。

了解妊娠期餐后低血糖的预测因素将是改善 RYGB 女性饮食管理和生活质量的重要工具。

胎儿生长 在过去几十年中，肥胖和糖尿病的患病率已达到流行病的程度——甚至在儿童中也是如此。 久坐不动的生活方式和不利的饮食只能部分解释这一点。 暴露于肥胖和/或糖尿病宫内环境对胎儿是一种风险，并且似乎会产生长期影响。 研究一致表明，糖尿病母亲的后代在以后的生活中患巨大儿和肥胖症的风险以及患代谢综合征的风险增加。 这些观察结果促成了所谓的“肥胖恶性代际循环”理论。

荷兰饥荒研究等大型流行病学研究记录了低出生体重成人的一些不良代谢影响。 因此，宫内营养过剩和营养不足都会对胎儿生长和未来健康造成严重后果。 然而，尚不清楚母亲低血糖的反复事件本身是否对胎儿有害。

胎儿生长受限是妊娠期体重增加有限 (GWG) 甚至体重减轻的潜在风险 - 即减肥手术和某些饮食失调后的第一阶段。 来自我们自己诊所的数据显示，40% 以前患有 RYGB 的女性未能达到 GWG 的最低建议。 瑞典最近的一项登记研究发现，接受减肥手术的女性怀孕与小于胎龄儿 (SGA) 婴儿的风险相关。 支持这一点的是，在 Hvidovre 进行的一项针对 25 名足月婴儿的研究报告称，与对照组相比，患有 RYGB 的母亲所生后代的出生体重、无脂肪质量和脂肪百分比较低。 此外，不适当的 GWG 可能与高酮血症有关，这对后代 CNS 有潜在的不利影响。 这些不良反应需要进一步探索胎儿的生长，并需要确定最佳的术后妊娠时间、GWG、饮食、维生素供应等。

鉴于宫内营养过剩和营养不足的有害影响，怀孕前后的时间是改变对孩子有长期影响的因素的机会之窗。

宗旨

在患有 RYGB 的女性中，研究人员旨在研究：

1. 妊娠早期和晚期 4 小时液体 MMT 期间的葡萄糖和肠促胰岛素反应
2. 妊娠期特异性低血糖发生率
3. 胎儿生长

研究设计 纵向、前瞻性队列研究

受试者 研究参与者将在欧登塞大学医院和 Sydvestjysk Sygehus 的内分泌科和妇产科进行早孕登记。

20 名患有 RYGB 的孕妇 (n = 20) 将在年龄、孕前 BMI 和胎次方面与 20 名没有 RYGB 的孕妇匹配。

GB 和非 GB 组的排除标准

• 多胎妊娠
• 年龄在 18 岁以下和 45 岁以上
• 持续吸烟和药物滥用
• 严重精神障碍
• 严重的慢性病

• 糖尿病

  • 纳入时患有明显糖尿病的女性（HbA1c ≥ 48 mmol/l 和/或空腹葡萄糖 ≥ 7 mmol/l）
  • 在 RYGB 之前患有妊娠前糖尿病（1 型或 2 型）的女性
  • 不排除在之前怀孕期间患有妊娠糖尿病 (GDM) 的女性

方法 在两年期间，研究人员的目标是包括 20 名患有 RYGB 的孕妇、20 名年龄、BMI 和胎次匹配的对照组以及这些女性的 40 名后代。

如背景部分所述，将在第 24 周在对照组中进行 2 小时 75 g OGTT 以检测 GDM。

餐后低血糖 在纳入时（妊娠第 12-14 周）和第 34 周，将对所有参与者进行 4 小时液体 MMT，同时测量血液样本中的葡萄糖、胰岛素、胰高血糖素和 GLP-1 水平。

日常生活中的葡萄糖水平将在每三个月和产后 4-6 周通过 6 天 CGM 结合血糖自我监测 (SMBG) 进行评估，以校准 CGM 系统（24 小时）。 CGM 由一个插入皮下的传感器组成，用于测量皮肤细胞周围间质液中的葡萄糖。 一个传感器可持续 6 天。 传感器每 5-10 秒测量一次葡萄糖，每 5 分钟计算一次平均值，并将数据存储在监测仪的内存中。 该设备配备了一个警报器，该警报器将被关闭，使女性失明。 CGM 提供随时间波动的信息，而 SMBG 仅提供快照。

低血糖症将被定义为血糖

将收集有关 RYGB 时间、体重轨迹（RYGB 前、孕前、孕期、产后）、术后和妊娠相关并发症、血压等的产妇临床信息。

胎儿生长 产前系列超声测量将在妊娠第 24、28 和 34 周进行。

测量将包括腹围 (AC) 和胎儿体重偏差的计算。

出生后，将在出生后 72 小时内进行人体测量，包括出生体重和身长、AC、皮褶测量和 DXA 扫描。 当新生儿在母乳喂养/配方奶喂养后入睡时，将进行 DXA 扫描。 检查将持续约 5 分钟，不会伴有任何疼痛或不适。

观点 由于新的国家减肥手术指南，研究人员预计接受该手术的孕妇会增加。 更好地了解既往接受过 RYGB 手术的女性的母体代谢和胎儿生长情况，将有助于风险分层和孕前和孕期治疗的发展。

这项研究将有助于了解 RYGB 女性儿童身体成分的宝贵知识。 这些孩子将与体重匹配、肥胖和苗条对照的孩子进行比较，从而增加对母亲的营养状况如何影响孩子的身体成分的理解。

功效计算 据我们所知，还没有关于 RYGB 后 MMT 对孕妇影响的已发表研究。 根据 RYGB 之前和之后一年女性的 MMT，BG 的 SD 预计为 0.5。 为了提供大于 beta=80%（类型 2-错误）的功效，以及 alfa=5%（类型 1-错误）的显着性以观察差异 (MIREDIF) = 0.5 mmol 16 名女性的样本量应包括在每个组中。

由于有关胎儿生长和身体成分的方差参数未知，研究人员计划在每组中包括 20 名女性。

伦理 描述的所有项目均已获得当地伦理委员会（项目 ID S-20160134）的批准，并将按照赫尔辛基宣言 II 中的原则执行。

本研究中使用的 DXA 扫描仪是 Hologic 4500A（美国马萨诸塞州沃尔瑟姆），它应用低辐射（每次扫描约 0.02 mSv）。 儿童患辐射诱发的致死性癌症的终生风险为 0.012%/mSv。 因此，100 万儿童受到 0.02 mSv 的照射可能会导致 2 人因辐射而死于癌症。 与每年 4 mSv 的背景辐射相比，辐射可以忽略不计，该方法被归类为 1 类，不会对新生儿造成健康危害（有效剂量 < 0.03 mSv）。 检查不会给新生儿带来任何疼痛或不适。

处理和存档数据 该方案将在丹麦南部地区的处理活动记录中注册，与临床研究相关的文件和材料将根据丹麦数据保护立法和欧盟 GDPR（一般规定）存储在 REDCap 和 OPEN Analyze 中数据保护条例）。

财务 该研究是 100% 非营利性的，完全独立于商业利益。 将申请公共和私人赠款来资助这项研究。

主要研究者和导师主动参与研究。 主要研究者与资助者没有关联。

不会为参与研究提供薪水。 研究参与者将通过在额外的超声检查中分发打印的超声照片来表示感谢。